专利名称：用于支架涂层的含三氟醋酸柳聚合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新系列的含三氟醋酸柳聚純，膽别用作支架涂层。本
发明还涉;^些聚*的制名"方法，以及其作为支架涂层的用途。
背景技术：
经皮皿动脉介A^如血管成形术是iM^"aSM^动脉的-^t^、有效 的方式。最初，仅仅^^J充气嚢进行血管成形术。该才i^的一个重要进步狄 支架的辦'j，所迷支架是小的可膨胀的、通常为金属的管状结构，其一直被引
尽管该技术产生了巨大进步(4^^年进行这类外科手术不止一百万 例)，但由于再狭窄的发作，长期结果仍不能令人满意。再狹窄是通常在最初经 皮冠状动脉介A^成功后的6个月时;^jl的脉管再闭塞。与动脉粥样硬^4员害 不同，再狭窄是^i丈置支架期间诱导产生的响应动射凌损害的损害愈合方法。
为了试图iJ良再狹窄问题，人们已经着手研究包括药物的支架，即所谓的 药物洗脱支架(DES)。尽管可以将药物以在支架中构成的储存器的形式直接引入
到支架中，但DES通常由涂有聚^的支^iM，通过化学方式将药物并i^到
聚^4勿或更经常通过将药物^聚*内部而将药物引A5'J所述聚^中。
用于DES的聚合物必须满足i午多非常严格的要求。其中，它必须是稳定、
生物相容的，并且既不形威A^r也不促炎。它还必须能够^A够量的抗再狭
窄药物以获得所需的剂量7K平，和必须能够在好几个星期内以可控方，故药
物。然而，特别A^錄必须呈SW支架的金属表面的高粘附性以及高柔韦刃性 和没有^^桥，因为支架的聚^7涂层必须不v5皮碎、不从支^面剥落或当支
^(M吏用期间膨胀时不变形，其中支架在损害位置膨胀到所需直径意味着使它 变形高达300%。
发现满yO斤有这些要求的聚^是目前DES领^:重要的任务之一，并且 ^i兌仍没有研究出用于这类应用的理想涂层。
WO01/17578描述了一系列带有三氟醋酸柳或HTB的聚^f生物，其基于带 有三氟醋酸柳或HTB的丙烯酸型单体的均^il共聚。作为聚合物的实例，描述 了由2 (曱基丙烯,乙.基2-乙^llr4-(三氟甲基)苯曱酸酉旨(THEMA)聚合 产生的均聚物的制备，以及^j l N，N-二甲基丙烯麟(DMA)或2-丙烯^"2-甲 基丙^i^(AMPS)的THEMA共聚物的制备。该专利中描述的聚*表见为可用 作非生物材料涂层，所i^^层由于凝血活性方面的良好性能，在用作如脉管子务 、 Ait心脏瓣膜和支架期间与jk^接触。
尽管W0 01/17578中描述的聚#实例是稳定的、生物相容的、并显示出 良好的抗形^^生能，但它们并不适用作DES中的涂层，因为它们既不具有 对支^面的^粘附性，也不具有经^在支架制i^H吏用期间产生的W^
变形的;L够柔钿性。
的聚合物，所述物S^;M成性能包括^支架的缺粘附性和拉伸时不剥絲^: 的性能。
发明内容
在^A研究以发J腿用于DES的聚^/之后，本发明发明人惊询^ki^现如 下所述的基于特^f尔份数范围内的THEMA和丙烯酸丁酯的特定共聚物呈现极 好的物m^i^喊性能，所述性能包括对支架的良好粘附性并JUb^:桥，这使得 它们特别适用于DES领域中。
因此，本发明的一方面涉及结构式I的聚^ft^<formula>formula see original document page 6</formula>
(I)
其中
m和n表示聚#中#的摩尔份数以致m+n始终为1,并且其中m表示 大约0. 40和大约0. 52之间的值，和n表示大约0. 60和大约0. 48之间的值； 和其中所述4^元无规分布在聚^中。 在以上描述的结构式I中，虚M^示聚^链。
当涂覆到支架上时，结构式I的聚合物能够形成平稳、均匀的涂层并在粘 附性、柔初'f沐^i丈桥方面呈JJM良的性能，如实施例2中J^碎细说明的那 样。》W卜，它们在生理条件下显示高稳定性以及W^的生物相容性并iLA药物 可控#^欠的^^<^质。所有这些性能^^发明的聚#最适*为支架涂层， 特别^于DES领域中。
^MC明的一个实施方式中，结构式I的聚*中m表示0. 40和0. 52之 间的值和n表示0. 60和0. 48之间的值以致m + n为1。
在另一个实施方式中，m表示大约0， 42和大约0. 46之间的值和n表示大 约0. 58和大约0. 54之间的值以致m+n为1。
在另一个实施方式中，m表示0. 42和0. 46之间的值和n表示0. 58和0. 54 之间的值以致m+n为1。
结构式I的聚^fc^物可以由任何已知的自由基聚合方法制备。例如，它 们可以通ii/M:合的溶剂中iL^聚合引发剂的存在下，使用65重*%-75重*%
THEMA和35重:fTr25重4T。丙烯酸丁酯的，比率，溶^_合THEMA和丙烯酸 丁酯制备。所述聚合必须在没有氧气的情况下进行。
作为引发剂，可以^^在文献中描述的用于该目的的《^pfc^，例如过 氧4沐甲酰、itlU匕月桂酰、it^化异丙苯、錄甲酸丁酯、2,2， -偶f^i异 丁腈(AIBN)或2，2，—禺t^异戊酸，其中toit!U錄甲絲2， 2，— 禺f^异 丁腈。^^!)的引发剂量絲于所需的衬量，并且将由;M页域"fit技权员 容易地测定。
用于进^^合的适合溶剂的实例包括二氧己环、二甲基曱酰胺、异丙醇、 二氧己环/水的混合物、氯仿、二甲^iJE砜、丙酮、丙酮/二氧己环的混合物和 丙酮/水的^^/，其中^^f狄极'l^^剂如二曱基曱ife^或溶剂^^剂如二氧 己环或富含二氧己环的二氧己环/7jc的^^。
如^4页域才支^A员所知，^i温度将:^于^f^I的引发剂并且它还将是得 到的聚^7体系衬量的一个决定因素。当AIBN用作引发剂时，适合的温度范 围为50—70°C， M为60匸左右。
至于所需的聚合时间，我们通常发l /^适的聚合时间为24-64小时。 本发明的另一方面是制备这种结构式I的聚合物的方法。 在一扭选实施方式中，结构式I的聚^^^通錄大约1. 5xl(TM溶液 浓度的2, 2-偶IUi异丁腈(AIBN)的存在下，#液中总**^为0. 90-1 M， 没有氧气的情况下，使用65重*%-75重"fy。 THEMA和35重*%-25重J^/。丙烯酸 丁酯的;W比率，在60TCX^温度下和24-60小时之间的反应时间内自由基聚 合THEMA和丙烯酸丁酯的二氧己环皿制备结构式I的聚^j^物。在一个更 加优选的实施方式中，悉fr比率为69重J^/。-71重4%的THEMA和31重J^/a-29 重4%的丙烯酸丁酯。
本发明的另一方面是通过如上所a法获得的聚^^^。 ^^常M法分离结构式I的聚合物，例:i^tit^it合的溶剂中沉淀，所 ^igl剂如乙醇、甲醇、异丙醇、己烷、庚烷、或二乙醚，优选乙醇。""^L而言， 建议寸M高^J定剂/溶液比以保证狄的:^定，即相对于溶液^ " ^^定剂的体 积至少为10倍。
如果需要的话，可以通过常旨法提纯聚^。
起始单体2-(曱基丙烯酰氧)乙基2-乙酰氧-4-(三氟甲基)苯甲酸酯
(THEMA)可以通过按照WO 01/17578中描述的方絲'J备。丙烯酸丁酯可以商购。 两种j^^r以通过^f旨，法提纯。
如上所述，本发明的聚^^^用于涂^JL^面。目前M^不同类 型的市售支架。支架由金属或聚合材料制成。尽管其中还使用其它材^^钬 金属互化物、械钪*它们制造中最通常^^的材料是不魏。支架可以 具有不同的结构设计以及M^1或直径，并且可以自膨M可通it^气， 胀。本发明的聚杨用于涂覆〗沐类型的支架。
尽管它们为用于支架领域而特别设计，^^发明的^r^^还可以用于i^a其 它类型由非生物源材料制造(无论是金属、聚合物、或4封可其它合^#料，我们 通常将其看作非生物材料)的修^W或医疗器材，如脉管修4W或Ait心脏瓣 膜。
因此，本发明的另一方面是结构式I的聚^^^b作为非生物材料涂层的 用途，特别是作为支架涂层的用途。在一^N^实施方式中，支架是金属支架。
^^发明的另一方面是包^"非生物^^F表面的医疗器^"或制品，所述非生物 材^f"涂有结构式的I聚合物。
本发明的另一方面是包括非生物材料表面的医疗器材或制品，所述非生物 材^f具有包M构式I聚^4勿的涂层。
在一*选实施方式中，本发明提^"-种具有涂层的支架，所述涂层包括 结构式I的聚合物。
在一个^H^的实施方式中，本发明提fr"种具有涂层的支架，所絲 层包括结构式I的聚^/和一种或多种以物理方式引Aim结构式I聚^ 中的药物。可以添加在文献中描述的适用于再狭窄领域(即用于减少、抑制或 防止再狭窄)的任何类型药物或药物组合，例如抗增生药物、抗Jt瘤药物、干
扰细胞周期药物或抗炎药物。在一个^^他&的实施方式中，药物选自mTOR抑 制剂如雷帕霉素、*莫司或zotarol i咖s;钙调蛋白^^P制剂如他克莫司、 吡美莫司或环4菌素A;他汀类44伐他汀、阿^/f戈他汀、^^m汀、氟伐他汀 或^lf伐他汀；^^谢物如霉舰、硫喳嘌呤、6-錄嘌呤、来ll^特或甲氨 喋呤；微管干扰剂如^MM物碱(例如^4新滅^W)或紫杉絲(例如紫 杉醇或多烯紫杉醇)；RM合成抑制剂如放线菌素D;金属蛋白酶抑制剂如巴马
司他；W旨类固醇如^iM^、 ^MM^或甲基强的松龙；pdgf受物制刑如
伊马替尼、AG-1295、或CGP-53716;和抑生长素受体皿药如angi叩印tin; 或其任意组合。在一个更M的实施方式中，药物选自雷帕霉素、*莫司、 zotarolimus、他克莫司、吡美莫司、环4菌素A、辛伐他汀、阿^4戈他汀、普 伐他汀、氟伐他汀、^W他汀、霉舰、硫唾噪呤、6-tt噪呤、来lt^特、 甲氨喋呤、^4新碱、")^^、紫杉醇、多烯紫杉醇、方线菌素D、巴马司他、 地塞i)t^、倍他^Oi^、曱基强的松龙、伊马替尼、AG"1295、 CGP-53716和 angiop印tin,或其任意组合。任何以其药用可接受盐的形式^jf)上述药物也包 ^fe^^发明的范围内。
具有本发明聚^^的涂层可以通过^t已知^^r敷，^1近曼渍在聚合 物溶液中或通过向要涂覆的iJMl修4俯上喷^^^溶液，以;5Utit^^页域 技权员已知的^f可其它技术。当涂层还要包括引入其中的药物时，涂层由聚 賴和药物^it合溶剂中形成的溶液制备，即溶剂与聚^ 和药物相容并且能 够以所需浓度将聚合物和药物》tAi^液中。作为适合的溶剂的实例，可以^SiJ
二氧己环、四氩呔喃、二甲uwa其^^。
图1显示了在实施例1中获得的聚合物的力-腿光潜； 图2显示了在实施例1中获得的聚合物的13C-腿光镨； 图3显示了在实施例1中获得的聚合物的FTIR光镨。 ^匕包括的下列实施例用于说明本发明化合物的制备和使用，而不应该理 解为以任何方式限制本发明的范围。
M实施方式
在Varian Gemini 200核磁^y^仪中使用在氖^lL仿(CDCl3)中的5% (w/v) 溶液记录力-腿光语(图1)。
在Varian 300核磁4y^仪中使用在负/f^lL仿(CDCl3)中的25% (w/v)溶液记 录130醒光镨(图2)。
在Perkin Elmer Spectrum One光i射义中记录傅立叶-转换^卜光语(FT-IR， 图3), ^f， 4cn^的緒率^H己录4次扫描。^Lit种情况下，5 mg粉末 聚^ 样品，^^]衰减全狄(ATR)装置。
通过'H-NMR分析测定共聚物中的摩尔份数m和n。由于方法的实 差， 这些摩尔份数值中可存在至多5%的偏差。
通itt示扫描量热法(DSC)在Perkin Elmer DSC 7装置中进行玻^f匕转变 温度O)的测量。在这种情况下，将15mg聚^/样品添加到铝雷管中，并M it^口压将其封闭后，在10'C/min的恒狄热i^JL下使用50 mL/min的氮气j財 Tg进行分析。使用标准铟^#对装置温度进4沐准。使用在第_=^热中获得 的曲线测量玻璃化转变，将热容量,温度变化前后切线所限定区间的中点 (1/2ACp)的温絲作是Tg。
实施例1 :按照70/30 THEMA/BA的进料重量多赋，^^划艮椐结构式I的 THEMA和丙烯酸丁酯(BA)的共聚物
制备
通过^j^ 2，2"^f^i异丁腈(AIBN)作为引发剂，TH腿科(按照WO 01/17578中描述获得)和以其商购形式的丙烯酸丁酯(BA) (Aldrich)在提纯的二 氧己环中进行自由基聚合来合成该共聚物。
通ii^氮气流下经过氬氧化钾的蒸馏^H氧己环(Panreac)。 2,2-偶IU^异丁腈(AIBN) (Fluka)通錄甲醇中重结晶提纯，炫点=104 ± 1。C。
其余的试剂和溶剂以其商购形式佳月。 实验方法
在耐热玻璃 中，将0. 7 g THEMA和0. 3 g BA溶于4. 53 ml 二氧己环中， 由此其中溶液中的单体总浓度为0.95 M。然后添加11. l4 mg用作引发剂的 AIBN(1.5x10—2 M)。 一J^制备了该'溶液，则通氮气;Jt^十分钟。Wt闭的烧瓶 方认60r的烘箱中64小时。^M^后，通#过量乙醇中和#浴中沉淀将聚 ^^勿分离。为了^定大约lg聚，，^^ 800ml乙醇，在其上方逐滴添加聚合 物溶液。一^S^L淀，将聚^7##搅拌3小时并过滤，然后使用500ml纯净乙 醇洗涤。然后&虑和在真空下干:te恒重。反应产量为大约80%。
纽
该聚合物的'H-NMR、 13C-NMR和FT-IR光i^^别显示在图1-3中。 4, ^-舰光i普计算聚絲中两种单体的摩尔份数，获雜m=0.44± 0. 02 (THEMA)和n =0. 56 ± 0. 02 (BA)。
该实施例聚^;获得的Tg值为21 ± 2C。(分别分析^ft样品的平均銜。 实施例2 :制^^具有结构式I ^^物的i^层和测定裂^:桥以^f^^支架 的粘附性
^JD二氧己环作为溶剂制备实施例1中获得的聚^絲，并iU!ML^ 4 重*%。通过喷涂#^备的聚#溶:^^敷到14咖长度的^r属支架上，直到整 个涂层为大约300微克。
将得到的涂覆的支架安#长为15咖且直径为3. 5咖的展开充^Jt上，包 裹，并使用环氧乙烷消毒。一^Hi肖毒，充U在8大气压的压力下膨l^乂ii^ 3.5咖的公称直径。然后将充^Jt^气并取出膨胀的汰
然后借助于光学显微^ !l^膨胀的涂^JL架。证实了实施例l聚合物的粘 附和f^L桥性能优良，因为涂层对支架4緣粘附并iU殳有显示出剥落、 分层点。
使用实施例l聚^;^H戈他汀的二氧己环溶液，按照如上所述步^^覆 的支架具有同样^的结果。
对4^J WO01/17578中描述的共聚物聚(THEMA-务DMA)涂覆的支架进^4目 同实验，显示了聚*对支架的差粘附寸绅^:-桥性能，导致许多区域的聚合 物涂层剥落和^i文，it^/斤ii^^合物不适用于支架涂层。
权利要求
1、一种结构式I的聚合化合物其中m和n表示聚合物中单体的摩尔份数以致m+n始终为1，并且其中m表示大约0.40和大约0.52之间的值和n表示大约0.60和大约0.48之间的值；和其中单体单元无规分布在聚合物中。
2、 才 权利要求1的^^;，其中m表示0. 40和0. 52之间的值和n表示 0. 60和0. 48之间的值以致m+n为1。
3、 才 权利要求1的^^ ，其中m表示大约0. 42和大约0. 46之间的值 和n表示大约0. 58和大约0. 54之间的值以致m+n为1。
4、 才N^M'J要求1的4^^;，其中m表示0. 42和0. 46之间的值和n表示 0. 58和0. 54之间的值以致m+n为1。
5、 一种制^##权利要求1的结构式I聚^ft^的方法，其包括在没有 氧气的情况下，在适合的溶剂中和在聚合引发剂的存在下，使用65重*%-75 重堂/。THMA和35重J^-25重f^丙烯酸丁酯，在TfflMA和丙烯酸丁酯溶液中聚 合。
6、 才M居权利要求5的方法，其中溶剂为二氧己环，引发剂为2，2-偶f^ 异丁腈(AIBN)，并JIA应在5 0-70匸之间的温度下进行24-64h的反应时间。
7、 才N^M'J^求6的方法，其中溶夜中的牟本总M为0.90-1 M， ■ 中AIBN M为大约1. 5xl0,，和^I温度为大约60匸。
8、 根据权矛j^求7的方法，其中i^阡比率为69重*%-71重*%的THEMA 和31重:f0/。-29重*%的丙烯酸丁酯。
9、 一种通iiK矛J^求5-8中<^-"项方法获得的聚^ ^。
10、 才^^WJ要求1-4或9中任，项的结构式I的聚^f^物用作非生物 ^t^H^层的用途。
11、 才娥^U'J要求10的用途，其中非生物材料^JL架。
12、 一种包括非生物材料表面的医疗器材或制品，所述非生物材料絲包 樹娥W'J要求1-4或9中4—项的结构式I聚合物的涂层。
13、 4娥;K^J^求12的医疗器材，其中器材为支架。
14、 ##权利要求13的支架，其中涂层另外包^"种或多种以物理方式引 M^A到结构式I聚合物中的药物。
15、 根据权利要求14的支架，其中药物选自雷帕霉素、依维莫司、 zotarolimus、他克莫司、吡美莫司、环4菌素A、辛伐他汀、阿4^[戈他汀、普 伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、霉酚酸、硫哇嘌呤、6-錄噪呤、来絲特、 甲氨喋呤、"^4新碱、"^4^、紫杉醇、多烯紫杉醇、絲菌素d、巴n、 地塞米松、倍他米松、甲基强的松龙、伊马替尼、AG-1295、 CGP-5371c)和 angiopeptin,或期壬意组合。
全文摘要
描述了由2-(甲基丙酰氧)乙基2-乙酰氧-4-(三氟甲基)苯甲酸酯与丙烯酸丁酯聚合产生的新的含三氟醋酸柳聚合化合物。这些新的聚合物呈现良好的粘附性和裂纹桥性能，并且特别适用于支架涂层。
文档编号C08F220/30GK101389672SQ200680034806
公开日2009年3月18日 申请日期2006年9月20日 优先权日2005年9月21日
发明者A·加利亚多-鲁伊兹, G·罗德里格斯-科雷斯波, J·圣罗曼德尔巴里奥, L·杜奥卡斯特利亚-科迪纳, M·莫利纳-克里索尔, M·费尔南德斯-古铁雷斯 申请人:帕劳制药股份有限公司