专利名称：低分子量的、a羟基酸和/或芳族邻羟基酸的低聚酯在化妆品制剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及低分子量的、α羟基酸和/或芳族邻羟基酸的低聚酯在化妆品制剂中的应用。
近年来，人们深入研究了α羟基酸(简称为“AHAs”)在现代美容术中的活性，并将α羟基酸用作防衰老物质。这些酸常被称为果酸，该名称指出了它们的天然来源。最重要的果酸的实例有乙醇酸(得自甘蔗)，乳酸(得自酸乳)、柠檬酸(得自柑橘属果实)、酒石酸(得自酒)、苹果酸(得自苹果)，还有丙酮酸(得自番木瓜果实)。不过，芳族邻羟基酸(例如水杨酸)也具有相同效果。
这些AHAs的临床活性和治疗活性首先是在本世纪八十年代研究的，从那时起皮肤病学家将它们以高于12％的浓度用于治疗极度干燥的皮肤和慢性湿疹。在这方面，现已证明这些酸对皮肤有其它效果。在治疗过程中，皮肤变得更光滑、更柔软，污垢消失了并且皮肤看起来更健康。
其实，AHAs的作用是软化将表皮的外层保持在一起的胶质。这就加速死皮肤细胞的正常脱屑并且细的表面皮肤条纹在此过程中变光滑。
长久以来被用于治疗痤疮、牛皮癣、疣或头皮屑的水杨酸也作为角质层分离和角膜成形作用物质在化妆品中具有很大的重要性，由于它的应用对皮肤产生轻度脱皮效果。
现在市场上充斥了大量化妆品，它们包括这类AHAs和芳族邻羟基酸，被称为防皱膏或防衰老产品或者作为使皮肤再生的产品。
除了已描述的脱皮效果外，关于α羟基酸和芳族邻羟基酸的作用方式的另一理论则认为AHAS仅仅刺激皮肤，它导致皮肤轻度肿胀于是变光滑。如果防衰老效果中确实隐含着该效应，那么这些游离酸及其优点的应用必定会引起严重问题，尤其是关于长期效果。
将该游离酸掺入化妆品载体还具有其它缺点。首先，较低的pH可导致相当多的不相容性反应；其次，该易溶于水的酸在应用后很快又会被洗掉。
包括这些AHAs的衍生物的产品(开始时AHAs的衍生物不引起pH大为降低，并且该AHAs会长时间地从中被缓慢释放)应是合乎需要的。
于是，本发明的目的是将化妆品中常用的AHAs变成这种形式，即它不溶于水并且主要是不导致pH的大为降低，而且有效的AHAs长时间地从其中被缓慢释放。
现已发现，α羟基酸和/或芳族邻羟基酸可被酯化成水不溶性的低聚产物，然后它们就能在水存在下水解并释放单体AHAs。
所以，本发明提供了低分子量的、α羟基酸和/或芳族羟基酸的低聚酯在化妆品制剂中的应用，相应的α羟基酸和/或芳族邻羟基酸在应用中通过水解被可控释放。
一般说来，这类聚合物和低聚物是已知的。例如，已知选定的低级羟基酸(尤其是乳酸)的高度聚合的酯能被身体很好地耐受并在手术操作中例如被用作身体相容性和身体吸收性的缝线材料，它在数周或数月的时间中被降解并被排出体外。
DE 36 20 685中描述了平均低聚度至多为100的低聚酯、尤其是乳酸和/或乙醇酸的低聚酯。该文献描述了这些酯作为吸收性载体和/或成膜剂在覆盖人皮肤或动物皮肤的组合物中的应用。
然而，从来没有描述过这类低聚物在化妆品制剂中释放游离羟基酸的应用。
本发明的低聚物特征在于，选定的酸的平均低聚度至多约30，优选至多约10。
羟基羧酸的聚酯低聚物原则上可直接通过羟基羧酸或羟基羧酸混合物的缩聚制备，但有用的是，为了具体调节低聚度而以已知方式添加用于调节低聚度的反应助剂，其中一元醇或多元醇或有机酸在这里可能是尤为合适的。所述单体的或低聚物的两种形成酯的基团(即一方面是羟基、另一方面是羧基)实际上通常就作为反应活性部位。
具体地说，在优选的实施方案中，具有至多4个、尤其是具有至多3个羟基的醇是合适的，这一方面使一元醇可能具有特别的重要性，另一方面，二元醇、尤其三元醇可能起关键作用。在最后提及的情况下，所述醇尤其是甘油，它通过与AHA低聚物反应导致极其不同的产品。其它合适的醇的实例有乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、三羟甲基丙烷、低分子量聚乙二醇、聚丙二醇、1，5-戊二醇或者备选地更多羟基的醇。
在羧酸的共同应用领域中，一方面生理上耐受的羧酸(该情况下尤其一元羧酸)可能是有意义的，但还可能是多官能羧酸，例如二羧酸或三羧酸。
低聚羟基羧酸或它们的衍生物是按本来已知的方法制备的。当然，在所有情况下(即在α羟基羧酸的情况下和在反应助剂的情况下)，不但可应用所提及类型的各游离活性组分，而且可应用那些衍生物，它们在酯化或酯基转移的条件下按本来已知的方式形成所需的聚酯低聚物。于是，例如羟基酸的酯就是合适的，此外，还可应用易于处理的二聚产物，例如乳酸和/或乙醇酸的二聚产物，即丙交酯和/或乙交酯。
该情况下缩聚反应通常是通过将原料加热到高于熔点的温度，优选在催化剂(尤其是酯化催化剂)存在下，在惰性气体气氛中的无水条件下进行的。应用的催化剂的量和类型决定操作温度和反应的持续时间。由于该反应的转化率一般几乎是100％，所以最终产物的有成可容易地通过反应物的添加来控制。该类型的缩聚反应是本领域技术人员熟知的。所以这里没必要详细列出很宽范围的反应条件。
本发明还提供了用于化妆品制剂包括α羟基酸和/或芳族邻羟基酸的低分子量低聚物，它们是通过单体α羟基酸和/或芳族邻羟基酸或其活性衍生物与一元醇或多元醇或有机酸的反应制备的，相应的α羟基酸和/或芳族邻羟基酸在应用中通过水解从这些低聚物中被可控释放。
应用的α羟基酸和邻羟基酸优选是下面列出的化合物乙醇酸和乳酸，这二者都出现在活有机体的代谢中，并且都被身体加工和分泌，这里应用的乳酸呈其外消旋物形式或者备选地呈其旋光对映体的形式或者作为该旋光对映体的任意所需的混合物；α-羟基丁酸，α-羟基戊酸，柠檬酸，酒石酸，苹果酸，碳酸亚丙酯，ε-己内酯，水杨酸，间羟基苯甲酸，对羟基苯甲酸，棓酸，外消旋酒石酸，二苯乙醇酸，扁桃酸或者备选地丙酮酸。
该情况中很特别地优选乙醇酸和/或乳酸或其二聚产物。
在本发明重要的实施方案中，应用了均低聚物。这表示只有单独的一种α羟基酸或其一种活性衍生物或者只有单独的一种邻羟基酸或其一种活性衍生物(例如只有乳酸或只有水杨酸)被用于制备所述低聚酯。
在本发明又一个优选的实施方案中，应用了杂低聚物。这表示在制备该低聚产物的缩聚反应中，应用了两种或多种不同的α羟基酸和/或芳族邻羟基酸。因此，也可能应用α羟基酸和例如水杨酸的混合物作为单体。
特别优选的低聚物是例如从下列单体合成的甘油、丙交酯和乙交酯；乙二醇、乳酸和乙醇酸；丙二醇、丙交酯和乙交酯；甘油和丙交酯；甘油、乙醇酸和羟基丁酸；乙二醇和羟基戊酸；甘油和乳酸乙酯；甘油、碳酸亚丙酯和乙醇酸；乙二醇和丙交酯；乙二醇、乙醇酸和乳酸乙酯；甘油、乙醇酸和ε-己内酯。
在这方面，甘油、丙交酯和乙交酯的产物例如看来像是这样的
其中k+l+m之和优选小于或等于12，特别优选地小于或等于6(基于丙交酯)。
列出的上述化合物只是特别优选的产品的少量选择物而决无限制性质。
杂低聚物通常具有有利的性能，因为它们表现出更低的结晶倾向和与之相关的浊点。此外，由于更高的吸水性和水解速率，它们可被更迅速地降解。
另一方面，该更迅速的水解速率导致这一事实，即相应的低聚物产品对水解很敏感，因而在常规含水的化妆品制剂中不稳定。因此有必要配制不含水的制剂。一个解决该问题的有利方法是将任选含合适的助剂的无水AHA低聚物制剂与包括化妆品制剂中常用的助剂的第二种含水组分分开配制。只是在制成的化妆品制剂的应用之前直接将这两种组分混合。这可优选应用本来从(医药)技术得知的混合体系(例如用于混合骨粘固粉、活性粘结剂或模制材料的体系)来进行。一个值得一提的实例是具有附备的静止混合器的双腔注射器，它是本领域技术人员已知的。就这些混合体系来说，还可能简单地调节和改变低聚物相与水相的混合比。因此，例如1∶10～1∶1的混合比是可能的。例如，得自MIXPACSystems AG的混合体系也是合适的。
因此，本发明还提供了包括一套随时可使用的两种或多种独立组分的化妆品制剂，其中一种组分包括权利要求1～7中至少一项的低聚物产品的无水制剂，任选含其它助剂，作为另一种组分则包括含水化妆品制剂，任选含这类化妆品制剂中常用的其它助剂和添加剂。
那么，应用所述低聚产品的优点在于，主要是pH没有大为降低，否则会刺激皮肤。然而，在所述低聚结构的就地水解作用中，单体AHAs和芳族邻羟基酸逐渐被释放，然后可引起已知的它们对皮肤的有利效果。此外，当然有可能掺和较大量的这些低聚物(它们作为所述游离酸的供体)，表明该效果显著优于应用游离AHAS的效果。
用于配制相应的化妆品制剂的组分可选自大量已知的和已被证实的物质。α羟基酸和/或芳族邻羟基酸的低聚酯可被容易地与常用的皮肤护理组分和助剂混合，这有利地依赖于无水制剂。
就所述独立的制剂来说，一方面制备可能含合适的助剂或添加剂的所述低聚物的无水制剂，另一方面则制备包括常用的皮肤护理组分的化妆品制剂。例如，在O/W乳膏的制备中，所述低聚物可存在于油相中，水相则单独配制。或者，还可以作为一相制备不含任何添加剂的低聚物混合物，其余常用于皮肤护理制剂的组分则存在于第二个水相中。然后在各情况下只是在应用前混合这两个独立的相。
一些常用的组分和添加剂可列举如下脂肪族醇，脂肪酸酯(尤其是脂肪酸甘油三酯)，脂肪酸，羊毛脂，天然的或合成的油或蜡，乳化剂，例如Tegacid special、Teginacids、Tego Care(都得自Th.Goldschmidt，Essen)、Cremophors(BASF，Ludwigshafen)、Emulgins(Henkel，Düsseldorf)、Hostacerin DGS或备选地Hostaphat(Hoechst)，任选地芳香油、低级醇、二元醇或多元醇，还有增稠剂(例如二氧化硅)。
本发明的化妆品制剂可能包括约5％到高达接近100％的量的低聚物产品，纯低聚物的应用也是可能的。成品中低聚酯的优选含量是5％～50％。
假定本领域技术人员能在最广义上利用如上描述而不用进一步详细描述。于是优选的实施方案只被看成是描述性的公开，决不是限制性的。
上下文中列出的所有申请、专利和公开的全部公开内容都并入本申请作参考。
下面的实施例用来阐述本发明。
实施例1在常规实验装置中，在氮气中和搅拌下将4mol L-丙交酯和1mol甘油熔化，然后在1小时内加热到190℃。让该反应在188～192℃下进行5小时，趁热排出该甘油-低聚-丙交酯产物。添加了0.5％o-磷酸(o-phosphoric acid)(基于丙交酯的量)作为催化剂。
实施例2在常规实验装置中，在氮气中和搅拌下将1mol甘油、2mol L-丙交酯和1mol乙交酯在一小时内加热到195℃。然后让该混合物反应5小时，趁热排出该甘油-低聚-丙交酯-乙交酯(1∶2∶1)。添加的催化剂是o-磷酸，用量基于丙交酯和乙交酯总量是0.5％。甘油的残余含量≤2％。
实施例3如实施例2那样使1mol甘油和3mol乙交酯反应，生成甘油-低聚-乙交酯。这里添加的催化剂是氯化亚锡(Sn(II)chloride)的乙醚溶液(7ml的2.5g SnCl2于100oml乙醚中的溶液)。
实施例4在常规实施装置中，在氮气中和搅拌下将1mol乙二醇和1.5mol DL-乳酸在6小时内加热到高达150℃～200℃。然后将该体系冷却到150℃并小心地抽真空，在200℃和10托下完成转化。30分钟后，在约150℃下趁热排出产物。
实施例A皮肤护理乳膏的制备I相在60℃下，将组成为1∶1.5的乙二醇低聚丙交酯(按实施例4中那样制备)和组成为1∶5的甘油低聚丙交酯(按实施例1中那样制备)以40∶60的比率均匀地混合。在该温度下将混合物转到一个1∶1双腔注射器的10ml腔中。冷却后，该混合物具有蜜状稠度。
II相该水相包括3.0％的1，2-丙二醇(Art.No.107478) (1)1.2％的防腐剂 (1)0.25％的4-羟基苯甲酸甲酯钠盐(Art.No.106756) (1)2.0％的吐温80(乳化剂) (1)添加聚丙烯酸钠盐使室温下II相的粘度与I相的相当。然后将II相导入所述双腔注射器的第二个腔。以正常方式封闭该双腔注射器。
供应源(1)Merck KGaA，Darmstadt
权利要求
1.低分子量的、α羟基酸和/或芳族邻羟基酸的低聚酯在化妆品制剂中的应用，相应的α羟基酸和/或芳族邻羟基酸在应用中通过水解被可控释放。
2.权利要求1的应用，其特征在于，所述低分子量低聚物是通过单体α羟基酸和/或芳族邻羟基酸或者还有其活性衍生物与一元醇或多元醇或有机酸的反应获得的。
3.权利要求1或2的应用，其特征在于，应用了均低聚物，它们是只应用一种单体α羟基酸或芳族邻羟基酸制备的。
4.权利要求1或2的应用，基特征在于，应用了杂低聚物，它们是应用两种或多种不同的单体α羟基酸和/或芳族邻羟基酸制备的。
5.权利要求1～4之一的应用，其特征在于，优选地将乳酸、乙醇酸和/或邻水杨酸或其活性衍生物的低聚反应产物与一元醇或多元醇或有机酸反应。
6.权利要求1～5之一的应用，其特征在于，应用了平均低聚度至多约30、优选至多约10的低聚物。
7.用于化妆品制剂、包括α羟基酸和/或芳族邻羟基酸的低分子量低聚物，其中所述低聚物是通过单体α羟基酸和/或芳族邻羟基酸或其活性衍生物与一元醇或多元醇或有机酸的反应制备的，相应的α羟基酸和/或芳族邻羟基酸在应用中通过水解从这些低聚物被可控释放。
8.包括一套随时可使用的两种或多种独立组分的化妆品制剂，其中一种组分包括权利要求1～7中至少一项的低聚物产品的无水制剂，任选含其它助剂，作为另一种组分则包括含水化妆品制剂，任选含这类化妆品制剂中常用的其它助剂和添加剂。
全文摘要
本发明涉及α羟基酸和/或芳族邻羟基酸的低分子低聚酯在化妆品制剂中的应用,其中相应的α羟基酸和/或芳族邻羟基酸在应用中通过水解被可控释放。
文档编号A61K8/00GK1251034SQ98803176
公开日2000年4月19日 申请日期1998年4月7日 优先权日1997年4月10日
发明者B·尼斯, W·瑞特 申请人:默克专利股份有限公司