专利名称：聚乳酸巩膜塞的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗或预防玻璃体视网膜疾病的、由新组合物制成的巩膜塞(scleral plug)。
背景技术：
眼内疾病例如视网膜病或玻璃体病通常很难治疗，因此迫切需要开发出有效的治疗方法。虽然眼科疾病通常大多是通过滴注药物来治疗，但是药物很难被传递到眼内组织例如视网膜和玻璃体，这使得眼内疾病的治疗一直很困难。已有人试图通过静脉内给药等方法治疗眼内疾病。然而，由于存在血-眼房水屏障，很难将药物传递以在眼内组织达到有效浓度。将药物直接注射到玻璃体内的方法是已知的。然而，一次性将高浓度药物全部注射进去会损伤眼内组织，并且由于有感染危险和治疗操作上的麻烦，不适于反复注射。
鉴于此，有人发明了由生物可降解共聚物制成的巩膜塞(参见USP5707643)。这种巩膜塞可以很容易地插入在玻璃体视网膜手术时形成的巩膜小切口中。这种巩膜塞是用由乳酸单元和乙醇酸单元构成的(丙交酯-乙交酯)共聚物制成的，其中含有药物。因此通过利用共聚物的生物降解，药物能逐渐地释放到玻璃体内以治疗玻璃体视网膜疾病。
该巩膜塞被插入到在玻璃体视网膜手术时形成的小巩膜切口中。这种巩膜塞需要具有足够强度以不被手术过程中使用的镊子弄裂或弄碎。此外，该巩膜塞需要具有下述特性在所需治疗的时间内逐渐释放药物，能在眼组织中降解并且随后能在组织中被吸收。US 5,707,643公开了这种巩膜塞优选是具有分子量(重均分子量)为10000-1000000的共聚物，并且提出以能使共聚物基本上具有上述两种特性的适当共聚比例使用乳酸和乙醇酸。然而，出于对药物缓释方面的考虑，仍需要改善由(丙交酯-乙交酯)共聚物制成的巩膜塞。也就是说，当希望药物在长时间内逐渐释放时，所设计的巩膜塞的水解速度应该较慢。相应地，由于水解所形成的低聚物和单体不能从基质中平稳地释放出，并且逐渐地积聚在基质中。因此，内渗透压会逐渐增加并且药物在塞子崩解时释放。因此，不能容易地将药物以恒定量准确地释放至结束，从而需要改善巩膜塞。
本发明的公开作为改善巩膜塞的严谨研究的结果，本发明人发现，通过以适当比例组合使用高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸并将其混合，上述问题可得以解决。
本发明巩膜塞的特征在于，其是由高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸的混合物制成的。首先，易于水解的低分子量聚乳酸在体内逐渐降解并开始逐渐释放药物，并且整个巩膜塞逐渐变成多孔结构。接下来，难以水解的高分子量聚乳酸逐渐降解。因为所得低聚物和单体由于水解而从基质的多孔结构中平稳地释放出来，所以药物的释放可被控制在恒定速度直至巩膜塞崩解。
高分子量聚乳酸是指分子量(重均分子量，在下文中具有相同定义)为40000或40000以上的聚乳酸。低分子量聚乳酸是指分子量为40000或40000以下的聚乳酸。然而，分子量为40000的聚乳酸不能同时用作高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸。无需特别限定高分子量聚乳酸分子量的上限，但是考虑到药物的释放时限、即巩膜塞的降解速度，其分子量一般为1000000或1000000以下。低分子量聚乳酸分子量的下限也无需特别限定，但是考虑到药物的释放速度，其分子量一般为3000或3000以上。通过适当选择所用高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸的分子量以及其混合比例，可控制药物的释放。
当需要在长时间内释放药物时，本发明巩膜塞尤其适用。释放时间可主要根据所用高分子量聚乳酸的分子量确定。例如，当使用分子量为100000-200000的高分子量聚乳酸作为主要成分时，可将释放时间调节至约半年至1年。当使用分子量为40000-100000的高分子量聚乳酸作为主要成分时，可将释放时间调节至约几星期至半年。当使用分子量为200000或200000以上的高分子量聚乳酸时，巩膜塞可具有持续的长期释放特性。高分子量聚乳酸的分子量还根据药物的可能含量和有效性浓度来选择。
低分子量聚乳酸的主要作用是形成多孔塞以及控制药物以恒定量释放。该效果主要取决于低分子量聚乳酸的混合比例。当低分子量聚乳酸的混合比例太高时，药物的初始释放速度会太高，并且难以在长时间内维持药物的恒定释放。相反，当其混合比例太低时，将不能很好地形成多孔结构，水解得到的低聚物和单体不能平稳地释放出，巩膜塞在药物释放的最后阶段分解，并且药物也在此时释放。因此，高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸的混合比例一般为约90/10-约50/50，优选约90/10-约70/30，最优选约80/20。
通过高分子量聚乳酸的分子量和低分子量聚乳酸的混合比例，药物的释放时间和释放量基本上被控制为恒定。然而，药物的释放时间还取决于低分子量聚乳酸的分子量。当降低低分子量聚乳酸的分子量时，药物的释放速度有少许增加。相反，当增加该分子量时，药物释放速度有少许降低。因此，低分子量聚乳酸的分子量能精细地调节释放时间。可根据所需的释放时间来适当改变低分子量聚乳酸的分子量。通常在3000-40000、优选5000-20000的范围内选择该分子量。
考虑到巩膜塞所需的物理强度，聚合物的分子量可以是10000或10000以上。当使用分子量为40000或40000以上的高分子量聚乳酸作为类似于本发明的主要成分时，巩膜塞能保持足够强度。
聚乳酸可以是DL-、L-或D-型，优选使用DL-或L-型。
巩膜塞可具有与USP 5707643中所公开的塞子基本上相同的形状和大小，即具有包括头部和柄部的类似钉子(nail-like)的形状。柄部末端可呈锐角形。
本发明巩膜塞可用于治疗或预防各种玻璃体视网膜病。具体疾病的实例有病毒或细菌感染、伴随新血管或视网膜细胞增生的增生性玻璃体视网膜病、视网膜出血、视网膜脱落或由各种原因引起的成视网膜细胞瘤等。巩膜塞所含有的药物不受限制，并且可根据具体疾病来选择。例如，为了治疗病毒性感染，可使用抗病毒剂例如丙氧鸟苷。可使用盐酸阿霉素等来治疗增生性玻璃体视网膜病。药物含量可根据药物的种类、所需的有效浓度和释放时间、症状等来适当调节。例如，丙氧鸟苷的含量一般为1-4mg、优选1.5-2.5mg。本发明巩膜塞的重量一般为8-10mg，并且药物含量可根据缓释效果与治疗所需量的平衡来确定。
可同时使用多个本发明巩膜塞。当巩膜塞变得不能再维持药物的有效浓度时，可用新巩膜塞替换。
制备本发明巩膜塞无需特别技术。例如，巩膜塞可这样制得通过将高分子量聚乳酸、低分子量聚乳酸和药物溶解在一定量溶剂例如乙酸中，将该溶液冷冻干燥，然后用所得粉末制成巩膜塞。
附图简述附
图1是表示丙氧鸟苷(GCV)从用含有特定比例的分子量为130000的高分子量聚乳酸(PLA-130000)和分子量为5000的低分子量聚乳酸(PLA-5000)的混合物制成的巩膜塞中的累积释放量(％)与释放时间(天)之间的关系的曲线图(5个样本的平均值(n＝5))。
附图2是表示丙氧鸟苷(GCV)从用含有特定比例的分子量为130000的高分子量聚乳酸(PLA-130000)和分子量为10000的低分子量聚乳酸(PLA-10000)的混合物制成的巩膜塞中的累积释放量(％)与释放时间(天)之间的关系的曲线图(5个样本的平均值(n＝5))。
附图3是表示丙氧鸟苷(GCV)从用含有特定比例的分子量为130000的高分子量聚乳酸(PLA-130000)和分子量为20000的低分子量聚乳酸(PLA-20000)的混合物制成的巩膜塞中的累积释放量(％)与释放时间(天)之间的关系的曲线图(5个样本的平均值(n＝5))。
附图4是表示丙氧鸟苷(GCV)从用含有特定比例的分子量为130000的高分子量聚乳酸(PLA-130000)和分子量为40000的低分子量聚乳酸(PLA-40000)的混合物制成的巩膜塞中的累积释放量(％)与释放时间(天)之间的关系的曲线图(5个样本的平均值(n＝5))。
附图5是表示丙氧鸟苷(GCV)从用含有特定比例的分子量为70000的高分子量聚乳酸(PLA-70000)和分子量为5000的低分子量聚乳酸(PLA-5000)的混合物制成的巩膜塞中的累积释放量(％)与释放时间(天)之间的关系的曲线图(5个样本的平均值(n＝5))。
附图6是表示丙氧鸟苷(GCV)从用含有特定比例的分子量为70000的高分子量聚乳酸(PLA-70000)和分子量为10000的低分子量聚乳酸(PLA-10000)的混合物制成的巩膜塞中的累积释放量(％)与释放时间(天)之间的关系的曲线图(5个样本的平均值(n＝5))。
附图7是表示丙氧鸟苷(GCV)从用含有特定比例的分子量为70000的高分子量聚乳酸(PLA-70000)和分子量为20000的低分子量聚乳酸(PLA-20000)的混合物制成的巩膜塞中的累积释放量(％)与释放时间(天)之间的关系的曲线图(5个样本的平均值(n＝5))。
附图8是表示丙氧鸟苷(GCV)从用含有特定比例的分子量为40000的高分子量聚乳酸(PLA-40000)和分子量为5000的低分子量聚乳酸(PLA-5000)的混合物制成的巩膜塞中的累积释放量(％)与释放时间(天)之间的关系的曲线图(5个样本的平均值(n＝5))。
实施本发明的最佳方式下面提供本发明实施例。这些实施例是为了更好地理解本发明，但并不是限制本发明的范围。实施例1(巩膜塞的制备)将分子量为130000的高分子量聚乳酸(800mg)、分子量为5000的低分子量聚乳酸(200mg)和丙氧鸟苷(250mg)溶解在乙酸(10ml)中。把所得溶液冷冻干燥以获得细小颗粒粉末。将一部分细小颗粒粉末置于热板上以形成所需巩膜塞。每片所得巩膜塞(约10mg)中含有约2mg丙氧鸟苷。
按类似于实施例1的方法，制得了其中高分子量聚乳酸的分子量为130000、70000或40000，低分子量聚乳酸的分子量为3000、5000、10000、20000或40000，并且高分子量聚乳酸/低分子量聚乳酸的比例为90/10、85/25、80/20、75/25、70/30、60/40或50/50的巩膜塞。得到每片巩膜塞丙氧鸟苷含量约为1mg、约2mg、约3mg或约4mg的巩膜塞。实施例2(释放测试)将实施例1所制得的巩膜塞在磷酸盐缓冲液(0.1M，pH 7.4)中摇动以释放药物(丙氧鸟苷)。在预定时间间隔收集释放介质并用新缓冲液替换。重复这些操作。用分光光度计在254nm测定吸光度，由此测定出释放的药物的量。测定结果的实例如附图1-8所示。试验结果证实，药物(丙氧鸟苷)在释放测试期间没有分解。
从附图1-8所示结果中可得出下述结论1.关于改变高分子量聚乳酸(HPLA)和低分子量聚乳酸(LPLA)的混合比例1)当HPLA和LPLA的混合比例为95/5时，药物在药物释放后期迅速释放，并且药物释放量从释放初期到后期不能保持恒定。也就是说，释放量和释放时间之间不呈线性关系。
2)当HPLA和LPLA的混合比例为95/10-50/50时，甚至在药物释放后期，药物也难以迅速释放。药物释放速度在释放初期有一点高，但是释放量从药物释放中期到后期几乎保持恒定。尤其是，当混合比例为80/20时，释放量和释放时间之间几乎呈线性关系。2.关于HPLA分子量的影响比较具有恒定HPLA/LPLA混合比例以及恒定LPLA分子量的巩膜塞，随着HPLA分子量的增加，药物的释放时间变长。例如，比较附图1和附图5，当HPLA的分子量为130000时，释放时间约为300天。当分子量为70000时，释放时间约为200天。3.关于LPLA分子量的影响比较具有恒定HPLA/LPLA混合比例以及恒定HPLA分子量的巩膜塞，随着LPLA分子量的增加，药物的释放时间有少许增加。例如，比较附图1和附图4，当LPLA的分子量为5000时，释放时间约为300天。当分子量为40000时，释放时间约为350-400天。
工业实用性本发明涉及用于治疗或预防玻璃体视网膜疾病的、由新组合物制成的巩膜塞。
权利要求
1.一种巩膜塞，它由分子量为40000或40000以上的高分子量聚乳酸与分子量为40000或40000以下的低分子量聚乳酸的混合物制成，并且含有用于治疗或预防玻璃体视网膜疾病的药物。
2.权利要求1的巩膜塞，其中高分子量聚乳酸与低分子量聚乳酸的混合比例为90/10-50/50。
3.权利要求1的巩膜塞，其中高分子量聚乳酸与低分子量聚乳酸的混合比例为90/10-70/30。
4.权利要求1的巩膜塞，其中高分子量聚乳酸与低分子量聚乳酸的混合比例为80/20。
5.权利要求1的巩膜塞，其中高分子量聚乳酸的分子量为40000-200000。
6.权利要求1的巩膜塞，其中低分子量聚乳酸的分子量为3000-40000。
7.权利要求1的巩膜塞，其中低分子量聚乳酸的分子量为5000-20000。
8.权利要求1的巩膜塞，其中所述药物是抗溃疡剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂或抗微生物剂。
9.一种由混合物制成的巩膜塞，其中该混合物含有分子量为40000-200000的高分子量聚乳酸和分子量为3000-40000的低分子量聚乳酸，二者以90/10-50/50的混合比例混合在一起，并且该混合物还含有用于治疗或预防玻璃体视网膜疾病的药物，所述巩膜塞呈具有头部和柄部的类似钉子的形状，并且柄部末端呈锐角形。
全文摘要
本发明提供了能以特定量准确释放药物直至释放结束的巩膜塞。本发明巩膜塞是由分子量为40000或40000以上的高分子量聚乳酸与分子量为40000或40000以下的低分子量聚乳酸的混合物制成,并且含有用于治疗或预防玻璃体视网膜病的药物。高分子量聚乳酸和低分子量聚乳酸的混合比例一般优选为90/10—50/50、更优选为90/10—70/30,最优选为80/20。高分子量聚乳酸的分子量优选为40000—200000。低分子量聚乳酸的分子量优选为3000—40000、更优选为5000—20000。所述药物为例如抗溃疡剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂或抗微生物剂。
文档编号A61K47/30GK1261805SQ98806761
公开日2000年8月2日 申请日期1998年6月30日 优先权日1997年7月2日
发明者小椋祐一郎, 太田淳稔, 久纳纪之 申请人:参天制药株式会社