专利名称：含维生素d和钙的药物组合物,其制备方法和治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及含维生素D和钙盐的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在治疗包括老年人中骨组织损失的病理形式(例如骨质疏松症)和预防与老年人中钙代谢相关的疾病(例如那些导致邻近股骨的骨折或其它非椎骨骨折的疾病)方面的应用。
维生素D和钙盐，或者单独地或者结合地，在各种疾病(其中有涉及老年人中钙代谢的疾病)方面的应用，在现有技术中已有大量的文献记载。例如，在FR 272 4844中，声称维生素D和钙盐之间在对抗骨质疏松症方面存在治疗综合作用。
然而，现今可获得的基于维生素D和钙的药物制剂仍存在一些使它们不能全部被接受的问题。
对药物组合物(它们是本发明的主题)来说必须面对的这些问题具体是a)维生素D3在最终混合物中分布的均匀性；b)应用的钙盐粉末的流动性能；以及当存在时，c)当需要时，待制备的悬浮液的重新溶解速度。
实际上，至于这些制剂的制备，通常应用呈所谓的“涂覆”形式的维生素D，因为它表现出比纯结晶形式更大的稳定性。
然而，“涂覆”形式表现这一缺陷，即包括高度致密和光滑的小颗粒，这使它们在最终混合物内的分布甚至更成问题，该分布本身就已经是个复杂问题，这是由于同药物组合物(它们是本发明的主题)的其它组分相比只包括少量的维生素。
此外，用于这类制剂的钙盐通常经历制粒过程(或者呈湿形式或者呈干形式)以克服由于差流动特性而引起的问题，所述差流动性存在于它的最广泛应用的形式(即呈细粉末形式)中，这使它不适合应用常规高生产率机器加工。然而，颗粒(包括那些用特定的赋形剂促进分散而获得的颗粒)表现差分散速度，这却正是袋装的药物制剂所需要的，既是为了保障良好水平的生物利用率，又是为了获得当需要时制备的悬浮液，其中所述盐可被细分散以便减小该悬浮液的沉降速度并消除当服用这类颗粒的悬浮液时感觉到的“砂”效果。
因此，显然需要可获得的、含维生素D-钙缔合的新药物制剂，该制剂能允许高剂量的钙以均匀方式与很低剂量的维生素D混合(例如1～2g钙对于500～1000I.U.维生素D)，可能表现良好的稳定性，可能具有高水平的生物利用率，可以适合应用高速生产机器加工，并且可能使患者服用时合意。
本发明的药物组合物由于在丙二醇或分子量为300～1500之间的聚乙二醇(就包括后续在水中分散的制剂来说)的存在下或者(在不需进行后续的分散的药物制剂情况下)在液体石蜡或硅油的存在下，在1～2g钙比500～1000I.U.的维生素D比率下，钙盐的“粒化”而使得有可能克服前述问题。
意外地，往上述二元醇中添加钙盐使得有可能获得三个有利的效果a)所述二元醇在钙颗粒上以及在该制剂其它组分上均匀的扩散分布，对涂覆的维生素D3的小颗粒起“粘合”作用。这样，存在一个将维生素粒子固定在该体系的作用，于是使它均匀分布；b)用该试剂发生钙盐的不规则粒化，改良了流动性能而足以获得具有光滑特性的混合物，致使可用高生产率机器对它加工；c)如果需要的话，一旦所述含水的悬浮液被重新溶解后，上述对钙盐流动性的改良却不是对它的完全再分散的障碍。
此外，必须考虑丙二醇对磷酸钙产生的润湿作用。该作用使分散体重新溶解的操作比不应用它而获得的分散体更快。
按本发明，特别优选的是丙二醇。在这方面，重要的是要注意，丙二醇的人们熟知的酸味或低分子量聚乙二醇的少许苦味可容易地被常规赋形剂和甜味剂掩盖，不会影响形成的药物组合物的可口性。
作为不需分散在水中的药物形式的粘合剂，已证实特别适合(于是构成本发明的主题)的物质是液体石蜡和硅油。这些组分实际上使得有可能达到与以前的赋形剂相同的聚集效果和有效成分的相当的分布。
在用于本发明的制剂的维生素D各种形式中，维生素D3、维生素D2及其混合物是优选的。
应用于本发明的钙盐例如选自下组盐磷酸盐、甘油磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐和氯化物。
特别优选的是磷酸钙，更具体地说是正磷酸钙。
一般地，磷酸钙的量占基于全部组合物计算的30～80wt％。
此外，构成本专利的主题的药物组合物还包括常用的增湿剂(例如蔗糖棕榈酸酯)；流化剂(例如胶态二氧化硅)；悬浮剂(例如纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)；感官矫正剂(例如调味料、柠檬酸)；甜味剂(例如甘露糖醇、山梨糖醇、糖精盐、天冬甜素等)；以及着色剂(例如E110)。
必须注意的是，本发明的药物组合物不适合皮肤病学应用(例如呈乳膏的形式)。
根据优选的制剂(袋)，本申请的药物组合物含基于该制剂总重量计算的量为5～15wt％的丙二醇或聚乙二醇。
本发明的非限制性实施例如下实施例16000袋的一批应用0.5mm筛孔的筛将蔗糖棕榈酸酯、柠檬酸和糖精钠筛分。
通过设定如下加工参数在高速制粒机中将丙二醇分布于磷酸钙在80r.p.m.下开动高速搅拌机2分钟并关闭碾磨机，接着在160r.p.m.下开动高速搅拌机并在1500r.p.m.下开动碾磨机2分钟。
将胶态二氧化硅、25％所需的甘露糖醇、柠檬酸和糖精钠添加到该混合物中。
用80r.p.m.下的高速搅拌机和1500r.p.m.下的碾磨机将上述物质混合6分钟，直到获得均匀的混合物。
在25r.p.m.速度下的立方形混合器中经15分钟而单独制备一种预混合物，该预混合物包括蔗糖棕榈酸酯、微晶纤维素和羧甲基纤维素、柠檬香精、E110、甘露糖醇的余下部分和维生素D3。
将这样获得的混合物转入制粒机中，按下列参数与该制剂的其余部分混合在140r.p.m.下开动高速搅拌机和在1500r.p.m.下开动碾磨机1分钟，接着在140r.p.m.下开动高速搅拌机30秒并关闭碾磨机。
将这样获得的粒化物分配成袋，于是袋内含具有如下组成的制剂正磷酸钙 3.100g(相当于1200mg的Ca++)胆钙化醇(维生素D3)100000IU/g 0.008g(相当于800IU)丙二醇 0.800gE110 0.002g胶态二氧化硅 0.120g柠檬香精 0.100g微晶纤维素-MCC 0.200g糖精钠 0.015g无水柠檬酸 0.165g蔗糖单棕榈酸酯 0.120g甘露糖醇适量至 7.000g按类似方法，但应用聚乙二醇代替丙二醇，可制备含具有如下组成的制剂的袋正磷酸钙3.100g(相当于1200mg的Ca++)胆钙化醇(维生素D3)100000IU/g 0.008g(相当于800IU)聚乙二醇400 0.800gE1100.002g胶态二氧化硅0.120g柠檬香精0.100g微晶纤维素-MCC 0.200g糖精钠 0.015g无水柠檬酸 0.165g蔗糖单棕榈酸酯 0.120g甘露糖醇适量至 7.000g实施例2(片)制备20,000片在高速制粒机中将液体石蜡分布于磷酸钙，设定如下加工参数在80r.p.m.下开动高速搅拌机2分钟并关闭碾磨机，接着在160r.p.m.下开动高速搅拌机并在1500r.p.m.下开动碾磨机2分钟。
应用0.5mm筛孔的筛将胶态二氧化硅、羧甲基纤维素、糖精钠和橙香精筛分。
将维生素D3添加到上述组分中，应用立方形混合器在25r.p.m.的速度下将该产物混合5分钟。
然后添加山梨糖醇，将所有成分都在25r.p.m.下的立方形混合器中混合10分钟。
将该预混合物转入制粒机中并通过设定如下加工参数而与该制剂的其余部分混合在140r.p.m.下开动高速搅拌机和在1500r.p.m.下开动碾磨机1分钟，接着在140r.p.m.下开动高速搅拌机30秒并关闭碾磨机。
将该粒化物压制成所要求的重量而得具有如下组成的片正磷酸钙3.100g(相当于1200mg的Ca++)胆钙化醇(维生素D3)100000IU/g 0.008g(相当于800IU)液体石蜡0.500g羧甲基纤维素钠 0.050g糖精钠 0.015g橙香精 0.100g山梨糖醇适量至 4.400g按类似方法，应用硅油代替液体石蜡，可制备具有如下组成的片正磷酸钙3.100g(相当于1200mg的Ca++)胆钙化醇(维生素D3)100000IU/g 0.008g(相当于800IU)硅油0.500g羧甲基纤维素钠 0.050g糖精钠 0.015g橙香精 0.100g山梨糖醇适量至 4.400g制备了构成本发明的主题的药物组合物，为的是用于治疗老年人中钙和维生素D的营养缺乏，从而减少与年龄相关的骨组织损失并预防邻近股骨的骨折和其它非椎骨的骨折。
这些药物组合物还可被用于预防由于用皮质甾类长期治疗而引起的骨质疏松症。
应用于本申请中的“I.U.”表示国际单位，并且相当于具有活性为0.0025γ的维生素D3的量。
权利要求
1.含作为有效成分的与钙盐结合的维生素D的药物组合物，其特征在于，它包括一种选自下组物质的粘合剂丙二醇、分子量在300～1500之间的聚乙二醇、液体石蜡或硅油，并且维生素D存在的比率是1～2g钙比500～1000I.U.维生素D。
2.权利要求1的药物组合物，其中应用的钙呈选自下组的盐形式磷酸盐、甘油磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、和氯化物。
3.权利要求1和2的药物组合物，其中所述钙盐是磷酸钙。
4.权利要求3的药物组合物，其中的磷酸钙基于全部组合物计算为30～80wt％。
5.权利要求1的药物组合物，其中应用的维生素D是维生素D2(或麦角钙化醇)、维生素D3(或胆钙化醇)或它们的混合物之一。
6.权利要求5的药物组合物，其中应用的维生素是维生素D3。
7.权利要求1的药物组合物(袋)，它含基于全部组合物计算的量为5～15wt％的丙二醇或聚乙二醇。
8.权利要求1的药物组合物(片)，它含液体石蜡或硅油。
9.权利要求7的药物组合物，其特征在于如下组成正磷酸钙 3.100g(相当于1200mg的Ca++)胆钙化醇(维生素D3)100000IU/g 0.008g(相当于800IU)丙二醇0.800gE110 0.002g胶态二氧化硅 0.120g柠檬香精 0.100g微晶纤维素-MCC0.200g糖精钠0.015g无水柠檬酸0.165g蔗糖单棕榈酸酯0.120g甘露糖醇适量至7.000g
10.权利要求7的药物组合物，其特征在于如下组成正磷酸钙 3.100g(相当于1200mg的Ca++)胆钙化醇(维生素D3)100000IU/g 0.008g(相当于800IU)聚乙二醇400 0.800gE110 0.002g胶态二氧化硅 0.120g柠檬香精 0.100g微晶纤维素-MCC0.200g糖精钠0.015g无水柠檬酸0.165g蔗糖单棕榈酸酯0.120g甘露糖醇适量至 7.000g
11.权利要求8的药物组合物，其特征在于如下组成正磷酸钙 3.100g(相当于1200mg的Ca++)胆钙化醇(维生素D3)100000IU/g0.008g(相当于800IU)液体石蜡 0.500g羧甲基纤维素钠 0.050g糖精钠 0.015g橙香精 0.100g山梨糖醇适量至 4.400g
12.权利要求8的药物组合物，其特征在于如下组成正磷酸钙 3.100g(相当于1200mg的Ca++)胆钙化醇(维生素D3)100000IU/g0.008g(相当于800IU)硅油 0.500g羧甲基纤维素钠 0.050g糖精钠 0.015g橙香精 0.100g山梨糖醇适量至 4.400g
13.制备权利要求1和7的药物组合物的方法，其特征在于下列步骤a)在高速转动的制粒机中，将由丙二醇或低分子量聚乙二醇构成的粘合剂分布于钙盐；b)添加胶态二氧化硅、大约25％的甘露糖醇、柠檬酸和糖精钠，在适当速度下混合所要求的时间；c)添加单独配制的由蔗糖棕榈酸酯、悬浮剂、香精、着色剂、余下的甘露糖醇部分和维生素D3构成的混合物，并与该制剂的其余部分一起混合；d)将这样获得的粒化物分配在袋内。
14.制备权利要求1和8的药物组合物的方法，其特征在于下列步骤a)在高速转动的制粒机中，将由液体石蜡或硅油构成的粘合剂分布于钙盐；b)往预先筛分过的胶态二氧化硅、羧甲基纤维素和糖精钠的混合物中按顺序添加维生素D3和山梨糖醇，在每次添加新组分之前充分混合，将该混合物倾入旋转着的制粒机中并在适当速度下混合所要求的时间；c)将该粒化物压成所需的重量而得所要求的片。
15.权利要求1的组合物，用于治疗老年人中钙和维生素D的营养缺乏，以减少与年龄相关的骨组织损失并预防股骨骨折和其它非椎骨骨折。
16.权利要求1的组合物，用于预防用皮质甾类治疗引起的骨质疏松症。
17.治疗老年人中钙和维生素D的营养缺乏以减少与年龄相关的骨组织损失并预防股骨骨折和其它非椎骨骨折的方法，其中给患者施用治疗上有效量的权利要求1的组合物。
18.预防用皮质甾类治疗引起的骨质疏松症的权利要求16的方法。
全文摘要
本文描述的是一种含维生素D和钙的药物组合物,它包括一种选自下组物质的粘合剂:丙二醇、分子量在300～1500之间的聚乙二醇、液体石蜡或硅油,所述药物组合物适合治疗老年人中钙和维生素D的营养缺乏。
文档编号A61K9/20GK1265595SQ98807696
公开日2000年9月6日 申请日期1998年7月21日 优先权日1997年7月30日
发明者M·瓦勒里, A·托塞提 申请人:卢森堡梅纳利尼国际运营股份有限公司