专利名称：噻唑苯并杂环化合物、其制备方法和含有它的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式化合物、其异构体、外消旋体、对映体、其盐、其制备方法和含有它的药物
式中，R1表示硫原子或硒原子，R2表示氢原子或烷基，-R3-R4-R5-R6-表示下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-SO-、-CH2-CH2-CH2-SO2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-SO-CH2-、-CH2-CH2-SO2-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO2-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R7表示多氟烷基或多氟烷氧基，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，R10表示烷基、-CH2OH、-COOalk、-COOH或-CONH2，alk表示烷基，alk’表示烷基。
在前面和下面将引用的定义中，除非有相反的说明，烷基和烷基片段都含有1～6个呈直链或支链碳原子。
在多氟烷基中可以举出三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、多氟乙基、多氟丙基、多氟丁基。
在多氟烷氧基中可以举出三氟甲氧基、多氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，l，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、多氟丙氧基、多氟丁氧基。
优选的多氟烷基和多氟烷氧基是三氟甲基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本发明还涉及通式(I)化合物与无机酸或有机酸的加成盐。
含有一个或多个非对称中心的通式(I)化合物具有异构体的形式，这些异构体和混合物构成本发明的一部分。这些化合物的外消旋体和对映体也构成本发明的一部分。
其中R1表示硫原子或硒原子，R2表示氢原子，-R3-R4-R5-R6-表示下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，以及R10表示烷基、-COOalk或-CONH2的通式(I)化合物可以通过使碱金属的硫氰酸盐或碱金属的硒氰酸盐与下式的衍生物反应制备
其中，R7如通式(I)所定义，-R3-R4-R5-R6-表示下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，以及R10表示烷基、-COOalk或-CONH2，alk和alk’表示烷基。
此反应一般在溴、氯、氯化氨铜或氯化铜存在下，在有机溶剂如乙酸中，在15℃至反应介质的沸点之间进行。作为碱金属的硫氰酸盐或碱金属的硒氰酸盐，优选使用硫氰酸钾或硒氰酸钾。
式(II)化合物是新型的，也属于本发明的一部分。
其中R2表示烷基的通式(I)化合物由其中R2表示氢原子的相应的通式(I)化合物通过烷基化反应制备。
此烷基化反应用各种能够使亚胺官能团发生烷基化的方法来进行。优选在惰性有机溶剂如脂族醇类(含1～6个碳原子如乙醇、丙醇、丁醇)、酮类(如丙酮、甲乙酮)或二甲基甲酰胺中，在碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)存在下，在20℃至反应介质沸点之间的温度下，借助Ra-X衍生物来操作，其中Ra表示烷基，X表示活性基团，比如卤原子(优选氯、溴或碘)或甲苯磺酰氧基。
其中R2表示氢原子或烷基、-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-的链和R8表示羟基的通式(I)化合物也可以通过还原其中R2表示氢原子或烷基，-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-CO-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CO-链的相应的通式(I)化合物而制备。
此反应用各种可以使酮转变为醇的方法进行。一般是在醇类如甲醇或乙醇中，在0～25℃的温度下，借助于硼氢化钠来进行操作。
可以通过氧化其中-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-或-CH2-CH(R10)-S-CH2-的链的相应的通式(I)化合物来制备其中R2表示氢原子或烷基，而-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-CH2-SO-、-CH2-CH2-CH2-SO2-、-CH2-CH2-SO-CH2-、-CH2-CH2-SO2-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO2-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO-CH2-或-CH2-CH(R10)-SO2-CH2-的链的通式(I)化合物。
按照含硫衍生物氧化的已知方法，比如M.Hudlicky在《有机化学中的氧化反应》ACS，Monograph，186，252～263(1990)中叙述的方法进行此氧化反应。比如，在0～25℃的温度下，通过有机过酸或该酸的盐(过羧酸或过磺酸，特别是过苯甲酸、3-氯过苯甲酸、4-硝基过苯甲酸、过乙酸、三氟过乙酸、过甲酸、单过苯二甲酸等)或无机过酸或该酸的盐(比如过碘酸或过硫酸)在惰性溶剂如含氯溶剂(比如氯仿、二氯甲烷)中进行操作。也可以在0～20℃的温度下，在惰性溶剂如低级脂族醇、水或这些溶剂的混合物中使用过氧化氢或过碘酸盐(比如过碘酸钠)。还可以在接近25的温度下，在低级脂族醇或水-醇混合物中，在四异丙酸钛或oxone(过一硫酸钾)存在下借助于叔丁基过氧化氢进行操作。
可以通过还原其中R2表示氢原子或烷基，-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH(R10)-S-CH2-链，而R10表示-COOalk的相应通式(I)化合物来制备其中R2表示氢原子或烷基，而-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH(R10)-S-CH2-链，而R10表示-CH2OH的通式(I)化合物。
通过各种可以由相应的酯得到醇的已知方法进行此反应。优选在反应介质沸点下，在如乙醇的醇类中，借助于硼氢化钠进行操作。
可以通过水解其中R2表示氢原子或烷基，-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH(R10)-S-CH2-链，而R10表示-COOalk的相应通式(I)化合物来制备其中R2表示氢原子或烷基，而-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH(R10)-S-CH2-链，而R10表示-COOH的通式(I)化合物。
通过各种可以由酯得到相应的酸的已知方法进行此反应。一般在15℃至反应介质沸点的温度下，在如醇类(比如甲醇、乙醇)的惰性溶剂中，借助于碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)进行操作。
通过1，4-二卤代丁烷与其胺官能团被保护的4-多氟烷基苯胺或4-多氟烷氧基苯胺的lithien反应，然后将NH去除保护，可以得到其中-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-CH2-CH2-链，而R7表示多氟烷基或多氟烷氧基的通式(II)化合物。
一般在-78℃的温度下，在四氢呋喃中进行此反应。优选将胺官能团保护为氨基甲酸叔丁酯的形式，在此情况下，在接近20℃的温度下，在如含氯溶剂(比如氯仿、二氯甲烷)的惰性有机溶剂中，借助于三氟乙酸进行去除保护反应。优选使用1-氯-4-碘丁烷。在-78℃的温度下，在四氢呋喃中，通过在戊烷中的叔丁基锂与其胺官能团被保护的4-多氟烷基苯胺或4-多氟烷氧基苯胺反应而得到lithien。
4-多氟烷基苯胺或4-多氟烷氧基苯胺是商品，或者用在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)29，1(1964)和专利US3,920,444、US2,436,100、DE2,606,982、EP205821和EP546391中叙述的方法得到。
通过还原下式衍生物可以得到其中-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-的链，而R10表示烷基、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、CH2-CH2-N(R9)-CH2-的通式(II)化合物
其中R7具有和通式(I)相同的定义，-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-S-CH2-、-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH(R10)-S-CH2-的链，而其中R10表示烷基、-CH2-Se-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-N(R9)-CH2-，其中R9具有与通式(I)相同的定义。
一般在接近20℃的温度下，在惰性有机溶剂如四氢呋喃中，借助于如四氢铝酸锂的还原剂，或者在反应介质沸点下，在惰性溶剂如甲苯中，借助于硼烷-二甲基硫醚配合物进行此反应。
通过如下通式衍生物的环化可以得到其中-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-S-CH2-、-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH(R10)-S-CH2-的链，而其中R10表示烷基或-CH2-Se-CH2-的通式(III)衍生物
其中氨基官能团视具体情况而定被保护，而Rb表示硫原子、Rc、Rd和Re各表示氢原子或烷基，R7与通式(I)具有相同的定义，或者是Rb表示硒原子、Rc和Rd各表示氢原子，而Re表示烷基。
氨基官能团优选被保护为氨基甲酸叔丁酯的形式。当Re表示烷基时，一般在接近20℃的温度下，在惰性有机溶剂如含氯溶剂(比如氯仿、二氯甲烷)中，借助于三氟乙酸进行环化反应，或者是在反应介质沸点的温度，在甲苯中，借助于对甲苯磺酸进行环化反应。当Re表示氢原子时，优选通过在反应介质沸点的温度下加热，在二甲苯中进行环化反应。
可以在大约-70℃至接近20℃的温度下，在四氢呋喃中，通过硫或硒的反应，然后与其中Hal表示卤原子，Rc和Rd具有与前面其氨基优选以氨基甲酸叔丁基酯形式被保护的2-甲基-4-多氟烷基苯胺或2-甲基-4-多氟烷氧基苯胺的lithien相同定义的Hal-CRcRd-COOalk衍生物反应得到其中Re表示烷基的通式(IV)衍生物。可以通过在大约-70的温度下，在四氢呋喃中，通过叔丁基锂与其氨基被保护的2-甲基-4-多氟烷基苯胺或2-甲基-4-多氟烷氧基苯胺反应得到其氨基被保护的2-甲基-4-多氟烷基苯胺或2-甲基-4-多氟烷氧基苯胺的lithien。可以通过水解其中Re表示烷基的相应通式(IV)衍生物得到其中Re表示氢原子的通式(IV)衍生物。一般在15℃～反应介质沸点的温度下，在乙醇中，借助氢氧化钠进行此水解反应。
可以通过在大约-70℃～大约20℃的温度下，在四氢呋喃中，使碘代甲烷与其氨基被保护的4-多氟烷基苯胺或4-多氟烷氧基苯胺的lithien反应得到其氨基被保护的2-甲基-4-多氟烷基苯胺或2-甲基-4-多氟烷氧基苯胺。
可以通过氯乙酰氯与下式苯胺反应和分离两种衍生物，得到其中-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-N(R9)-CH2-链的通式(III)衍生物和其中-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CO-N(R9)-CH2-的通式(II)衍生物。
其中R7和R9具有与通式(I)相同的定义。
一般在接近20℃的温度下，在碳酸氢钠存在下，在如醚类(比如乙醚)的惰性有机溶剂中进行此反应。
按照如下的反应式得到通式(V)的苯胺
式中，R7和R9具有与通式(I)相同的定义，BOC表示叔丁氧羰基。操作条件如在实施例8中更详细地确定。
应用或修正E.Testa和L.Fontanella在II Farmaco，1965，20，323～335中叙述的方法，按照如下反应式可以得到其中-R4-R5-R6-表示-CH2-O-CH2-的通式(III)衍生物
式中R7具有与通式(I)相同的定义，Me表示甲基，Be表示丁基。
应用或修正实施例所述与X.Huang在《合成》851～852(1984)、W.C.Lumma等人在《医药化学杂志》24，93～101(1981)和E.J.Jacobsen等人在《医药化学杂志》39，158～175(1996)中叙述的方法，由下式衍生物可以得到其中-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-N(R9)-的通式(III)衍生物
其中Rf表示基团OH、SH、SeH或NH(R9)，而R7和R9具有与通式(I)相同的定义。
采用或修改R.Belcher等人在《化学协会杂志》3846(1954)、B.L.Mylary在《医药化学杂志》34，108～122(1991)、D.W.Combs等人在《医药化学杂志》35，172～176(1992)、W.C.Lumma等人在《医药化学杂志》24，93～101(1981)和A.V.Zeiger等人在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)42，(3)，542(1977)中叙述的方法可以得到通式(VI)的衍生物。
通过下式衍生物脱羧然后去除保护可以得到其中-R3-R4-R5-R6-表示-CH2-CH2-CH2-CO-的通式(III)衍生物
其中R7具有与通式(I)相同的定义，Re表示对甲苯磺酰基，Et表示乙基。
一般是在反应介质沸点的温度下，在醋酸中，借助于盐酸进行此反应。一般在接近20℃的温度下，在四氢呋喃和甲醇混合物中，借助于镁屑进行去除保护。
按照下面的反应式可以得到通式(VII)的衍生物
式中R7具有与通式(I)相同的定义，Rg表示对甲苯磺酰基，Et表示乙基，而tBu表示叔丁基。在实施例1中更详细地定义了操作条件。
通过还原其中R2表示氢原子或烷基，-R3-R4-R5-R6-表示-CH2-CH2-CO-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CO-的相应的通式(II)衍生物可以得到其中-R3-R4-R5-R6-表示CH2-CH2-CH2-CH(R8)-或-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-以及R8表示羟基的通式(II)衍生物。
用可以将酮转化为醇的各种方法进行此反应。一般在0-25℃的温度下，在如甲醇或乙醇的醇类中，借助于硼氢化钠进行此操作。
通过下式(VIII)衍生物脱羧-去除保护可以得到其中-R3-R4-R5-R6-表示CH2-CH2-CO-CH2-的通式(II)衍生物
其中R7具有与在通式(I)中相同的定义，tBu表示叔丁基，而Et表示乙基。
一般在反应介质沸点，在乙酸中，借助于盐酸进行此反应。
按照如下的反应式可以得到通式(VIII)衍生物
式中R7具有与通式(I)相同的定义，Et表示乙基，而tBu表示叔丁基。
通过氨与其中-R3-R4-R5-R6-表示基团-CH2-CH(R10)-S-CH2-，其中R10表示基团COOalk的通式(II)衍生物反应可以得到其中-R3-R4-R5-R6-表示基团-CH2-CH(R10)-S-CH2-，其中R10表示基团-CONH2的通式(II)衍生物。
一般在接近20℃的温度下，在惰性溶剂如醇类(比如乙醇)中进行此反应。
通过还原下式衍生物可以得到其中-R3-R4-R5-R6-表示-CH2-CH(R10)-S-CH2-，其中R10表示-COOalk的通式(II)衍生物
式中R7具有与通式(I)相同的定义。
优选在40℃，在如C1-6脂族醇(比如甲醇)的惰性溶剂中，借助于镁进行此反应。
按照如下反应式可以得到通式(IX)的衍生物
式中R7具有与通式(I)相同的定义，alk表示烷基，BOC表示叔丁氧羰基。
本领域技术专业人员都明白，为了实施本发明上述方法，需要引入氨基官能团的保护基团，以免发生副反应。特别是按照T.W.Greene在《有机合成中的保护基团》A卷，Wiley Interscience出版社(1981)、或者Mc Omie在《有机化学中的保护基团》，Plenum出版社(1973)中叙述的方法操作。比如可以用甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯基氧羰基、三氯乙氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三苯甲基、二苯甲基、苄基、烯丙基、甲酰基、乙酰基、苄氧羰基或其取代的衍生物，或者呈氨基甲酸叔丁酯或甲酯的形式来保护氨基官能团，然后在四氢呋喃中借助于三氟乙酸或盐酸进行再生，或者将其保护成为氨基甲酸苄酯的形式，然后在实施本发明方法后通过加氢再生。
按照传统的物理方法(比如蒸发、萃取、蒸馏、色谱、结晶)或化学方法(比如形成盐)来处理前述各种方法得到的反应混合物。
通过由手性前体合成，或者通过外消旋体拆分比如通过在手性固定相(S，S)Whelck-01，Chiracel OJ或按照W.H.Pirkle等人在《非对称合成》(Asymetric Synthesis)，卷1，科学院出版社(1983)中叙述的手性柱子上进行色谱分离可以得到含有至少-个非对称点的通式(I)化合物的对映体。
通过在有机溶剂如醇类、酮类、醚类或含氯溶剂中与无机酸或有机酸反应可以任选地将呈自由碱形式的通式(I)化合物转化为与这些酸的加合盐。
作为可药用盐的例子，可以举出与无机酸或有机酸的加合盐，比如醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、茶叶碱乙酸盐、水杨酸盐、亚甲基-二-β-氧萘酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
通式(I)的化合物表现出有意义的药物性能。这些化合物是抗惊厥剂，而且干扰谷氨酸传递，因此可用于治疗或预防各种由大脑血管意外引起的局部缺血(如灶性或普遍性局部缺血)，比如血栓塞性和出血性中风、心脏停跳、动脉低血压、心脏外科手术、血管手术或肺部手术或者严重低血糖。它们还可以用来治疗由于围生期或由于溺水、高压或由于脑-脊椎损害而产生的缺氧现象。这些化合物也可以用来治疗或预防神经变性疾病、亨廷顿舞蹈病、早老性痴呆和其它痴呆症、肌萎缩性侧索硬化或其它运动神经原疾病、橄榄体脑桥小脑萎缩和震颤麻痹症。这些化合物也可以用来针对癫痫和/或惊厥发作，用于治疗大脑或脊柱外伤、与内耳退化有关的外伤[见R.Pujol等人《神经报道》(Neuroreport)，3，299～302(1992)]、或视网膜外伤[见J.L.Monsinger等人《实验神经病学》(Exp.Neurol)，113，10～17(1991)]、耳鸣、焦虑[见Kehne等人《欧洲药物学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)，193，283(1991)]、抑郁症[见Trullas等人《欧洲药物学杂志》，185，1(1990)]、精神分裂症[见Reynolds《TIPS》，13，116(1992)]、图雷特综合症、肝脑病变、睡眠障碍、缺乏注意力的障碍、由于止痛药[见Dickenson等人《神经科学通讯》(Neurosc.Letters)，121，263(1991)]、消炎药[见Sluta等人《神经科学通讯》，149，99～102(1993)]、抗厌食药[见Sorrels等人《脑的研究》(Brain Res.)，572，265(1992)]、抗偏头痛药、止吐药造成的激素状态紊乱(HG或HL分泌过度、皮质甾酮分泌过度)，以及治疗由于神经毒或其它NMDA或AMPA受体激动剂物质引起的中毒，以及与病毒性疾病有关的神经紊乱，如脑膜炎和病毒性脑炎、爱滋病[见Lipton等人《神经原》(Neuron)，7，111(1991)]、狂犬病、麻疹和破伤风[见Bagetta等人《英国药物学杂志》(Br.J.Pharmacol)，101，776(1990)]。这些化合物还可以用来预防、耐受和依赖戒毒、戒酒的症状、用于抑制对鸦片、巴比妥药物、苯丙胺和苯并二氮杂的上瘾和依赖。它们还可以用于治疗与线粒体畸形有关的缺陷，比如线粒体肌病、勒伯尔氏综合症、伟尼克脑病、雷特综合症、高胱氨酸血、高脯氨酸血、羟基丁氨酸尿、铅中毒脑病(慢性铅中毒)和亚硫酸盐氧化酶缺乏。
按照最大电休克法测定这些化合物对小白鼠的抗抽搐活性。对小白鼠CD1通过静脉输入在盐水介质中的待测试化合物，10min后用眼电极进行电击(75mA，时间0.04秒)。在正常情况下，此电击使没有服药的小白鼠产生强抽搐，特征是四肢伸展开。如果没有发生强抽搐，就认为该动物受到了保护。在此试验中，通式(I)化合物表现出的ED50等于或低于4mg/kg。
按照I.P.Lapin在《神经传导杂志》(J.Neural.Transmission)，54，229～238(1982)中所推荐的技术测定这些化合物作为抗谷氨酸盐药，对于谷氨酸盐引起的抽搐的治疗活性，即用R.Chermat和P.Simon在《药物学杂志》(J.Pharmacol)(巴黎)，6，489～492(1975)中推荐的技术通过脑室内途径注入谷氨酸盐。其ED50低于10mg/kg。
通式(I)化合物的毒性很小。对小白鼠其静脉内给药的LD50低于15mg/kg。
为了进行医用，可以使用原样的通式(I)化合物，或者使用其可药用盐的形式，即在使用剂量下是无毒的。
其中R7表示三氟甲氧基或三氟甲基的通式(I)化合物是特别优选的。
优选的通式(I)化合物是其中R1表示硫原子、R2表示氢原子、而-R3-R4-R5-R6-表示通式为-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-SO-、-CH2-CH2-CH2-SO2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-SO-CH2-、-CH2-CH2-SO2-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-的链、R7表示三氟甲基或三氟甲氧基、R8表示羟基、R9表示氢原子或烷基或苄基而R10表示烷基、-CH2OH、-COOalk、-COOH或-CONH2，而且alk表示烷基、alk’表示烷基的化合物、其异构体、外消旋体、对映体及盐。
如下的通式(I)化合物是更特别地令人感兴趣的-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂-7-醇，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂-7，7-二氧化物，
-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂-7-氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-6，7-二氢-4H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯并二氮杂-5-酮，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯并二氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂-6，6-二氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂-7-氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂-6，6-二氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂-7-醇，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂-6，6-二氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂-6-氧化物，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲基-6，7-二氢-4H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯并二氮杂-5-酮，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯并二氮杂，-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-5-氨基甲酰基-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-5，5-二甲基-2-亚氨基-9-三氟甲基-2H，4H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-5-羟甲基-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，以及它们的异构体、外消旋体、对映体和盐。
更特别优选的是下面的化合物-(R，S)-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物，-(+)-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物，-(-)-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物，-(R，S)-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-(+)-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-(-)-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂和它们的盐。
下面的实施例说明而不限制本发明。
实施例1在接近20℃的温度下，在10分钟内向1.7g硫氰酸钾和1.9g(R，S)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-5-醇在30mL醋酸中的溶液里，滴加在10mL醋酸中稀释的1.2g溴。在相同温度下搅拌反应混合物20小时，倒在冰上，用20％氨溶液碱化，用100mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用100mL蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，在40℃减压(2kPa)浓缩至干。在硅胶上用乙酸乙酯洗脱将残渣(0.4g)进行色谱提纯。在4mL异丙醚和石油醚混合物(50-50体积)中溶解分离的产物，得到0.15g乳状固体(R，S)-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯并氮杂-7-醇，熔点167℃[分析C12H11F3N2O2S，％计算C47.37；H3.64；F18.73；N9.21；O10.52；S10.54；％实测C47.6；H3.5；F18.4；N9.1；S10.6]。
可以按下面的方式制备(R，S)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-5-醇在接近20℃的温度下，向3.6g(R，S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-5-醇在30mL四氢呋喃和40mL甲醇的溶液里加入1.08g镁屑。在同样温度下搅拌反应混合物24小时，倒入蒸馏水中，形成凝胶体，用乙酸乙酯溶解，过滤然后用40mL乙醚洗涤三次。用硫酸镁干燥如此得到的淡黄色滤液，然后在50℃减压蒸发，如此得到乳脂固态的1.9g(R，S)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-5-醇，熔点110℃。
可以按照如下的方式制备(R，S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-5-醇向3.7g1-(甲苯-4-磺酰基)-7-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H，4H-[1]苯氮杂-5-酮在40mL乙醇的溶液里分批加入0.7g硼氢化钠，在接近20℃的温度下搅拌2小时。在通常的处理之后，得到淡褐色固体状3g(R，S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-5-醇，熔点160℃。
可以按照如下的方式制备1-(甲苯-4-磺酰基)-7-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H，4H-[1]苯氮杂-5-酮向2.2g5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-4-羧酸乙酯在20mL醋酸的溶液里加入5mL盐酸。观察到形成了白色沉淀，在回流下保持反应混合物4小时。在减压下浓缩至干，用300mL乙醚溶解得到的黄色油状物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在倾析之后用50mL蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥有机相，过滤和在60℃减压(2.2kPa)浓缩至干。如此得到1.58g淡褐色固体状1-(甲苯-4-磺酰基)-7-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H，4H-[1]苯氮杂-5-酮，熔点96℃。
可以按照如下的方式制备5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-4-羧酸乙酯在氩气气氛下，向275mL加热至回流的无水甲苯中加入9.97g叔丁醇钾，然后滴加23g2-[(3-乙氧羰基丙基)-(甲苯-4-磺酰基)氨基]-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯在300mL无水甲苯中的溶液。在结束滴加后加热1小时。在冷却之后加入90mL1N盐酸溶液，用蒸馏水溶解，在倾析之后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤和在60℃减压(2.2kPa)浓缩至干。将得到的残渣溶解于100mL沸腾的环己烷中，在冷却之后过滤分离出现的沉淀，在40℃下减压(70Pa)干燥。如此得到10.75g淡褐色粉末状5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-4-羧酸乙酯，熔点97℃。
可以按照如下的方式制备2-[(3-乙氧羰基丙基)-(甲苯-4-磺酰基)氨基]-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯在80℃下加热5.5g2-(甲苯-4-磺酰基)氨基]-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯、5.6g碳酸钾、3.18g4-溴丁酸乙酯在30mL二甲基甲酰胺中的混合物17小时。在60℃下减压(2.2kPa)浓缩至干。将得到的棕色油状物溶解于乙酸乙酯中，用蒸馏水、然后用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液，用硫酸镁干燥，然后在50℃下减压(2.2kPa)浓缩至干。如此得到5.7g黄色油状2-[(3-乙氧羰基丙基)-(甲苯-4-酰基)氨基]-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，(δ单位ppm)(300MHz)1.10(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.30(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.65(2H，m，CH2)，2.40(5H，m，COCH2和PhCH3)，3.45和3.70(各1H，m，NCH2)，4.00(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4.25(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7.05(1H，d，J＝8Hz，芳烃CH)，7.40(4H，s，甲苯磺酰基4CH)，7.65(1H，dd，J＝8和2Hz，芳烃CH)，7.70(1H，d，J＝2Hz，芳烃CH)]。
可以按照如下方式制备2-(甲苯-4-磺酰基)氨基]-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯在接近20℃的温度和搅拌下，向17.5g2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯在70g吡啶的溶液里加入16.1g甲苯-4-磺酰氯。搅拌24小时以后，在60℃下减压(2.2kPa)浓缩至干。将得到的棕色油状物溶解于乙酸乙酯，用盐酸溶液(2N)、蒸馏水和饱和氯化钠溶液相继洗涤该溶液，然后用硫酸镁干燥，在50℃下减压(2.2kPa)浓缩至干。用石油醚溶解得到的橙色油状物，得到27.8g白色粉末状2-(甲苯-4-磺酰基)氨基]-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯，熔点76℃。
可以按照如下的方式制备2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯向21g2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯在150mL二氯甲烷中的溶液里加入55mL三氟乙酸。在接近20的温度下4小时以后，将得到的黑色溶液浓缩至干。用碳酸氢钠稀溶液处理残渣并用石油醚萃取。用蒸馏水洗涤有机相直至中性pH值为止，用硫酸镁干燥，在50℃下减压(2.2kPa)浓缩至干。如此得到14g棕色油状2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(300MHz)1.30(3H，t，J＝6Hz，CH3)，4.30(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，6.85(2H，s，NH2)，6.87(1H，d，J＝8Hz芳烃CH)，7.30(1H，dd，J＝8和2Hz，芳烃CH)，7.55(1H，d，J＝2Hz，芳烃CH)]。
可以按照如下方式制备2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯在1小时内，向34.5g保持在-78℃氩气下的4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯在430mL无水四氢呋喃的溶液里倾入200mL叔丁基锂的1.5M戊烷溶液。让其升至大约-20℃的温度，在搅拌下放置2.5小时。重新将反应介质冷却到-78℃，-次倾入75mL碳酸二乙酯。在接近20℃的温度下16小时以后，加入100mL饱和氯化铵水溶液和250mL乙醚。倾析以后重新用200mL乙醚萃取水相两次。合并有机萃取液用蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将得到的红色油状物溶解于石油醚中，用硅胶过滤溶液同时用石油醚洗涤。将滤液浓缩至干，得到红色油状物，然后结晶。在50mL己烷中进行重结晶以后，得到21.5g乳脂状固体2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯，熔点82℃。
可以按照如下的方式制备4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯在0℃下在10分钟内，在32.75g4-三氟甲氧基苯胺在150mL无水四氢呋喃的溶液里倾入47g二碳酸二叔丁酯在100mL无水四氢呋喃中的溶液。在80下搅拌反应介质3小时，然后浓缩至干。得到白色的结晶产物，将其重新溶解于300mL乙酸乙酯中。用蒸馏水洗涤该溶液三次，用硫酸镁干燥并浓缩至干。通过在石油醚中研制，过滤和在20℃下减压(70Pa)干燥，得到35.5g白色固体状4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯，熔点110℃。
实施例2如同实施例1操作，但是原料是0.7g溴在5mL醋酸中的溶液、1g7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂和1.46g硫氰酸钾在15mL醋酸中的溶液。分离粘稠的橙色油状物，在硅胶上用乙酸乙酯和石油醚混合物(70-30体积)洗脱进行色谱提纯。得到黄色油状物，将其溶解于异丙醚中，在其中加入0.45mL盐酸异丙醇溶液(大约5N)。过滤形成的白色沉淀，然后在40℃下真空(70Pa)干燥。如此得到0.52g白色固态2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯并氮杂盐酸盐，熔点270℃(伴随分解)[分析C12H12ClF3N2OS，％计算C44.38；H3.72；Cl10.92；F17.55；N8.63；O4.93；S9.87；％实测C44.3；H3.5；Cl10.9；F17.7；N9.1]。
可以按照如下的方式制备7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂在2.3g7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-1-羧酸叔丁酯在25mL二氯甲烷的溶液里加入5mL三氟乙酸。在接近20℃的温度下1小时以后，将得到的红色溶液减压浓缩至干。用碳酸氢钠稀溶液处理残渣，再用乙醚萃取。先用蒸馏水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，在50℃下减压(2.2kPa)浓缩至干。如此得到1.3g棕色油状物，将其在硅胶上用石油醚和二氯甲烷的混合物(70-30体积)洗脱进行色谱提纯。在减压蒸发以后，分离1.14g膏状7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂，直接用在下-步骤[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(300MHz)在1.50和1.70之间(4H，m，2CH2)，2.60(2H，m，PhCH2)，2.90(2H，m，NCH2)，5.40(1H，s，NH)，6.80和7.00之间(3H，m，3芳烃CH)]。
可以按照如下方式制备7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-1-羧酸叔丁酯在1小时内，向在氩气气氛中保持在-78℃的5.54g4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯在60mL无水四氢呋喃的溶液里加入32mL叔丁基锂在戊烷中的1.5M溶液。然后在接近-20℃的温度下搅拌反应混合物2.5小时。重新将其冷却到-78℃，在15分钟内滴加2.65mL1-氯-4-碘丁烷。让反应混合物升温并在沸腾下保持5小时。在冷却之后，加入50mL饱和氯化铵水溶液，用总量200mL的乙醚萃取三次。合并有机萃取液，用蒸馏水和氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干。在硅胶上用石油醚和二氯甲烷混合物(50-50体积)洗脱将得到的油状物(6.65g)进行色谱提纯。如此得到2.3g黄色油状7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-1-羧酸叔丁酯[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝393°K，δ单位ppm(200MHz)在1.65和1.90之间(4H，m，2CH2)，2.70(2H，m，PhCH2)，3.50(2H，t，J＝6Hz，NCH2)，7.05和7.35之间(3H，m，3芳烃CH)]。
实施例3如实施例1操作，但是原料是2.38g溴在5mL醋酸中的溶液、3.2g7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂和5g硫氰酸钾在35mL醋酸中的溶液。分离棕黄色油状物，在硅胶上用乙酸乙酯洗脱对其进行色谱提纯。得到黄色油状物，将其溶解于15mL异丙醚中，在其中加入1mL 1.94N甲磺酸的异丙醇溶液。过滤出形成的白色沉淀，然后在50℃真空(70Pa)干燥。如此得到0.7g白色固体状2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯并氮杂甲磺酸盐，熔点226℃[分析C13H15F3N2O3S，％计算C42.38；H4.1；F15.2；N7.5；O13.3；S17.41；％实测C42.4；H3.9；F15.2；N7.5；S17.4]。
可以如实施例2制备7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂，但是原料是7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-1-羧酸叔丁酯在50mL二氯甲烷和5mL三氟醋酸中的溶液。如此得到3.3g红色油状的7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂，直接被用于下-步骤[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(300MHz)在1.65和1.90之间(4H，m，2CH2)，2.75(2H，t，J＝6Hz，PhCH2)，3.00(2H，t，J＝6Hz，NCH2)，5.90(1H，宽s，NH)，6.90(1H，d，J＝8Hz，芳烃CH)，7.28(1H，dd，J＝2和8Hz，芳烃CH)，7.33(1H，d，J＝2Hz，芳烃CH)]。
可以如实施例2制备7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-1-羧酸叔丁酯，但是原料是26.1g4-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在300mL无水四氢呋喃中的溶液、160mL1.5M的叔丁基锂溶液和24g1-氯-4-碘丁烷。得到棕色油状物，在硅胶上用石油醚和二氯甲烷混合物(70-30体积)洗脱将其进行色谱提纯。如此得到16.2g暗绿色油状7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯氮杂-1-羧酸叔丁酯，直接被用于下一步骤。
实施例4在接近20℃的温度下和在15分钟内，在1g2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂在20mL二氯甲烷的溶液中滴加1.55g3-氯过苯甲酸(纯度80％)在10mL二氯甲烷中的溶液，然后在相同温度下搅拌混合物24小时。随后加入100mL1M碳酸氢钠水溶液并在同样温度下搅拌1小时。在分离两相以后，用50mL二氯甲烷萃取有机相两次，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并减压(2kPa)浓缩至干。在氮气压力(150kPa)下，在直径2cm的柱子中所含的30g20～45μm硅胶上用乙酸乙酯洗脱对得到的1.4g产物进行色谱提纯。将得到的产物(300mg)溶解于35mL无水乙醇中，加入69μL甲磺酸。在接近20℃的温度下搅拌1小时以后，将溶液减压(2kPa)浓缩至干。将得到的产物悬浮在异丙醇中，过滤分离，用异丙醇和异丙醚洗涤，减压干燥。如此得到0.21g白色固体状2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂的7，7-二氧化物的甲磺酸盐，熔点高于260℃[分析C12H13F3N2O6S3，％计算C33.17；H3.02；F13.12；N6.45；O22.10；S22.14；％实测C33.20；H2.71；F12.7；N6.30；S22.1]。
实施例5在接近0℃的温度下，在15分钟内，在1g2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂在30mL二氯甲烷的溶液里滴加770mg3-氯过苯甲酸(纯度80％)在5mL二氯甲烷中的溶液，然后在相同温度下搅拌混合物1小时。然后加入35mL1M碳酸氢钠水溶液，在20℃下搅拌1小时。两相分离以后，用15mL二氯甲烷萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，减压(2kPa)浓缩至干。将得到的产物悬浮在20ml异丙醚中，过滤分离，用异丙醚洗涤并减压干燥。将得到的产物(716mg)溶解于70ml无水乙醇中，过滤溶液，然后加入160μL甲磺酸。在接近20℃的温度下搅拌1小时以后，将溶液减压(2kPa)浓缩至干。将得到的产物悬浮在异丙醇中，过滤分离，用异丙醇和异丙醚洗涤并减压干燥。如此得到0.70g乳脂固体状2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂-7-氧化物的甲磺酸盐，熔点高于260℃[分析C12H13F3N2O5S3，％计算C34.45；H3.13；F13.62；N6.69；O19.12；S22.99；％实测C34.44；H2.86；F13.37；N6.68；S22.8]。
实施例6如实施例1操作，但是原料是在5mL醋酸中的0.4mL溴、2g8-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-[1，5]苯硫氮杂和1.71g在24mL醋酸中的硫氰酸钾。在氮气压力(150kPa)下，在直径2.5cm柱子中内含的40g 20～45μm硅胶上，用乙酸乙酯和环己烷混合物(50-50体积)洗脱，将得到的粗产物进行色谱提纯。在总共得到的1.5g产物中，将0.5g溶解于80mL乙醇中，向其中加入0.117mL甲磺酸。在20℃下搅拌16小时以后，将溶液减压(2kPa)浓缩至干。将得到的产物悬浮在20mL异丙醚中，过滤分离，用异丙醚洗涤，在20℃下减压(2kPa)干燥。如此得到0.56g米色固体状2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂的甲磺酸盐，熔点高于260℃[分析C12H13F3N2O4S3，％计算C35.82；H3.26；F14.16；N6.96；O15.9；S23.9；％实测C35.8；H3.0；F14.3；N7.00；S23.8]。
可以按照如下的方式制备8-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-[1，5]苯硫氮杂在保持在5℃氩气下的21.4mL大约0.5M四氢铝酸锂的四氢呋喃溶液里，在15分钟内滴加2.5g8-三氟甲氧基-2，3-二氢-5H-[1，5]苯硫氮杂-4-酮在25mL四氢呋喃中的溶液。然后在20℃下搅拌反应混合物2小时，相继加入500mL蒸馏水、100mL乙酸乙酯和100mL饱和氯化钠溶液。在倾析以后，用50mL乙酸乙酯萃取水相3次。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，减压(2kPa)浓缩至干。如此得到2g黄色油状物8-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-[1，5]苯硫氮杂[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(300MHz)1.95(2H，m，CH2)，3.00(2H，m，SCH2)，3.30(2H，m，NCH2)，5.90(1H，m，NH)，6.85(1H，d，J＝8Hz，芳烃CH)，7.00(1H，d，J＝8Hz，芳烃CH)，7.12(1H，s，芳烃CH)]。
可以按照如下的方式制备8-三氟甲氧基-2，3-二氢-5H-[1，5]苯硫氮杂-4-酮在11.5g2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑在115mL蒸馏水中的悬浮液里以每份大约10g分批加入70g片状氢氧化钾。然后回流搅拌混合物16小时。在冷却至20℃以后，加入16.4g3-溴丙酸乙酯，然后加入30mL蒸馏水，在相同温度下搅拌反应介质16小时。然后在接近5℃的温度下，用浓盐酸酸化混合物，用50mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液，用蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥，减压(2kPa)浓缩至干。在氮气压力(150kPa)下，在直径4cm柱子中内含的250g20～45μm硅胶上，用乙酸乙酯和环己烷混合物(75-25体积)洗脱对得到的粗产物进行色谱提纯。如此得到2.5g白色固体，将其悬浮在异丙醚中，过滤分离，用异丙醚洗涤，减压(2kPa)干燥。如此得到1.6g白色固体状8-三氟甲氧基-2，3-二氢-5H-[1，5]苯硫氮杂-4-酮，熔点188℃。
可以用Л.M.Ягyпoлckий等人在《普通化杂志》(Ж.О бщ.XиM.)，33(7)2301(1963)中叙述的方法得到2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑。
实施例7如实施例1操作，但是原料是在2mL醋酸中的1.2g溴、2.5g 4-苄基-7-三氟甲氧基-4，5-二氢-1H，2H-[1，4]苯并二氮杂-3-酮和在25mL乙酸中的1.6g硫氰酸钾。在氮气压力(150kPa)下，在直径2.5cm柱子中内含的75g20～45μm硅胶上，用乙酸乙酯洗脱将得到的产物进行色谱提纯。将得到的产物总量2.25g中的0.6g溶解于45mL乙醇中，在其中加入0.1mL甲磺酸。在20℃搅拌3小时以后，将溶液减压(2kPa)浓缩至于。将得到的产物悬浮在乙醚中，过滤分离，用乙醚洗涤，在20℃减压(2kPa)干燥。如此得到0.74g乳脂状固体6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-6，7-二氢-4H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯并二氮杂-5-酮甲磺酸盐，熔点高于260℃[分析C19H18F3N3O5S2，％计算C46.62；H3.71；F11.64；N8.58；O16.34；S13.10；％实测C46.5；H3.4；F11.3N8.5；S12.6]。
实施例8如实施例1操作，但是使用在5mL醋酸中的4.15g溴、在120mL醋酸中的8.3g4-苄基-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂和10g硫氰酸钾。得到2.7g棕色油状物，在硅胶上，然后在用10％水灭活的中性氧化铝上相继进行色谱提纯，在这两种情况下都用乙酸乙酯和环己烷混合物(50-50体积)洗脱。将得到的产物(0.68g)溶解于45mL乙醇中，向其中加入0.23mL甲磺酸。在20℃下搅拌2小时以后，将溶液减压(2kPa)浓缩至干。将得到的产物悬浮在乙醇中，过滤分离，先用乙醇，然后用乙醚洗涤，在20℃下减压(2kPa)干燥。得到0.32g淡褐色固体状6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯并二氮杂二甲磺酸盐，熔点高于260℃[分析C20H24F3N3O7S3，％计算C42.02；H4.23；F9.97；N7.35；O19.59；S16.83；％实测C41.2；H4.2；F9.3；N7.2；S16.5]。
如实施例6制备4-苄基-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂，但是使用95mL四氢铝酸锂在四氢呋喃中的溶液(大约0.35M)和6g在40mL无水四氢呋喃中的4-苄基-7-三氟甲氧基-4，5-二氢-1H，3H-[1，4]苯并二氮杂-2-酮。得到4.8g无色油状4-苄基-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[1，4]苯并二氮杂[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(300MHz)2.75(2H，m，NCH2)，3.00(2H，m，NCH2)，3.58(2H，s，CH2)，3.63(2H，s，CH2)，5.65(1H，t，J＝2Hz，NH)，6.80(1H，d，J＝2Hz，CH)，6.90(1H，d，J＝8Hz，CH)，7.00(1H，dd，J＝8和2Hz，CH)，7.30(5H，m，5个芳烃CH)]。
可以按照如下的方式制备4-苄基-7-三氟甲氧基-4，5-二氢-1H，3H-[1，4]苯并二氮杂-2-酮和4-苄基-7-三氟甲氧基-4，5-二氢-1H，2H-[1，4]苯并二氮杂-3-酮在保持在接近20℃的15.1g2-苄基氨基甲基-4-三氟甲氧基苯胺在350mL乙醚的溶液里加入16.5g氯乙酰氯，然后加入350mL饱和碳酸氢钠水溶液。在相同温度下搅拌反应混合物1小时。然后过滤除去不溶物，用硫酸镁干燥有机相，过滤和真空(2kPa)浓缩至干。将蒸发的残渣在300mL四氢呋喃/异丙醇混合物(50-50体积)中制成溶液，在其中加入17.6g叔丁醇钾，在接近20℃的温度下搅拌1小时。用12mL醋酸酸化以后，用350mL蒸馏水稀释，用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空(2kPa)下浓缩至干。用50mL环己烷和乙酸乙酯的混合物(75-25体积)溶解得到的油状物，这时有固体结晶出来。过滤分离，用10mL同样的混合物洗涤，得到6.04g熔点为178℃的白色固体状4-苄基-7-三氟甲氧基-4，5-二氢-1H，3H-[1，4]苯并二氮杂-2-酮。在真空(2kPa)下将过滤液浓缩至干，在直径3.5cm柱子中内含的160g20～45μm硅胶上用乙酸乙酯/环己烷混合物(50-50体积)洗脱将残渣进行色谱提纯。如此得到5.72g熔点为124℃的4-苄基-7-三氟甲氧基-4，5-二氢-1H，2H-[1，4]苯并二氮杂-3-酮。
可以按照如下方式制备2-苄基氨基甲基-4-三氟甲氧基苯胺在保持在20℃氩气氛下的97mL1M四氢铝酸锂在四氢呋喃中的溶液里加入100mL无水1，4-二□烷，然后滴加15gN-苄基-2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺在70mL无水1，4-二□烷中的溶液，在回流下搅拌该混合物24小时。通过在5℃下缓慢加入20ml蒸馏水水解以后，过滤分离出现的不溶物，先用蒸馏水，再用乙酸乙酯洗涤，并将其除去。倾析过滤液，用硫酸镁干燥有机相，在减压(2kPa)下浓缩至干。在直径3.5cm柱子中内含的150g20～45μm硅胶上，用环己烷和乙酸乙酯混合物(75-25体积)洗脱将得到的产物进行色谱提纯。如此得到7.39g无色油状物2-苄基氨基甲基-4-三氟甲氧基苯胺[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(300MHz)2.65(1H，s，NH)，3.65(2H，s，NCH2)，3.72(2H，s，NCH2)，5.40(2H，s，NH2)，6.70(1H，d，J＝8Hz，芳烃CH)，6.98(1H，d，J＝8Hz，芳烃CH)，7.04(1H，s，芳烃CH)，7.20～7.50(5H，m，5芳烃CH)]。
可以按照如下方式制备N-苄基-2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺在接近20℃的温度下将5gN-苄基-2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺在25mL三氟醋酸中的溶液保存16小时，然后在减压(2kPa)下浓缩至干。将得到的产物溶解于乙酸乙酯中，用15mL蒸馏水和15mL碳酸氢钠饱和水溶液相继洗涤两次，减压(2kPa)浓缩至干。将得到的产物悬浮在戊烷中，过滤分离并在减压(2kPa)下干燥。如此得到3.55g熔点为143℃的乳脂固体状N-苄基-2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺。
可以按照如下方式制备N-苄基-2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺在-10℃下保持在氩气气氛中的20g2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸、16.9g1-羟基苯并三唑和6.8g苄基胺在400mL无水四氢呋喃中的溶液里加入12.9gN，N’-二环己基碳化二亚胺。在相同温度下搅拌混合物2小时，然后在接近20℃的温度下搅拌16小时。在冷却到0℃以后，过滤分离不溶物，用乙酸乙酯洗涤，在减压(2kPa)下将过滤液浓缩至干。将得到的产物溶解于60mL乙酸乙酯中，用25mL碳酸氢钠饱和水溶液洗涤溶液两次，用硫酸镁干燥，减压(2kPa)干燥。将得到的产物悬浮在石油醚和戊烷的混合物(50-50体积)中，过滤分离，用石油醚和戊烷的混合物洗涤，减压(2kPa)浓缩至干。如此得到21.7g熔点为144℃的乳脂固体状N-苄基-2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺。
可以按照如下方式制备2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸在保持在-70℃的氩气气氛下的29g4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酸叔丁酯在300mL无水四氢呋喃中的溶液里，在1小时内滴加168mL1.5M叔丁基锂在戊烷中的溶液。在-20℃下搅拌混合物3.5小时，重新冷却到-70℃，分批加入经无水四氢呋喃干燥的过量固体干二氧化碳。在接近20℃下搅拌混合物16小时，然后加入500mL饱和氯化铵水溶液和200mL乙酸乙酯。用200mL乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，减压(2kPa)浓缩至干。将得到的产物悬浮在石油醚和戊烷(50-50体积)混合物中，过滤分离，用戊烷洗涤，减压(2kPa)干燥。如此得到31.7g熔点为204～208℃的乳脂固体状2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸。
实施例9如实施例1操作，但是以1.5g在5ml醋酸中的溴、2.34g7-三氟甲氧基-1，2，3，5-四氢[4，1]苯并硫氮杂、2.5g硫氰酸钾和20mL醋酸为原料。得到的产物(3.42g)在氮气压力(150kPa)下，在直径2.5cm柱子中所含的80g20～45μm硅胶上用乙酸乙酯和环己烷(50-50体积)混合物洗脱进行色谱提纯。在5mL石油醚中进行研制使得到的产物固化，过滤分离和减压(2kPa)干燥。将得到的产物(0.66g)溶解于30mL乙醇中，在其中加入0.15mL甲磺酸。在20℃下搅拌16小时后，将溶液减压(2kPa)浓缩至干。在10mL乙醇和异丙醚混合物(75-25体积)中重结晶得到的产物。如此得到0.28g熔点高于260℃的黄色固体状2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂甲磺酸盐[分析C12H13F3N2O4S3，％计算C35.82；H3.26；F14.16；N6.96；O15.9；S23.9；％实测C35.6；H3.0；F14.1；N6.9；S23.7]。
可以按照如下方式制备7-三氟甲氧基-1，2，3，5-四氢[4，1]苯并硫氮杂如实施例6操作，但是以在25mL无水四氢呋喃中的3.4g7-三氟甲氧基-1，5-二氢-3H-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮、15.5mL 1M四氢铝酸锂的四氢呋喃溶液和15mL无水二□烷为原料。如此得到2.34g略带黄色的油状7-三氟甲氧基-1，2，3，5-四氢[4，1]苯并硫氮杂[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(300MHz)2.80(2H，m，SCH2)，3.25(2H，m，NCH2)，3.75(2H，s，芳烃SCH2)，5.60(1H，t，J＝5Hz，NH)，7.05(2H，m，2芳烃CH)，7.20(1H，s，芳烃CH)]。
可以按照如下方式制备7-三氟甲氧基-1，5-二氢-3H-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮在保持在-70℃的氩气气氛下的10.3g2-甲基-4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯在150mL无水四氢呋喃中的溶液里，在1小时内滴加47mL 1.5M叔丁基锂戊烷溶液。在-20℃下搅拌混合物2小时，将混合物冷却到-70℃，加入1.1g硫，在-20℃搅拌1小时。将该混合物冷却至-70℃，加入5.4g溴代乙酸甲酯。然后在接近20℃的温度下搅拌16小时。在用50mL蒸馏水水解以后，用50mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，减压(2kPa)浓缩至干。将得到的产物溶解于50mL二氯甲烷中，然后加入15mL三氟醋酸。在接近20℃的温度下搅拌2小时以后，将混合物减压(2kPa)浓缩至干。将得到的产物溶解于40mL乙酸乙酯中，用40mL蒸馏水洗涤溶液，用硫酸镁干燥，减压(2kPa)浓缩至干。将得到的产物悬浮在异丙醚中，过滤分离，用同样的溶剂洗涤，减压(2kPa)干燥。如此得到3.45g熔点为190℃的乳脂状固体7-三氟甲氧基-1，5-二氢-3H-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮。
可以按照如下方式制备2-甲基-4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯在保持在-70℃的氩气气氛下的20g4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯在250mL无水四氢呋喃的溶液中，在1小时内滴加106mL 1.5M叔丁基锂戊烷溶液。在-20℃下搅拌混合物4小时，冷却到-70℃，加入10.3g碘代甲烷，然后在接近20℃的温度下搅拌16小时。用100mL蒸馏水水解以后，用60mL乙酸乙酯萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，在减压(2kPa)下浓缩至干。将得到的产物悬浮在石油醚中，过滤分离，用相同的溶剂洗涤，减压(2kPa)干燥。如此得到15.1g熔点为98℃的透明橙色固体2-甲基-4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸叔丁基酯。
实施例10如实施例1操作，但是以在5mL醋酸中的1.6g溴、2.3g7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂、2.1g硫氰酸钾和30mL醋酸为原料。在无水乙醇中进行重结晶以后，得到1.15g熔点高于260℃的白色固体状2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂[分析C12H13F3N2O3S3，％计算C37.3；H3.39；F14.75；N7.25；O12.42；S24.89；％实测 C37.2；H3.2；F14.4；N7.2；S24.6]。
可以按照如下方式制备7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂如实施例6操作，但是以在50mL无水四氢呋喃和50mL无水二□烷中的7-三氟甲基-1，5-二氢-3H-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮和17.5mL的1M四氢铝酸锂四氢呋喃溶液为原料。如此得到2.4g熔点94℃的淡褐色固体7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂。
可以按照如下方式制备7-三氟甲基-1，5-二氢-3H-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮在接近20的温度下，将14.3g(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)乙酸甲酯在50mL二氯甲烷和15mL三氟醋酸中的混合物搅拌3.5小时。在减压(2kPa)下将混合物浓缩至干，将得到的产物溶解于40mLN，N-二甲基甲酰胺中，回流3小时。减压(2kPa)下将混合物浓缩至干。将得到的产物溶解于50mL乙酸乙酯中，用l00mL蒸馏水洗涤溶液两次，用硫酸镁干燥，在减压(21Pa)下浓缩至干。将得到的产物悬浮在异丙醚中，过滤分离，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50-50体积)洗涤，减压(2kPa)干燥。得到3.7g熔点为239℃的淡褐色固体7-三氟甲基-1，5-二氢-3H-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮。
可以按照如下方式制备(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)乙酸甲酯在保持在-70℃的氩气气氛下的13.7g2-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁基酯在180mL无水四氢呋喃的溶液里，在1小时15分钟内滴加67mL 1.5M叔丁基锂戊烷溶液。在-20℃下搅拌混合物3小时，冷却到-70℃，加入1.6g硫，再在-20℃下搅拌1小时。将混合物冷却到-40℃，加入7.6g溴乙酸甲酯，然后在接近20℃的温度下搅拌16小时。在用300mL蒸馏水水解以后，用总量160mL的乙酸乙酯萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，在减压(2kPa)下浓缩至干。将得到的产物溶解于石油醚中，过滤该溶液，然后在减压(2kPa)下浓缩至干。得到14.3g熔点为54℃的黄色固体(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)乙酸甲酯[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(300MHz)1.45(9H，s，(CH3)3)，3.25(2H，s，SCH2CO)，3.60(3H，s，OCH3)，4.00(2H，s，芳烃SCH2)，7.60(2H，m，2芳烃CH)，7.85(1H，d，J＝7Hz，芳烃CH)，8.85(1H，s，NH)]。
还可以按照如下方式制备(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)乙酸甲酯在冷却至0℃并保持在氮气气氛下的5.2g氢化钠(在凡士林油中的80％分散液)在59mL二甲基甲酰胺中的悬浮液中，加入14g巯基乙酸甲酯，在接近20的温度下搅拌1.5小时。然后加入37.8g2-溴甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在30mL二甲基甲酰胺中的溶液，如此搅拌16小时。在真空(2kPa)下将反应介质浓缩至干，用200mL蒸馏水溶解得到的糊状物，用50mL乙酸乙酯萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤和在真空(2kPa)下浓缩至干。在直径4cm柱子中含有的360g20～45μm二氧化硅上，用环己烷/乙酸乙酯混合物(90-10体积)洗脱将油状物(32.6g)色谱提纯。如此得到熔点为54℃的黄色固体(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)乙酸甲酯。
按照如下方式制备2-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在保持在-70℃氩气气氛下的4-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在390mL无水四氢呋喃的溶液里，在1小时内滴加154mL 1.5M叔丁基锂戊烷溶液。在-20℃下搅拌该混合物4小时，冷却到-70℃，加入16.4g碘代甲烷，然后在接近20℃的温度下搅拌16小时。在用300mL蒸馏水水解以后，用总量160mL乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，在减压(2kPa)下浓缩至干。将得到的产物悬浮在石油醚中，过滤分离，用相同的溶剂洗涤，减压(2KPa)干燥。如此得到20.5g熔点为101℃的淡褐色固体2-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯。
可以按照如下方式制备2-溴甲基4-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯将40g2-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁基酯、26gN-溴代琥珀酰亚胺和1.5g过氧化苯甲酰在290mL四氯化碳中的混合物加热至沸腾，用100W的Mazdosal灯照射4小时。滤除形成的琥珀酰亚胺，用500mL蒸馏水、200mL饱和碳酸氢钠溶液和再用200mL蒸馏水相继洗涤过滤液，用硫酸镁干燥，在真空(2kPa)下浓缩至干。用石油醚溶解油状物，过滤分离得到的晶体。如此得到37.9g熔点为98℃的白色固体状2-溴甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯。
实施例11如实施例4操作，但是以6.35g2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂和15.1g3-氯过苯甲酸(纯度80％)在130mL二氯甲烷中的溶液为原料。如此得到4.12g熔点高于260℃的白色粉末状2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6，6-二氧化物的甲磺酸盐[分析C12H13F3N2O5S3，％计算C34.45；H3.13；F13.62；N6.69；S22.99；％实测C34.46；H2.94；F13.17；N6.71；S23.11]。
实施例12如实施例5操作，但是以230mg2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂和198mg3-氯过苯甲酸(纯度80％)在8mL二氯甲烷中的溶液为原料。如此得到210mg熔点高于260℃的白色粉末状(R，S)-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物的甲磺酸盐[分析C12H13F3N2O4S3，％计算C35.82；H3.26；F14.16；N6.96；S23.9；％实测C36.2；H2.9；F13.9；N7.0；S23.5]。
实施例13将400mg(R，S)-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物溶解于160mL二氯甲烷中，将其注入直径60mm，长400mm柱子中所含的700g手性(S，S)固定相Whelck-01中，用流量为70mL/分钟的二氯甲烷/正庚烷/甲醇混合物(50-50-2体积)洗脱。得到200mg(+)2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物([α]D20＝+27.7°±1°，c＝0.2％甲醇)和200mg(一)2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物([α]D20＝-28.2°±1°，c＝0.2％甲醇)。
将200mg(+)2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物溶解于含有70mg甲磺酸的30mL乙醇中，在接近20℃的温度下搅拌16小时。然后在真空(2kPa)下浓缩介质至干，用10mL丙酮溶解此无色漆状物。过滤分离固体，用2mL丙酮洗涤2次。得到240mg熔点为230℃(粘稠的熔体)的白色固体状(+)2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物甲磺酸盐[分析C12H13F3N2O4S3，％计算C35.82；H3.26；F14.16；N6.96；S23.9；％实测C35.51；H2.78；F14.26；N6.75；S23.95；[α]D20＝+73.1°±1.1°，c＝0.5％甲醇]。
将200mg(一)2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物溶解于含有70mg甲磺酸的30mL乙醇中，在接近20℃的温度下搅拌16小时。然后在真空(2kPa)下浓缩介质至干，用10mL丙酮溶解此无色漆状物。过滤分离固体，用2mL丙酮洗涤2次。得到230mg熔点为235℃(粘稠的熔体)的白色固体状(-)2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物甲磺酸盐[分析C12H13F3N2O4S3，％计算C35.82；H3.26；F14.16；N6.96；S23.9；％实测C35.70；H3.14；F13.30；N6.91；S24.23；[α]D20＝-74.2°±1.2°，c＝0.5％甲醇中]。
实施例14在处于氩气气氛下并冷却到0℃的1.2g2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂在20mL二氯甲烷的溶液里加入0.92g3-氯苯甲酸(纯度80％)。在相同温度下搅拌该混合物1.5小时。在用乙酸乙酯洗脱进行色谱提纯和用甲磺酸处理以后，得到0.88g熔点高于260℃的白色固体状2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂-7-氧化物甲磺酸盐[分析C12H13F3N2O4S3，％计算C35.82；H3.26；F14.16；N6.96；O15.9；S23.9；％实测C35.7；H3.3；F13.8；N6.9；S24.0]。
实施例15如实施例4操作，但是以1g2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂和2.2g3-氯过苯甲酸(纯度80％)在20mL二氯甲烷中的溶液为原料。如此得到789mg熔点高于260℃的白色粉末状2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂的6，6-二氧化物甲磺酸盐[分析C12H13F3N2O5S3，％计算C34.45；H3.13；F13.62；N6.69；S22.99；％实测C34.16；H3.17；F13.56；N6.75；S23.23]。
实施例16如实施例1操作，但是使用6.3g在20mL乙酸中的溴、9g8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-[1，5]苯并硫氮杂的三氟醋酸盐、8.3g硫氰酸钾和90mL醋酸。在氮气压力(150kPa)下，在直径3cm柱子中所含的90g20～45μm硅胶上，用乙酸乙酯和环己烷混合物(50-50体积)洗脱将得到的产物(6.96g)进行色谱提纯。在总共得到的5.7g产物中，将4.4g产物溶解于80mL乙醇中，在其中加入1.5mL甲磺酸。如此得到5g熔点高于260℃的白色固体状2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂甲磺酸盐[分析C12H13F3N2O3S3，％计算C37.3；H3.39；F14.75；N7.25；O12.42；S24.89；％实测C37.4；H3.0；F14.7；N7.3；S25.3]。
可以按照如下方式制备8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-[1，5]苯并硫氮杂的三氟醋酸盐在13g8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-[1，5]苯并硫氮杂-5-羧酸叔丁酯在30mL二氯甲烷中的溶液里加入15mL三氟醋酸溶液。在接近20℃的温度下搅拌混合物1小时，然后在减压(2kPa)下浓缩至干。将得到的产物溶解于60mL乙酸乙酯中，用100mL蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压(2kPa)下浓缩至干。在氮气压力(150kPa)下，在直径4cm柱子中所含的160g20～45μm硅胶上，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(75-25体积)洗脱将得到的产物(16.6g)进行色谱提纯。将得到的产物悬浮在石油醚中并过滤分离。得到9g熔点为60℃的橙色固体状8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-[1，5]苯并硫氮杂的三氟醋酸盐。
可以按照如下方式制备8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-[1，5]苯并硫氮杂-5-羧酸叔丁酯在保持在-70℃的氩气气氛下的20g4-三氟甲基-苯基氨基甲酸叔丁酯在250mL无水四氢呋喃中的溶液里，滴加102mL的1.5M叔丁基锂戊烷溶液。在-20℃搅拌混合物4小时，冷却到-60℃，加入2.5g硫，然后在-20℃下搅拌45分钟。将混合物冷却到-60℃，加入15.6g1-氯-3-碘丙烷，然后在接近20℃的温度下搅拌16小时，回流加热7小时，然后在接近20℃的温度下放置48小时。用200mL蒸馏水水解混合物，用总量180mL的乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，在减压(2kPa)下浓缩至干。在氮气压力(150kPa)下，在直径6cm柱子中所含的450g20～45μm硅胶上，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(90-10体积)洗脱将得到的产物进行色谱提纯。如此得到13g淡黄色油状8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-[1，5]苯并硫氮杂-5-羧酸叔丁酯[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(300MHz)1.50(9H，s，(CH3)3)，1.95(2H，m，CH2)，3.05(2H，t，J＝6Hz，SCH2)，3.70(2H，t，J＝6Hz，CH2Cl)，7.60(1H，dd，J＝8和2Hz，芳烃CH)，7.75(1H，d，J＝2Hz芳烃CH)，7.85(1H，d，J＝8Hz，芳烃CH)，8.60(1H，s，NHCO)]。
实施例17如实施例1操作，但是原料是0.660g在5ml醋酸中的溴、1g(R，S)-3-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]-苯并硫氮杂、0.864g硫氰酸钾和15mL醋酸。在用氨碱化以后，过滤除去不溶物，用乙酸乙酯淋洗。在氮气压力(150kPa)下，在直径1.5cm柱子中内含的40g20～45μm硅胶上，用乙酸乙酯和环己烷混合物(50-50体积)洗脱，将得到的产物进行色谱提纯。将得到的产物(730mg)溶解于10mL乙醇中，在其中加入0.277g甲磺酸。在接近20的温度下搅拌16小时以后，将溶液减压(2kPa)浓缩至干。在丙酮中研制得到的产物，过滤，先用丙酮，再用异丙醚淋洗，通风干燥16小时。如此得到0.834g的白色固体状(R，S)-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]-苯并硫氮杂，熔点高于260℃[分析C13H15F3N2O3S3，％计算C38.99；H3.78；F14.23；N7.00；O11.99；S24.02；％实测，C39.05；H3.45；F13.94；N7.03；S24.37]。
将425mg(R，S)-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]-苯并硫氮杂的甲磺酸盐溶解于25mL乙醇、0.5mL三乙胺和200mL正庚烷的混合物中，并注入到在直径60mm、长400mm的柱子内所含的700g固定相Chiralcel OJ(20μm)中，用流量为90mL/分钟的正庚烷/异丙醇/三乙胺(90/10/0.1体积)的混合物洗脱。得到150mg熔点为102℃的淡褐色固体状(+)-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]-苯并硫氮杂[([α]D20＝+105.8°±1.7°，c＝0.5％甲醇)；分析C12H11F3N2S2，％计算C47.36；H3.64；F18.73；N9.20；S21.07；％实测，C47.59；H3.24；F18.44；N8.99；S20.92]和150mg熔点为102℃的淡褐色固体状(-)-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]-苯并硫氮杂[([α]D20＝-103.1°±1.6°，c＝0.5％甲醇)；分析C12H11F3N2S2，％计算C47.36；H3.64；F18.73；N9.20；S21.07；％实测，C47.64；H3.24；F18.37；N8.97；S20.93]。
可以按照如下方式制备(R，S)-3-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂在4.5g(R，S)-3-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮在120mL甲苯中的溶液里，滴加16.5mL的2M硼烷-二甲基硫醚甲苯溶液，将整体加热回流1小时30分钟。在恢复到20℃以后，用饱和碳酸氢钠溶液溶解介质并搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤并在减压(2kPa)下浓缩至干。在氮气压力(150kPa)下，在直径2.5cm柱子中所含的55g20～45μm硅胶上，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(80-20体积)洗脱，将产物进行色谱提纯。如此得到2.36g无色油状(R，S)-3-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂，它结晶为熔点62℃的白色晶体。
可以按照如下方式制备(R，S)-3-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮将13.6g(R，S)-2-(2-氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)丙酸甲酯、2g4-甲苯磺酸和200mL甲苯的溶液回流加热48小时。在恢复到接近20℃的温度以后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。在氮气压力(150kPa)下，在直径3.5cm柱子中所含的150g20～45μm硅胶上，先用环己烷和乙酸乙酯的混合物(50-50体积)，然后用纯乙酸乙酯洗脱，将得到的产物进行色谱提纯。如此得到4.5g熔点220℃的淡褐色固体状(R，S)-3-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮。
可以按照如下方式制备(R，S)-2-(2-氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)丙酸甲酯在17.3g(R，S)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)丙酸甲酯和200mL二氯甲烷的溶液中，一次加入20g三氟醋酸，并在接近20的温度下搅拌16小时。在减压(2kPa)下浓缩至干以后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液溶解蒸发的残渣。用乙酸乙酯再次萃取碱相一次，用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤并在减压(2kPa)下浓缩至干。如此得到13.6g棕色油状(R，S)-2-(2-氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)丙酸甲酯，其可以直接被使用。
可以如实施例10制备(R，S)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)丙酸甲酯，但是原料是15g2-甲基-4-三氟甲基-苯基氨基甲酸叔丁酯在210mL无水四氢呋喃中的溶液、91mL的1.5M叔丁基锂戊烷溶液、1.75g硫和11g(R，S)-2-溴丙酸甲酯。如此得到17.3g透明的黄色油状物(R，S)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)丙酸甲酯，其可以直接被使用。
实施例18如实施例1操作，但是原料是在6mL醋酸中的0.76g溴、1.3g(R，S)-3-氨基甲酰基-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂、0.912g硫氰酸钾和11mL醋酸。在用氨碱化以前，过滤除去不溶物，用乙酸乙酯淋洗。在氮气压力(150kPa)下，在直径2.5cm柱子中所含的30g20～45μm硅胶上，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(90-10体积)洗脱，将得到的产物进行色谱提纯。在5mL丙烯腈中将得到的产物(560mg)重结晶，如此分离出390mg熔点接近114℃的白色固体状(R，S)-5-氨基甲酰基-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂[分析C12H10F3N3OS2，％计算C43.43；H3.02；F17.1；N12.61；O4.80；S19.24；％实测C42.83；H2.79；F16.68；N12.3；S19.01]。
可以按照如下方式制备(R，S)-3-氨基甲酰基-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂将3g(R，S)-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂-3-羧酸甲酯溶解于20mL大约5.6M的甲醇氨溶液中，在接近20℃下搅拌16小时。在减压下将该介质浓缩至干，在氮气压力(150kPa)下，在直径2cm的柱子中所含的35g20～45μm硅胶上，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50-50体积)、然后用纯乙酸乙酯洗脱，将无水萃取液进行色谱提纯。如此得到1.3g橙色油状(R，S)-3-氨基甲酰基-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(250MHz)3.5和3.9(各1H，m，NCH2)，3.6和4.6(各1H，d，J＝16Hz，SCH2)，3.6(1H，dd，J＝4和12Hz，SCH)，6.4(1H，m，NH)，6.8(1H，d，J＝7Hz，芳烃CH)，7.1和7.5(各1H，s，CONH2)，7.28(1H，d，J＝7Hz芳烃CH)，7.32(1H，s，芳烃CH)]。
可以按照如下方式制备(R，S)-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂-3-羧酸甲酯将4.7g7-三氟甲基-1，5-二氢-[4，1]苯并硫氮杂-3-羧酸甲酯、15.55g镁屑和150mL甲醇的混合物加热到大约40℃。当反应开始时，移开水浴，反应继续使其回流。当回流结束时，将介质冷却到接近0℃的温度，加入270mL的4M盐酸。过滤除去不溶物，用二氯甲烷淋洗并倾析过滤液。用硫酸镁干燥有机萃取液，过滤并在减压(2kPa)下浓缩至干。如此得到3.07g棕色油状(R，S)-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂-3-羧酸甲酯[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(250MHz)3.6～4.1(7H，m，NCH2+SCH+1/2SCH2+OCH3)，4.4(1H，d，J＝16Hz，1/2 SCH2)，6.5(1H，m，NH)，6.8(1H，d，J＝7Hz，芳烃CH)，7.28(1H，d，J＝7Hz芳烃CH)，7.32(1H，s，芳烃CH)]。
可以按照如下方式制备7-三氟甲基-1，5-二氢-[4，1]苯并硫氮杂-3-羧酸甲酯在7.05g3-二甲基氨基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基-硫烷基)丙烯酸甲酯和75mL二氯甲烷的溶液中缓慢加入9.25g三氟醋酸，在接近20℃的温度下整体搅拌24小时。减压(2kPa)将介质浓缩至干，用100mL碳酸氢钠饱和水溶液溶解残渣，用200mL乙酸乙酯萃取1次。用硫酸镁干燥有机萃取液，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。如此得到6.1g熔点260℃的橙色固体状7-三氟甲基-1，5-二氢-[4，1]苯并硫氮杂-3-羧酸甲酯。
可以按照如下方式制备3-二甲基氨基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基-硫烷基)丙烯酸甲酯在11.3g(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基-硫烷基)乙酸甲酯和230mL无水1，2-二甲氧基乙烷的溶液中加入15.6g叔丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷。反应介质回流加热2小时，然后在接近20℃的温度下搅拌48小时。然后用150mL碳酸氢钠饱和水溶液水解介质，用200mL乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机萃取液，过滤并在减压(2kPa)下浓缩至干。在氮气压力(150kPa)下，在直径4.5cm的柱子中所含的400g20～45μm硅胶上，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(80-20体积)洗脱，将残渣(12.1g)进行色谱提纯。如此得到7.05g乳脂固体状3-二甲基氨基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基-硫烷基)丙烯酸甲酯[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(250MHz)1.50(9H，s，(CH3)3)，2.95(6H，s，N(CH3)2)，3.60(3H，s，OCH3)，3.80(2H，s，SCH2)，7.30(1H，d，J＝2Hz，芳烃CH)，7.50(1H，dd，J＝2和7Hz，芳烃CH)，7.65(1H，s，烯属CH)，7.90(1H，d，J＝7Hz芳烃CH)，8.90(1H，s，NH)]。
实施例19如实施例1操作，但是原料是在3mL醋酸中的0.34g溴、0.55g3，3-二甲基-7-三氟甲基-1，2-二氢-5H-[4，1]苯并硫氮杂、0.45g硫氰酸钾和10mL醋酸。在氮气压力(150kPa)下，在直径2.5cm的柱子中所含的40g20～45μm硅胶上，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50-50体积)洗脱，将得到的产物进行色谱提纯。将得到的产物(610mg)溶解于10mL乙醇中，在其中加入0.22g甲磺酸。在接近20℃的温度下搅拌16小时以后，在减压(2kPa)下将溶液浓缩至干。在丙酮和异丙醚的混合物(65-35体积)中研磨得到的产物，过滤，先用丙酮，再用异丙醚淋洗，在通风橱中用空气干燥16小时。如此得到0.595g熔点高于260℃的白色固体状5，5-二甲基-2-亚氨基-9-三氟甲基-2H，4H，7H-噻唑并-[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂甲磺酸盐[分析C14H17F3N2O3S3，％计算C40.57；H4.13；F13.75；N6.76；O11.58；S23.21；％实测C40.23；H3.63；F13.46；N6.65；S23.6]。
可以按照如下方式制备3，3-二甲基-7-三氟甲基-1，2-二氢-5H-[4，1]苯并硫氮杂在1.6g3，3-二甲基-7-三氟甲基-1，5-二氢-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮在80mL无水甲苯的溶液里，滴加7.3mL的2M硼烷-二甲基硫醚配合物甲苯溶液，整体回流加热1小时。在恢复到20℃以后，用饱和碳酸氢钠溶液溶解介质并搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。在氮气压力(150kPa)下，在直径2.5cm柱子中所含的100g20～45μm硅胶上，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(80-20体积)洗脱，将产物进行色谱提纯。如此得到0.55g熔点为142℃的白色晶体状3，3-二甲基-7-三氟甲基-1，2-二氢-5H-[4，1]苯并硫氮杂。
可以按照如下方式制备3，3-二甲基-7-三氟甲基-1，5-二氢-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮将3.9g2-(2-氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)-2-甲基丙酸和40mL二甲苯的溶液回流加热72小时。然后在减压(2kPa)下将介质浓缩至干，在氮气压力(150kPa)下，在直径2.5cm的柱子中所含的55g20～45μm硅胶上，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(75-25体积)洗脱，将残渣进行色谱提纯。用异丙醚溶解得到的产物并使其产生固体，过滤分离然后用异丙醚淋洗，并在减压下干燥。如此得到1.47g熔点210℃的乳脂状固体3，3-二甲基-7-三氟甲基-1，5-二氢-[4，1]苯并硫氮杂-2-酮。
可以按照如下方式制备2-(2-氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)-2-甲基丙酸在接近20℃的温度下，将2.55g2-(2-氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯、0.59g片状氢氧化钾(纯度85％)和30mL无水乙醇的溶液搅拌5天。然后用18mL大约5M的盐酸异丙醇溶液酸化该溶液，在减压(2kPa)下将该介质浓缩至千。用乙酸乙酯溶解残渣，过滤除去不溶物，用乙酸乙酯淋洗。在减压(2kPa)下将滤液浓缩至干，在氮气压力(150kPa)下，在直径2cm的柱子中所含的50g20～45μm硅胶上，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(95-5体积)洗脱，将得到的残渣进行色谱提纯。分离出产物，用石油醚将其溶解，过滤分离产物，用石油醚淋洗并干燥。如此得到2.2g熔点113℃的乳脂状固体2-(2-氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)-2-甲基丙酸。
可以按照如下方式制备2-(2-氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯在接近20℃的温度下搅拌9.2g2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯、10.3g三氟醋酸和100mL二氯甲烷的溶液72小时。在减压(2kPa)下将介质浓缩至干，用250mL饱和碳酸氢钠水溶液溶解残渣，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤并在减压(2kPa)下浓缩至干，从而得到一种油状物，在氮气压力(150kPa)下，在直径3cm的柱子中所含的80g20～45μm硅胶上，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(75-25体积)洗脱，将该油状物色谱提纯。如此得到5g黄色油状物的2-(2-氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(300MHz)1.49(6H，s，2CH3)，3.6(3H，s，OCH3)，3.8(2H，s，SCH2)，5.6(2H，s，NH2)，6.75(1H，d，J＝7Hz，芳烃CH)，7.25(1H，d，J＝7Hz，芳烃CH)，7.35(1H，s，芳烃CH)]。
可以如实施例10制备2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯，但是原料是15g2-甲基-4-三氟甲基-苯基氨基甲酸叔丁酯在210mL无水四氢呋喃中的溶液、91mL的1.5M叔丁基锂戊烷溶液、1.75g硫和11.9g2-溴-2-甲基丙酸甲酯。如此得到9.2g无色油状物2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苄基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯[在DMSO-d6中1H的核磁共振波谱，T＝300°K，δ单位ppm(250MHz)1.56(6H，s，2CH3)，1.57(9H，s，(CH3)3)，3.6(3H，s，OCH3)，4.0(2H，s，SCH2)，7.65(1H，d，J＝7Hz，芳烃CH)，7.75(2H，m，2芳烃CH)，8.9(1H，s，NH)]。
实施例20按照如下方式制备(R，S)-5-羟甲基-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂在保持在氩气气氛下的2.5g(R，S)-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-5-羧酸甲酯在25mL无水乙醇中的溶液里，加入300mg四氢硼酸钠，将整体回流加热5小时，然后在接近20℃的温度下搅拌该介质16小时，然后用50mL蒸馏水水解，用50mL乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机萃取液，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。在氮气压力(150kPa)下，在直径2.5cm的柱子中所含的30g20～45μm硅胶上，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(50-50体积)洗脱，将得到的油状物进行色谱提纯。用异丙醚溶解得到的固体，过滤分离，在减压(2kPa)下干燥。如此得到40mg熔点167℃的本色固体(R，S)-5-羟甲基-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂[分析C12H11F3N2OS2，％计算C44.99；H3.46；F17.79；N8.74；O4.99；S20.02；％实测 C44.41；H3.01；F16.84；N8.51；S20.4]。
实施例21如实施例1操作，但是原料是1.66g处于5ml乙酸中的溴、3g(R，S)-7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢-[4，1]苯并硫氮杂-3-羧酸甲酯、2.2g硫氰酸钾和30mL醋酸。在氮气压力(150kPa)下，在直径3.5cm的柱子中所含的80g20～45μm硅胶上，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50-50体积)洗脱，将得到的产物进行色谱提纯。如此得到2.5g油状(R，S)-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-5-羧酸甲酯。
实施例22如实施例1操作，但是原料是在5mL醋酸中的1.47g溴、2g7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢[4，1]苯并氧氮杂、3g硫氰酸钾和50mL醋酸。在硅胶上通过用乙酸乙酯和环己烷(50-50体积)混合物洗脱进行色谱提纯以后，用甲磺酸处理，得到1.79g熔点接近258℃的稍有白色的2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并氧氮杂[分析C12H13F3N2O4S2，％计算C38.92；H3.54；F15.39；N7.56；O17.28；S17.31；％实测C38.67；H3.31；F15.02；N7.69；S17.47]。
可以按照如下方式制备7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢[4，1]苯并氧氮杂在氩气气氛和接近20℃的温度下，向2.22g7-三氟甲基-1，5-二氢-3H-[4，1]苯并氧氮杂-2-酮在100mL甲苯中的悬浮液里，滴加15mL 2N硼烷-甲基硫配合物的四氢呋喃溶液。然后将反应介质加热并保持在沸腾下1小时45分钟。在冷却到20℃以后，用100mL饱和碳酸氢钠溶液水解，然后用100mL乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机相，然后在旋转蒸发器中浓缩。在石油醚中研磨残渣以后，得到2g熔点接近85℃的略带黄色的固体状7-三氟甲基-1，2，3，5-四氢[4，1]苯并氧氮杂。
可以按照如下方式制备7-三氟甲基-1，5-二氢-3H-[4，1]-苯并氧氮杂-2-酮在氩气气氛和接近5℃的温度下，在2.95g2-氯-N-(2-羟甲基-4-三氟甲基苯基)乙酰胺在330mL四氢呋喃的溶液里加入2.9g叔丁醇钾。在此温度下搅拌1小时以后，用30mL饱和氯化铵溶液水解反应介质，然后用150mL乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，然后在旋转蒸发器中浓缩。在乙醚和石油醚的混合物中研磨残渣以后，得到2.2g熔点接近183℃的白色固体状7-三氟甲基-1，5-二氢-3H-[4，1]苯并氧氮杂-2-酮。
可以按照如下方式制备2-氯-N-(2-羟甲基-4-三氟甲基苯基)乙酰胺在氩气气氛和接近5℃的温度下，在5.54g2-氨基-5-三氟甲基苯基甲醇在100mL二氯甲烷和6mL三乙胺的溶液里加入2.1mL溶解在20mL二氯甲烷中的氯乙酰氯。在接近5℃下搅拌反应介质3小时，然后在环境温度下搅拌反应介质18小时。然后将其倒入100mL饱和碳酸氢钠溶液中，随后用200mL乙醚萃取。用硫酸镁干燥有机相，然后在旋转蒸发器上浓缩。在硅胶上用环己烷和乙酸乙酯的混合物(65-35体积)洗脱进行色谱提纯和在乙醚和石油醚的混合物中研磨残渣以后，得到4g熔点接近92℃的稍带白色的2-氯-N-(2-羟甲基-4-三氟甲基苯基)乙酰胺。
可以按照如下方式制备2-氨基-5-三氟甲基苯基甲醇在氩气气氛和接近5℃的温度下，在7.3g2-氨基-5-三氟甲基苯甲酸在250mL四氢呋喃的溶液里加入7.3g硼氢化钠，然后加入24mL三甲基氯硅烷。在环境温度下搅拌44小时以后，将反应介质冷却到5℃，然后用100mL蒸馏水水解，用乙醚萃取2次(400mL和150mL)。用100mL1N的氢氧化钠溶液洗涤合并的有机相，然后用硫酸镁干燥和用旋转蒸发器浓缩。如此得到7.9g熔点为70℃的白色固体状2-氨基-5-三氟甲基苯基甲醇。
按照M.L.Carmellino等人在《欧洲医药化学杂志，化学治疗》(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.)，29(10)，743(1994)中叙述的方法制备2-氨基-5-三氟甲基苯甲酸。
本发明的药物由呈纯态或组合物状态的通式(I)化合物或其盐构成，在组合物中，该化合物与其它惰性或药物活性药物相容的化合物相结合。本发明的药物可以通过口服、肠道外、直肠或局部的方式给药。
用于作为口服固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、扁囊剂)或颗粒。在这些组合物中，本发明的活性成分与一种或多种惰性稀释剂，比如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖和二氧化硅在氩气流中混合。这些组合物还可以含有稀释剂以外的物质，比如一种或多种润滑剂，如硬脂酸镁或滑石粉、着色剂、包装剂(糖衣)或清漆。
作为口服液体组合物，可以使用含有与药物相容的惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油的溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。这些组合物含有除稀释剂以外的其它物质，比如湿润剂、甜味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
用于肠道外给药的灭菌组合物可以优选是水溶液或非水溶液、悬浮液或乳液。作为溶剂或载体可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油、可注射的有机酯，如油酸乙酯或其它适当的有机溶剂。这些组合物还可以含有助剂，特别是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以用许多方法灭菌，比如无菌过滤、在组合物中加入灭菌剂，通过辐照或加热。它们还可以被制成灭菌固体组合物形式，在使用时溶解于灭菌水或其它任何可注射灭菌介质中。
用于直肠给药的组合物是锭剂或直肠胶囊，除了活性化合物以外，它们含有赋形剂如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用于局部给药的组合物可以是比如乳脂、洗剂、洗眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气溶胶。
在进行人体治疗时，本发明的化合物特别可以用于治疗和/或预防痉挛和与谷氨酸盐能转化有关的疾病。它们特别用于治疗或预防各种由大脑血管意外引起的局部缺血(如灶性或普遍性局部缺血)，比如血栓栓塞性和出血性中风、心脏停跳、动脉低血压、心脏外科手术、血管手术或肺部手术或者严重低血糖，用来治疗由于围产期或由于溺水、高压或由于脑-脊椎损害而产生的缺氧现象，用来治疗或预防神经变性疾病、亨廷顿舞蹈病、早老性痴呆和其它痴呆症、肌萎缩性侧索硬化或其它运动神经原疾病、橄榄体脑桥小脑萎缩和震颤麻痹症的发展，用来针对癫痫和/或惊厥的表现，用于治疗大脑或脊柱外伤、与内耳退化有关的外伤、或视网膜外伤、耳鸣、焦虑、抑郁症、精神分裂症、图雷特综合症、肝脑病变、睡眠障碍、缺乏注意力的障碍、由于止痛药、消炎药、抗厌食药、抗偏头痛药、止吐药造成的激素状态紊乱(HG或HL分泌过度、皮质甾酮分泌过度)，以及治疗由于神经毒引起的中毒，以及与病毒性疾病有关的神经紊乱，如脑膜炎和病毒性脑炎、爱滋病、狂犬病、麻疹和破伤风。这些化合物还可以用来预防、耐受和依赖戒毒、戒酒的症状、用于抑制对鸦片、巴比妥药物、苯丙胺和苯并二氮杂的上瘾和依赖。它们还可以用于治疗与线粒体畸形有关的缺陷，比如线粒体肌病、勒伯尔氏综合症、伟尼克脑病、雷特综合症、高胱氨酸血、高脯氨酸血、羟基丁氨酸尿、铅中毒脑病(慢性铅中毒)和亚硫酸盐氧化酶缺乏。
剂量取决于所研究的效果、治疗的时间长短和给药途径，成人一般口服每天100mg，单剂含5～50mg活性物质。
一般说来，医生将根据被治疗对象的年龄、体重和各种其它特定因素确定适当的剂量。
下面的各个实施例说明本发明组合物实施例A按照传统技术制备具有如下组成的含50mg活性物质的胶囊剂—通式(I)化合物 50mg—纤维素 18mg—乳糖 55mg—胶体二氧化硅 1mg—羧甲基淀粉钠 10mg—滑石 10mg—硬脂酸镁 1mg实施例B按照传统技术制备具有如下组成的含50mg活性物质的片剂—通式(I)化合物 50mg—乳糖 104mg—纤维素40mg—聚乙烯基吡咯烷酮 10mg—羧甲基淀粉钠 22mg—滑石 10mg—硬脂酸镁 2mg—胶体二氧化硅 2mg—羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛的混合物
(72-3.5-24.5)适量直至得到的一枚片剂量 245mg实施例C按照传统技术制备具有如下组成的含10mg活性物质的可注射液—通式(I)化合物 10mg—苯甲酸80mg—苯甲醇0.06mL—苯甲酸钠 80mg—95％乙醇 0.4mL—氢氧化钠 24mg—丙二醇1.6mL—水适量至4mL
权利要求
1.通式(I)的化合物、其异构体、外消旋体、对映体和它们与无机酸或有机酸形成的盐
式中，R1表示硫原子或硒原子，R2表示氢原子或烷基，-R3-R4-R5-R6-表示下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-SO-、-CH2-CH2-CH2-SO2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-SO-CH2-、-CH2-CH2-SO2-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO2-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R7表示多氟烷基或多氟烷氧基，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，R10表示烷基、-CH2OH、-COOalk、-COOH或-CONH2，alk表示烷基，alk’表示烷基。其中，烷基和烷基片段含有1～6个直链或支链碳原子。
2.按照权利要求1的通式(I)化合物、其异构体、外消旋体、对映体和它们与无机酸或有机酸形成的盐，其中R7表示三氟甲氧基或三氟甲基。
3.按照权利要求1的通式(I)化合物、其异构体、外消旋体、对映体和它们的盐，其中R1表示硫原子，R2表示氢原子，-R3-R4-R5-R6-表示如下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-SO-、-CH2-CH2-CH2-SO2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-CH2-SO-CH2-、-CH2-CH2-SO2-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO2-CHH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R7表示三氟甲氧基或三氟甲基，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，R10表示烷基、-CH2OH、-COOalk、-COOH或-CONH2，alk表示烷基，alk’表示烷基。
4.按照权利要求1的通式(I)化合物，其中选自-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂-7-醇，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂，-2亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂-7，7-二氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯并硫氮杂-7-氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-6，7-二氢-4H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯氮杂-5-酮，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[3，4，5-jk][1，4]苯并二氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂-6，6-二氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂-7-氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂-6，6-二氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲基-5，6-二氢-2H，4H-噻唑并[3，4，5-ef][1，5]苯硫氮杂，-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[5，4，3-jk][1]苯氮杂-7-醇，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂-6，6-二氧化物，-2-亚氨基-9-三氟甲氧基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯硫氮杂-6-氧化物，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲基-6，7-二氢-4H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯并二氮杂-5-酮，-6-苄基-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5，6，7-四氢-2H-噻唑并[3，4，5-kj][1，4]苯并二氮杂，-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-5-氨基甲酰基-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-5，5-二甲基-2-亚氨基-9-三氟甲基-2H，4H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-5-羟甲基-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，以及它们的异构体、外消旋体、对映体和它们的盐。
5.按照权利要求1的通式(I)的化合物，其中选自-(R，S)-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物，-(+)-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物，-(-)-2-亚氨基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂-6-氧化物，-(R，S)-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-(+)-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂，-(-)-2-亚氨基-5-甲基-9-三氟甲基-4，5-二氢-2H，7H-噻唑并[3，4，5-de][4，1]苯并硫氮杂和它们的盐。
6.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R1表示硫原子或硒原子，R2表示氢原子，-R3-R4-R5-R6-表示下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，以及R10表示烷基、-COOalk或-CONH2，alk表示烷基，alk’表示烷基，其特征在于，使碱金属的硫氰酸盐或碱金属的硒氰酸盐与下式衍生物反应，然后分离产物和视具体情况而定将其转化为盐
其中，R7与权利要求1的定义相同，-R3-R4-R5-R6-表示下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，以及R10表示烷基、-COOalk或-CONH2，alk和alk’表示烷基。
7.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其中R2表示烷基，其特征在于，将其中R2表示氢原子的相应的通式(I)化合物烷基化，然后分离产物，视具体情况而定将其转化为盐。
8.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其中R2表示氢原子或烷基、-R3-R4-R5-R6-表示-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-的链，R8表示羟基，其特征在于，将其中R2表示氢原子或烷基、-R3-R4-R5-R6-表示-CH2-CH2-CO-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CO-链的相应的通式(I)化合物还原，然后分离产物并任选地将其转化为盐。
9.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其中R2表示氢原子或烷基、-R3-R4-R5-R6-表示-CH2-CH2-CH-SO-、-CH2-CH2-CH-SO2-、-CH2-CH2-SO-CH2-、-CH2-CH2-SO2-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-SO2-CH2-、-CH2-CH(R10)-SO-CH2-或-CH2-CH(R10)-SO2-CH2-的链，其特征在于，将其中-R3-R4-R5-R6-表示-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-链的相应的通式(I)化合物氧化，然后分离产物并视具体情况而定将其转化为盐。
10.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其中R2表示氢原子或烷基、-R3-R4-R5-R6-表示-CH2-CH(R10)-S-CH2-，其中R10表示-COOH，其特征在于，将其中R2表示氢原子或烷基、-R3-R4-R5-R6-表示-CH2-CH(R10)-S-CH2-，其中R10表示-COOalk链的相应的通式(I)化合物水解，然后分离产物并视具体情况而定将其转化为盐。
11.含有权利要求1～5中任一项的至少一种化合物或其盐作为活性成分的药物。
12.下式化合物
其中，-R3-R4-R5-R6-表示下式的链-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-、-CH2-CH2-CH2-Se-、-CH2-CH2-Se-CH2-、-CH2-CH2-CH2-S-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-N(R9)-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH(R8)-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-、-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-、-CH2-CH(R10)-S-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，R7表示多氟烷基或多氟烷氧基，R8表示羟基，R9表示氢原子或烷基或苄基，R10表示烷基、-CH2OH、-COOalk、-COOH或-CONH2，alk和alk’表示烷基。
全文摘要
本发明涉及下式的化合物、其异构体、外消旋体、对映体、其盐和它们的制备方法以及含有它们的药物,式中Rl表示硫原子或硒原子,R
文档编号A61P9/10GK1265109SQ9880762
公开日2000年8月30日 申请日期1998年7月24日 优先权日1997年7月28日
发明者J－C·哈迪, J·保奎莱尔, P·耐米希克, J－F·培罗耐尔 申请人:罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司