专利名称：光学活性亚砜衍生物的盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及对于物质P以及神经激肽A的受体具有优良拮抗作用的新型光学活性亚砜衍生物的盐。
背景技术：
很少有对于物质P受体(NK1受体)以及神经激肽A受体(NK2受体)两者均具有拮抗作用的低分子量非肽型化合物的报告，但以下化合物A、B和C是已知的。但是，化合物B虽然在其说明书(WO9417045号)中指出对NK1受体以及NK2受体两者具有拮抗作用，但本发明人试验后发现在体外试验中对NK1受体的拮抗活性非常弱。而且，这些化合物存在口服给药时对NK1受体和NK2受体两者的拮抗作用不充分等问题。
化合物AWO 9429309(1994年)化合物BWO 9417045(1994年)
化合物CWO 9426735(1994年)发明描述本发明人对于具有速激肽拮抗作用(特别是物质P拮抗作用、对于神经激肽A和B的拮抗作用)的衍生物的合成及其药理活性进行了长年坚持不懈的研究，结果发现新型螺〔苯并[C]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-2-氧化物具有S绝对构型的光学活性体的特定盐与上述公知化合物相比，具有更好的口服吸收性，对于NK1和NK2两者的受体具有优良的拮抗活性，从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供上述化合物；另外本发明的目的还在于提供一种以上述化合物为有效成分的药物，特别是速激肽介导性疾病的预防药或治疗药(用于预防或治疗的组合物)；本发明进一步的目的在于使用上述化合物用于制备药物，特别是速激肽介导性疾病的预防药或治疗药(用于预防或治疗的组合物)或将其药理有效量投给恒温动物的速激肽介导性疾病的预防方法或治疗方法。
这种预防药或治疗药例如是NK1受体和/或NK2受体抑制剂，这种疾病例如焦虑、抑郁、精神病以及分裂症等中枢神经系统疾病；AIDS痴呆、阿耳茨海默型老年性痴呆、阿耳茨海默氏病、唐氏综合症、脱髓鞘性疾病、肌肉萎缩性侧索硬化症、神经障碍、末梢神经障碍以及神经痛等神经变性疾病；慢性闭塞性肺疾病、支气管炎、肺炎、支气管收缩、哮喘、咳嗽等呼吸器官疾病；炎症性大肠疾病(IBD)、牛皮癣、结缔组织炎、骨关节炎、变性关节炎以及关节风湿等炎症性疾病；湿疹；以及鼻炎等过敏性疾病；对于藤本植物的过敏性疾病等过敏性疾病；结膜炎、春季结膜炎、春季粘膜炎、各种炎症性眼病引起的血液-眼房水屏障破坏、眼房内压上升、缩瞳等眼科疾病；接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹以及其它湿疹样皮肤炎等皮肤病；酒精依赖等癖嗜；应激反应引起的躯体性疾病；肩·手综合征等反射性交感神经营养障碍；心境恶劣；移植物排斥等不期望发生的免疫反应以及全身性红斑狼疮等与免疫增强或免疫抑制有关的疾病；调节内脏的神经异常引起的疾病、大肠炎、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病等消化器官疾病；X射线照射以及化疗药、毒物、毒素、妊娠、前庭障碍、手术后疾病、肠胃闭塞、肠胃运动低下、内脏痛、偏头痛、颅内压增加、颅内压降低或各种药物给药后带来的副作用诱发的呕吐等呕吐；膀胱炎、小便失禁等膀胱功能疾病；胶原病、硬皮病、肝片吸虫感染引起的嗜酸性粒细胞增多；心绞痛、偏头痛以及雷诺氏病等血管扩张或收缩引起的血流异常造成的疾病；偏头痛、头痛、牙疼等感受伤害性疼痛。
本发明的新型光学活性亚砜衍生物的盐为1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物的盐酸盐或富马酸盐。
另外，本发明的新型药物含有选自上述的化合物作为有效成分，本发明的新型速激肽介导性疾病预防药或治疗药含有选自上述的化合物作为有效成分，本发明的新型NK1受体和/或NK2受体抑制剂含有选自上述的化合物作为有效成分，本发明的新型哮喘和/或支气管炎预防药或治疗药含有选自上述的化合物作为有效成分，本发明的新型鼻炎预防药或治疗药含有选自上述的化合物作为有效成分，本发明的新型过敏预防药或治疗药含有选自上述的化合物作为有效成分，本发明的新型小便失禁预防药或治疗药含有选自上述的化合物作为有效成分。
另一方面，本发明制备药物的用途包括使用选自上述的化合物，本发明制备速激肽介导性疾病预防药或治疗药的用途包括使用选自上述的化合物，本发明制备NK1受体和/或NK2受体抑制剂的用途包括使用选自上述的化合物，本发明制备哮喘和/或支气管炎预防药或治疗药的用途包括使用选自上述的化合物，本发明制备鼻炎预防药或治疗药的用途包括使用选自上述的化合物，本发明制备过敏预防药或治疗药的用途包括使用选自上述的化合物，本发明制备小便失禁预防药或治疗药的用途包括使用选自上述的化合物。
在本发明的光学活性亚砜衍生物的盐中，“1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物”是指具有下述结构式(I)的化合物。
(式中＞S*→O表示氧原子以S绝对构型结合到硫原子上的亚砜基。)本发明的“1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物的盐酸盐或富马酸盐”中更优选盐酸盐。
而且本发明的“1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物的盐酸盐或富马酸盐”由于在空气中放置或进行重结晶有时会吸收水分或重结晶溶剂形成溶剂化物，这种盐也包括在本发明内。
制备本发明光学活性亚砜衍生物的盐可以首先按照后面所述的参考例合成“1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物”，再按照公知的方法将其制成盐酸盐或富马酸盐。
由于本发明的新型光学活性亚砜衍生物的盐对于物质P以及神经激肽A的受体具有优良的拮抗作用，而且毒性也小，作为速激肽介导性疾病的预防药或治疗药，例如焦虑、抑郁、精神病以及分裂症等中枢神经系统疾病；AIDS痴呆、阿耳茨海默型老年性痴呆、阿耳茨海默氏病、唐氏综合症、脱髓鞘性疾病、肌肉萎缩性侧索硬化症、神经障碍、末梢神经障碍以及神经痛等神经变性疾病；慢性闭塞性肺疾病、支气管炎、肺炎、支气管收缩、哮喘、咳嗽等呼吸器官疾病；炎症性大肠疾病(IBD)、牛皮癣、结缔组织炎、骨关节炎、变性关节炎以及关节风湿等炎症性疾病；湿疹；以及鼻炎等过敏性疾病；对于藤本植物的过敏性疾病等过敏性疾病；结膜炎、春季结膜炎、春季粘膜炎、各种炎症性眼病引起的血液-眼房水屏障破坏、眼房内压上升、缩瞳等眼科疾病；接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹以及其它湿疹样皮肤炎等皮肤病；酒精依赖等癖嗜；应激反应引起的躯体性疾病；肩·手综合症等反射性交感神经营养障碍；心境恶劣；移植物排斥等不期望发生的免疫反应以及全身性红斑狼疮等与免疫增强或免疫抑制有关的疾病；调节内脏的神经异常引起的疾病、大肠炎、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病等消化器官疾病；X射线照射以及化疗药、毒物、毒素、妊娠、前庭障碍、手术后疾病、肠胃闭塞、肠胃运动低下、内脏痛、偏头痛、颅内压增加、颅内压降低或各种药物给药后带来的副作用诱发的呕吐等呕吐；膀胱炎、小便失禁等膀胱功能疾病；胶原病、硬皮病、肝片吸虫感染引起的嗜酸性粒细胞增多；心绞痛、偏头痛以及雷诺氏病等血管扩张或收缩引起的血流异常造成的疾病；偏头痛、头痛、牙疼等感受伤害性疼痛的预防药或治疗药是有效的。
本发明光学活性亚砜衍生物的盐的给药形态例如可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等口服或注射剂，或者是栓剂等非口服给药制剂，这些制剂可以使用赋形剂(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、环糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联的羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；茁霉多糖等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等无机赋形剂)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；胶态二氧化硅；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；安息香酸钠；DL亮氨酸；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂相同的化合物)、崩解剂(例如与上述赋形剂相同的化合物，以及交联羧甲醚纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮等化学修饰后的淀粉·纤维素类)、稳定剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；氯代苯甲烃铵；苯酚；甲酚等酚类；乙汞硫代水杨酸钠；去氢醋酸；以及山梨酸)、矫味矫臭剂(例如通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等)、稀释剂等添加剂，采用公知的方法制备。
其用量根据症状、年龄、给药方法等有所不同，例如口服给药时每一次的下限为0.01mg/kg体重(优选0.1mg/kg体重)上限为100mg/kg体重(优选50mg/kg体重)，静脉给药时每一次的下限为0.01mg/kg体重(优选0.05mg/kg体重)上限为100mg/kg体重(优选50mg/kg体重)，最好是根据症状1日1次乃至数次给药。
发明的最佳实施方式以下结合实施例、参考例、实验例以及制剂例更具体的说明本发明。
实施例1
1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物盐酸盐将1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物21.4g(31.8毫摩尔)溶解于2-丙醇220ml中，在0℃条件下用20分钟滴加4N盐酸二氧六环溶液39.8ml(159毫摩尔)后，搅拌30分钟。在减压条件下馏去反应溶剂，浓缩至干燥。在其中加入二乙基醚220ml，在减压条件下反复进行蒸馏操作2次后，在其中加入二乙基醚110ml使之结晶。过滤收集该结晶，用二乙基醚洗涤，得到目的化合物20.99g。
〔α〕25D+38.0(c＝0.58，甲醇)熔点162℃～166℃核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm13.2(1H，br)，7.25-7.70(7H，m)，6.74(2H，s)，2.93-4.60(14H，m)，4.49(1H，d，J＝16Hz)，4.10(1H，d，J＝16Hz)，3.87以及3.94(共9H，各s)2.63(1H，d，J＝15Hz)，2.47(1H，m)，2.20(1H，m)，1.91(1H，d，J＝15Hz)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3429，2963，2937，2482，2404，1635，1584质谱(FAB)m/z673(游离型(M+H)+)元素分析(作为C34H39N2O6SCl3·0.6H2O(％))计算值C56.65、H5.62、N3.89、S4.45、Cl14.75实测值C56.40、H5.91、N3.75、S4.16、Cl14.82高效液相色谱分析柱TSKgel ODS-80Ts(250×4.6mmφ)(TOSOH株式会社生产)溶剂0.1％醋酸铵乙腈溶液∶0.1％醋酸铵水溶液＝45∶55流速0.1ml/分保留时间21.0分〔实施例2〕
1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物富马酸盐将富马酸400mg(3.45毫摩尔)溶解于乙酸乙酯230ml中，再加入1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物2.32g(3.44毫摩尔)溶解，放置1夜。在减压条件下馏去反应溶剂，将得到的残渣溶解于甲醇5ml中，然后加入二异丙基醚200ml使之结晶。过滤收集该结晶，得到目的化合物2.52g。
〔α〕25D+24.9(c＝1.00，甲醇)熔点151℃～155℃核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm7.2-7.7(7H，m)，6.62(2H，s)，6.57以及6.55(共2H，各s)，4.54(1H，d，J＝17Hz)，3.94(1H，d，J＝17Hz)，1.8-4.5(18H，m)，3.77以及3.69(共9H，各s)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3422，2839，1711，1637，1584，1465，1239，1127质谱(FAB)m/z673(游离型(M+H)+)元素分析(作为C38H42N2O10SCl2·H2O(％))计算值C56.50、H5.49、N3.47、S3.97、Cl8.78实测值C56.77、H5.39、N3.34、S3.55、Cl8.33〔参考例1〕螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物盐酸盐〔参考例1(a)〕1’-叔丁氧基羰基-螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕将2-溴苯甲基硫醇81.0g(0.40摩尔)溶解于四氢呋喃800ml中，在-78℃条件下用6小时滴加正丁基锂(1.6摩尔，己烷溶液)516ml(0.84摩尔)。在相同的温度条件下搅拌所得反应混合物1.5小时后，用3小时滴加N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮79.5g(0.40摩尔)的四氢呋喃80ml溶液。再搅拌1小时后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。在减压条件下馏去溶剂，在残渣中加入4N硫酸2升，加热回流14小时。然后在冰水浴条件下用氢氧化钠350g(8.75摩尔)调节为碱性，加入二叔丁基二碳酸酯102g(0.47摩尔)，搅拌1小时。用二氯甲烷萃取反应液，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝97∶3)精制残渣，得到目的化合物的白色晶体56g。
熔点131.0～132.5℃(正己烷-乙酸乙酯)核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm7.28-7.24(3H，m)，7.17-7.15(1H，m)，4.23(2H，br.s)，4.19(2H，s)，3.02(2H，br.s)，2.07(2H，dt，J＝4.4，13Hz)，1.88(2H，m)，1.49(9H，s)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)2970、1680、1428、1234、1163质谱(FAB)m/z306(游离型(M+H)+)〔参考例1(b)〕1’-叔丁氧基羰基-螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-2-氧化物将参考例1(a)得到的1’-叔丁氧基羰基-螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕42.0g(0.14摩尔)溶解于氯仿420ml中，加入碳酸氢钠12.7g(0.15摩尔)，在冰水浴条件下逐次少量加入间氯过苯甲酸28.0g(含量为85％，0.14摩尔)。再在冰水浴条件下搅拌30分钟后，加入碘化钾10g，在室温下搅拌30分钟。用水、饱和食盐水洗涤反应液后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到目的化合物的白色晶体42g。
熔点103～107℃(二异丙基醚)核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm7.37-7.32(3H，m)，7.25-7.23(1H，m)，4.37(1H，d，J＝16.7Hz)，4.13(2H，br.s)，4.05(2H，d，J＝16.7Hz)，3.21(2H，br.s)，2.43(1H，m)，2.21(1H，m)，1.70(1H，m)，1.61(1H，m)，1.50(9H，s)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)2985、1686、1429、1368、1286、1167
质谱(FAB)m/z322(游离型(M+H)+)〔参考例1(c)〕螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-2-氧化物将参考例1(b)得到的1’-叔丁氧基羰基-螺〔苯并[c]-1(3H)，4-哌啶〕-2-氧化物42.0g(0.13摩尔)溶解于2-丙醇420ml中，在冰水浴条件下加入4N盐酸二氧六环溶液150ml，搅拌4小时。加入二乙基醚200ml，在冰水浴条件下放置1小时，过滤收集析出的晶体，将得到的晶体溶解于5％氢氧化钠水溶液200ml中。用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机层后，减压馏去溶剂，得到白色无定形的目的化合物21.7g。
〔参考例1(d)〕螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物(S)-(+)杏仁酸盐将参考例1(c)得到的螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-2-氧化物33.51g(0.15摩尔)加热溶解于乙腈3350ml中，然后溶解(S)-(+)-杏仁酸11.52g(75.7毫摩尔)，在室温下放置1夜。过滤收集析出的晶体，得到目的化合物的白色晶体19.62g。减压浓缩母液，将残渣溶解于5％氢氧化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压馏去溶剂，得到残渣22.01g(99.5毫摩尔)。将残渣加热溶解于乙腈2200ml中，然后溶解(R)-(-)-杏仁酸7.22g(47.5毫摩尔)，在室温下放置1夜。过滤收集析出的晶体，得到螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2R)-氧化物(R)-(-)-杏仁酸盐的白色晶体15.91g。再将母液减压浓缩，将残渣溶解于5％氢氧化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压馏去溶剂，得到残渣11.51g(52.0毫摩尔)。将残渣加热溶解于乙腈1100ml中，然后溶解(S)-(+)-杏仁酸3.95g(26.0毫摩尔)，在室温下放置1夜。过滤收集析出的晶体，得到目的化合物的白色晶体4.73g。将得到的目的化合物合并，将24.00g再次加热溶解于乙腈9.6升中，在室温下放置1夜。得到析出的晶体20.13g。衍生为1’-叔丁氧基羰基-螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物，通过HPLC分析确认其光学纯度为99.8％ee。
熔点197～200℃〔α〕D24+78.3(c＝1，甲醇)
红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3388、3029、1629、1332、1017质谱(EI)m/z221(游离型M+)〔参考例1(e)〕1’-叔丁氧基羰基-螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物将参考例1(d)合成的(S)-(+)-杏仁酸盐19.88(53.2毫摩尔)溶解于5％氢氧化钠水溶液200ml中，用二氯甲烷(200ml×3次)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂。将得到的残渣11.80g溶解于二氯甲烷300ml中，在冰水浴条件下依次加入三乙胺11.2ml(79.8毫摩尔)、二叔丁基二碳酸酯17.4g(79.8毫摩尔)，再在室温下搅拌1夜。用二氯甲烷200ml稀释反应液，用10％枸橼酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝4∶6～3∶7)精制残渣，用二异丙基醚重结晶，得到目的化合物的白色晶体13.1g。
熔点129.0～130.5℃(二异丙基醚)〔α〕D24+57.1(c＝1，甲醇)柱Chiral Cel OD(250×4.6mmφ)洗脱溶剂正己烷∶2-丙醇＝80∶20流速0.8ml/分保留时间18.1分核磁共振光谱、红外吸收光谱以及质谱与参考例1(b)制备的外消旋体一致。
〔参考例1(f)〕螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物盐酸盐将参考例1(e)得到的1’-叔丁氧基羰基-螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物13.0g(40.4毫摩尔)溶解于2-丙醇130ml，在冰水浴条件下加入4N盐酸二氧六环50ml，搅拌1小时后，再在室温下搅拌6小时。减压浓缩，加入二乙基醚200ml，再减压馏去(3次)。将得到的残渣用甲醇∶二乙基醚＝1∶2的混合溶液300ml重结晶，得到目的化合物的白色晶体9.10g。
熔点209.5～210.5℃
〔α〕D24+63.8(c＝1，甲醇)〔参考例2〕1’-叔丁氧基羰基-螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物将参考例1(a)得到的1’-叔丁氧基羰基-螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕250mg(0.82mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入按照F.A.Davis等的方法(J.Am.Chem.Soc.，114，1428(1992))合成的(3’S，2R)-(-)-N-(苯磺酰基)(3，3-二氯樟脑基)噁唑烷308mg(0.82mmol)，在室温下搅拌1夜。然后，在反应液中加入碘化钾500mg，在室温下搅拌30分钟后，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制残渣，得到目的化合物245mg。
光学纯度94％ee〔参考例3〕3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚〔参考例3(a)〕3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯酸甲酯将金属镁片11.31g(0.47摩尔)加入到乙醚300ml中，加入少量的碘，放置1小时后，缓慢滴加1-溴-3，4-二氯苯102.87g(0.46摩尔)的乙醚(150ml)溶液。在反应液中加入乙醚150ml后，缓慢加入无水氯化锌60.33g(44.3毫摩尔)，搅拌1小时。然后，在反应液中加入二(三苯基膦)钯氯化物3.10g(4.42毫摩尔)，滴加双烯酮34.15ml(42.8毫摩尔)的乙醚(600ml)溶液，在室温下搅拌反应混合物30分钟。
将反应混合物注入到1升经冰水浴冷却的1N盐酸中，用乙醚(500ml×3次)萃取，合并有机层，用1N氢氧化钠水溶液(700ml×3次)萃取。在冰水浴条件下用浓盐酸将水层调节为酸性后，用乙醚萃取(500ml×3次)，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂，将残渣溶解于甲醇350ml中，加入浓硫酸10ml后，加热回流30分钟。放冷后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，减压馏去甲醇，用二氯甲烷(200ml×3次)萃取残渣。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩溶剂。减压蒸馏残渣，得到淡黄色油状的目的化合物69.13g(62％)。
沸点144～146℃(5mmHg)核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm7.51(1H，d，J＝2.2Hz)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，5.55(1H，s)，5.30(1H，s)，3.67(3H，s)，3.49(2H，s)〔参考例3(b)〕3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚将氢化铝锂11.76g(0.28摩尔)悬浊于无水四氢呋喃500ml中，然后在氮气环境中在0℃条件下用15分钟缓慢滴加参考例3(a)合成的3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯酸甲酯69.06g(0.28摩尔)的无水四氢呋喃(500ml)溶液。在相同温度下搅拌反应混合物30分钟后，缓慢加入水500ml以及10％氢氧化钠水溶液500ml，再在室温下搅拌1小时。
通过硅藻土制品过滤反应混合物后，用乙酸乙酯(500ml×3次)萃取滤液，用无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩溶剂，减压干燥残渣。将其溶解于无水二甲基甲酰胺250ml后，在冰水浴条件下依次加入三乙胺47.12ml(0.34摩尔)、4-二甲氨基吡啶6.88g(0.06摩尔)以及叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物50.96g(0.34摩尔)，再在冰水浴条件下搅拌2小时。
在反应混合物中加入乙酸乙酯1升，然后依次用冰水浴冷却后的10％盐酸、饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝50∶1～20∶1)精制残渣，得到无色油状目的化合物43.52g(47％)。
核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm7.50(1H，d，J＝2.1Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，5.35(1H，s)，5.16(1H，s)，3.70(2H，t，J＝6.9Hz)，2.67(2H，t，J＝6.9Hz)，0.86(9H，s)，0.00(6H，s)〔参考例4〕3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚〔参考例4(a)〕3-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙醇将3-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯119g(0.46摩尔)溶解于乙醇2.4升中，加入原甲酸甲酯115ml(0.68摩尔)以及对甲苯磺酸4.4g(22.8毫摩尔)，加热回流8小时。将反应液注入到1升饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(700ml×3次)。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，将残渣溶解于四氢呋喃800ml，在冰水浴条件下用1小时滴加到氢化锂铝25.9g(0.68摩尔)的四氢呋喃4升的悬浊液中。在0℃搅拌2小时后，加入水250ml、10％氢氧化钠水溶液125ml，再在室温下搅拌1小时。通过硅藻土制品过滤反应混合物，将滤液注入到1升饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将残渣溶解于500ml氯仿中。在冰水浴条件下用30分钟滴加50％三氟醋酸500ml，再搅拌30分钟。用二氯甲烷300ml稀释反应液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制残渣，得到目的化合物的白色晶体46g。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm8.05(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝2.0，8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，4.04(2H，m)，3.19(2H，t，J＝5.3Hz)，2.44(1H，t，J＝6.6Hz，D2O消失)〔参考例4(b)〕3-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚将参考例4(a)得到的3-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙醇46.0g(0.21摩尔)溶解于二甲基甲酰胺460ml后，在冰水浴条件下加入三乙胺35ml(0.25摩尔)以及叔丁基二甲基氯硅烷38.0g(0.25摩尔)，在0℃条件下搅拌2小时。将反应液注入到水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝96∶4)精制残渣，得到目的化合物的白色晶体66.1g。
核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm8.06(1H，d，J＝2.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，3.13(2H，t，J＝6.3Hz)，0.85(9H，s)，0.04(6H，s)
〔参考例4(c)〕3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚将甲基三苯基
溴化物215g(0.60摩尔)以及叔丁氧基钾54g(0.48摩尔)加入到干燥的苯2升中，在室温下搅拌9小时。将参考例4(b)得到的3-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚40g(0.12摩尔)溶解于苯800ml中，用2个半小时缓慢滴加。在反应液中加入1升水，在冰水浴条件下搅拌30分钟。分液得到有机层后，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂正己烷)精制残渣，得到目的化合物23.5g。各种光谱数据与参考例3(b)所得物质一致。
〔参考例5〕3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚将金属镁片129mg(5.31毫摩尔)加入到二乙基醚2ml中，加入少量的碘，然后滴加3，4-二氯溴苯1.01g(4.47毫摩尔)的二乙基醚(1ml)溶液，在氮气环境中，室温条件下搅拌1小时。将3-碘-3-丁烯-1-醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚500mg(1.60毫摩尔)以及双三苯基膦钯(II)氯化物34mg(0.048毫摩尔)溶解于干燥的四氢呋喃5ml中，在氮气环境中，在室温下滴加预先调制的格氏试剂。在升高反应液温度的同时馏去二乙基醚后，在60℃条件下搅拌1小时。将反应液注入到氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂正己烷)精制残渣，得到目的化合物422mg。各种光谱数据与参考例3(b)得到的物质一致。
〔参考例6〕1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物〔参考例6(a)〕4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-(2R)-(3，4-二氯苯基)丁烷-1，2-二醇将(DHQD)2-PHAL(氢化奎尼丁1，4-酞嗪二基二醚)790mg(1.01毫摩尔)、K3Fe(CN)6(铁氰化钾)100.19g(0.30摩尔)、碳酸钾42.06g(0.30摩尔)以及四氧化锇(0.393M甲苯溶液)0.516ml(0.20摩尔)溶解于2-甲基-2-丙醇500ml以及水500ml中，冷却到0℃，加入3-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯-1-醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚33.61g(0.10摩尔)，再在0℃搅拌5小时。在其中加入亚硫酸钠150g，室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯(800ml×3次)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂后采用硅胶闪蒸塔色谱法(洗脱溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶1)精制残渣，得到无色油状目的化合物32.3g(87％)。
光学纯度97％ee〔α〕D24+11.39(c＝1.01，甲醇)核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm7.57(1H，d，J＝2.1Hz)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，5.00(1H，s)，3.80(1H，ddd，J＝10.4，3.8，3.8Hz)，3.5-3.7(3H，m)，2.51(1H，dd，J＝8.0，5.2Hz)，2.37(1H，ddd，J＝15.0，11.1，4.0Hz)，1.86(1H，ddd，J＝15.0，2.9，2.9Hz)，0.89(9H，s)，0.04(3H，s)，-0.001(3H，s)〔参考例6(b)〕4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-(2R)-(3，4-二氯苯基)-1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟乙基)氨基〕-2-丁醇将参考例6(a)得到的4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-(2R)-(3，4-二氯苯基)丁烷-1，2-二醇39.9g(109毫摩尔)溶解于吡啶80ml中，加入对甲苯磺酰氯31.3g(164毫摩尔)，在氮气环境中，室温条件下搅拌2天。用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将残渣溶解于乙腈600ml中，加入高氯酸锂35.0g(329毫摩尔)以及2-氨基乙醇33.4g(547毫摩尔)，加热回流16小时。将反应溶液冷却到室温，用乙酸乙酯稀释后，用饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，将残渣溶解于热氯甲烷700ml中，加入三乙胺22.8ml(164毫摩尔)以及二叔丁基二碳酸酯26.3g(120毫摩尔)，在室温下搅拌12小时。将反应溶液倒入水中，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～7∶3)精制残渣，得到目的化合物49.9g。
〔α〕D24+3.92(c＝0.72，甲醇)核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm7.30-7.75(3H，m)，5.30及5.57(计1H，各br.s)，3.05-4.00(9H，m)，2.00-2.40(2H，m)，1.53(9H，s)，0.94(9H，s)，0.09(3H，s)，0.07(3H，s)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3420、2957、2933、2885、2861、1687质谱(FAB)m/z508((M+H)+)〔参考例6(c)〕2-〔4-叔丁氧基羰基-(2R)-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基〕乙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚将参考例6(b)得到的4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-(2R)-(3，4-二氯苯基)-1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟乙基)氨基〕-2-丁醇49.9g(98.1毫摩尔)和三苯基膦30.9g(118毫摩尔)溶解于干燥的甲苯600ml中，在氮气环境中，在室温条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯的40％甲苯溶液51.3g(118毫摩尔)，搅拌2小时。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝47∶3～23∶2)精制残渣，得到目的化合物43.2g。
〔α〕D24+32.67(c＝0.60，甲醇)核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm7.56(1H，br.s)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.9Hz)，3.00-4.55(8H，m)，1.80-2.10(2H，m)，1.35-1.60(9H，br.s)，0.85(9H，s)，-0.01(6H，s)红外吸收光谱νmaxcm-1(CHCl3)2957、2931、2859、1687质谱(FAB)m/z490((M+H)+)〔参考例6(d)〕(2R)-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟乙基)吗啉盐酸盐将参考例6(c)得到的2-〔4-叔丁氧基羰基-(2R)-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基〕乙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚43.1g(87.9毫摩尔)溶解于4N盐酸二氧六环溶液600ml中，在60℃下搅拌4小时。减压馏去溶剂后，加入二乙基醚，再减压馏去。将残渣用乙醇/乙酸乙酯重结晶，得到目的化合物24.1g。
〔α〕D24+48.07(c＝0.57，甲醇)核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm8.60-9.80(2H，br.s)，7.72(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9Hz)，7.44(1H，dd，J＝2.9Hz)，4.53(1H，br.s)，3.89(1H，dt，J＝4.13Hz)，3.75(1H，d，J＝14Hz)，3.68(1H，m)，3.30-3.45(2H，m)，2.93-3.13(3H，m)，2.09(1H，m)，1.90(1H，m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3378、2966、2893、2812、2783、2724、2656、2530、1598质谱(FAB)m/z276 ((M+H)+(游离型))〔参考例6(e)〕2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙醇将参考例6(d)得到的(2R)-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟乙基)吗啉盐酸盐22.9g(82.9毫摩尔)悬浊于二氯甲烷500ml中，加入三乙胺27.6ml(199毫摩尔)、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯21.0g(91.0毫摩尔)以及4-二甲氨基吡啶100mg，在室温下搅拌12小时。将反应液注入到水中，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂二氯甲烷∶丙酮＝4∶1～7∶3)精制残渣，得到目的化合物30.0g。
〔α〕D24+30.65(c＝0.56，甲醇)核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm6.80-7.80(3H，m)，6.47(2H，s)，3.40-4.80(8H，m)，3.84及3.86(计9H，各s)，1.75-2.25(2H，m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)3429、2940、2838、1630、1585质谱(EI)m/z469(M+)〔参考例6(f)〕2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙醇甲磺酸酯将参考例6(e)得到的2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙醇30.0g(63.8毫摩尔)溶解于二氯甲烷500ml中，在冰水浴条件下依次加入三乙胺11.5ml(83.0毫摩尔)和甲磺酰氯5.93ml(76.6毫摩尔)，在氮气环境中，在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应液，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4～1∶9)精制残渣，得到目的化合物34.8g。
〔α〕D24+26.36(c＝0.66，甲醇)核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm6.90-7.80(3H，m)，6.52(2H，s)，3.40-4.35(8H，m)，3.86及3.87(计9H，各s)，2.93(3H，s)，2.10-2.55(2H，m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)2999、2966、2939、2875、1634、1585质谱(FAB)m/z548((M+H)+)〔参考例6(g)〕1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物将参考例6(f)得到的甲磺酰基型化合物15.00g(27.4毫摩尔)和螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物盐酸盐7.76g(30.1毫摩尔)、碳酸氢钠6.89g(82.0毫摩尔)、碘化钾6.81g(41.0毫摩尔)悬浊于无水二甲基甲酰胺150ml中，在氮气环境中，在80℃加热8小时。将反应液注入到饱和食盐水400ml中，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂。采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂二氯甲烷∶乙醇＝40∶1～20∶1)精制残渣，用正己烷使之析出结晶，得到目的化合物的白色晶体15.5g。
〔α〕D24+14.0(c＝1，甲醇)HPLC分析柱YMC-Pack ODS-A(250×4.6mmφ)洗脱溶剂CH3CN∶H2O＝40∶60、0.1％醋酸铵流速1.0ml/分保留时间23.7分核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm7.1-7.8(7H，m)，6.49(2H，br.s)，4.31(1H，d，J＝16.8Hz)，
3.99(1H，d，J＝16.8Hz)，3.86及3.84(计9H，各s)，3.3-4.0(6H，m)，1.5-3.1(12H，m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)2939、1636、1584、1464、1426、1329、1237、1128质谱(FAB)m/z673((M+H)+)元素分析(作为C34H38N2O6SCl2·0.5H2O ％)计算值C59.82，H5.76，N4.10，S4.70，Cl10.39实测值C60.20，H6.14，N4.04，S4.54，Cl10.38〔参考例7〕1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物〔参考例7(a)〕2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙醛将乙二酰氯0.88ml(10.1毫摩尔)溶解于二氯甲烷10ml中，在氮气环境中，在-78℃条件下滴加二甲基亚砜0.79ml(11.1毫摩尔)的二氯甲烷(5ml)溶液，搅拌30分钟。滴加参考例6(e)得到的2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙醇950mg(2.02毫摩尔)的二氯甲烷(10ml)溶液，搅拌4小时。再加入三乙胺2.24ml(16.2毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。将反应液注入到水中，用二氯甲烷萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂二氯甲烷∶丙酮＝23∶2～21∶4)精制残渣，得到目的化合物878mg。
〔α〕D24+36.15(c＝0.65，甲醇)核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm9.56(1H，s)，6.90-7.80(3H，m)，6.50(2H，s)，3.40-4.60(6H，m)，3.85-3.87(计9H，各s)，2.70-3.05(2H，m)红外吸收光谱νmaxcm-1(KBr)2962、2930、2838、1723、1636、1585质谱(FAB)m/z468((M+H)+)〔参考例7(b)〕1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物将参考例7(a)得到的2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙醛150mg(0.32毫摩尔)和螺〔苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物盐酸盐99mg(0.38毫摩尔)溶解于甲醇1ml中，加入分子筛3A(粉末)100mg和氰基硼氢化钠209mg(3.33毫摩尔)，在氮气环境中，加热回流8小时。用硅藻土制品过滤反应液后，将滤液注入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂二氯甲烷∶甲醇＝97∶3～19∶1)精制残渣，得到目的化合物184mg。各种光谱数据与参考例7合成的物质一致。
〔实验例1〕血管通透性亢进的抑制作用使用健康正常的土拨鼠(体重400g左右，哈特利(Hartley)雄性土拨鼠)，以泄漏的色素量作为指标考察对于NK1受体激动剂substance P(SP)引起的血管通透性亢进的抑制作用。
在用戊巴比妥(30mg/kg，i.p.)麻醉的土拨鼠大腿静脉内投给色素(Evans blue40mg/kg)，然后直接静脉注射SP(1μg/kg)引起血管通透性亢进。15分钟后，在氯仿麻醉下使土拨鼠致死，按照Harada法(J.Pharm.Pharmacol.23，218(1971))测定泄漏到主要器官部位的色素量。将被测药物悬浊于0.5％的西黄蓍胶悬浊液中，在SP引起病变1小时前口服，通过被测药物给药组与非给药组的泄漏色素量求出其抑制作用。50％抑制药用量(ID50)以及口服3.3mg/kg时的抑制率如表1所示。
〔表1〕表1被测药物ID50(mg/kg，p.o.) 口服3.3mg/kg时的抑制率(％)实施例1的化合物 5.1 48.0实施例2的化合物-46.8化合物A 10以上-化合物C-44.1
在体内NK1受体拮抗试验中，本发明的化合物与现有技术中的化合物C具有相同的活性。
〔实验例2〕对气管收缩的抑制作用使用健康正常的土拨鼠(体重500g左右，哈特利(Hartley)雄性土拨鼠)，按照Konzett-Roessler(Naunyn-SchmiedebergsArch.Exp.Pathol.pharmakol.195，71(1940))的改良方法，以气管内压作为指标考察对于NK2受体激动剂〔Nle10〕-NKA〔4-10〕引起的气管收缩的抑制作用。
给用戊巴比妥(30mg/kg，s.c.)麻醉的土拨鼠安装气管插管，用弛肌碘制剂(gallamine 20mg/kg，i.v.)处理后，迅速用恒体积呼吸泵(Ugo-Basile，7025)进行8ml/kg、60次/分的人工换气。人工呼吸时的气管内压通过安装在气管插管支管上的压力传感器(日本光电，TP-200T)增幅、测量(日本光电，AP-601G)，记录于记录器(日本光电，WT-685G)。用阿托品(1mg/kg，i.v.)以及普萘洛尔(1mg/kg，i.v.)预处理，5分钟后于静脉内投给〔Nle10〕-NKA〔4-10〕4μg/kg引起气管收缩，10分钟以后测定气管内压。与实验例1同样调制被测药物，在〔Nle10〕-NKA〔4-10〕引起病变1小时前口服，通过被测药物给药组和非给药组求出其抑制作用。50％抑制药用量(ID50)如表2所示。
(对于化合物A，由于在进行上述口服试验前采用静脉注射进行了试验，ID50值为10mg/kg以上，所以未进行口服试验。)〔表2〕表2被测药物ID50(mg/kg，p.o.)实施例1的化合物 0.51实施例2的化合物 0.54化合物C 35在体内的NK2受体拮抗试验中，本发明的化合物与现有技术中的化合物相比也具有显著优良的活性。
从上述表1和表2可知本发明的化合物对于NK1受体以及NK2受体两者均具有优良的拮抗作用。更具体的说，本发明的化合物对于NK1受体具有与现有技术相同程度的拮抗作用，而且对于NK2受体具有比现有技术更优良的拮抗作用。
〔制剂例1〕散剂将实施例1的化合物5g、乳糖895g以及玉米淀粉100g用混合机混合，得到散剂。每1g该散剂含有5mg实施例1的化合物。
〔制剂例2〕颗粒剂将实施例1的化合物5g、乳糖865g以及低取代度羟丙基纤维素100g混合后，加入10％羟丙基纤维素水溶液300g混练。将其挤出，用造粒机造粒，干燥，得到颗粒剂。每1g该颗粒剂含有5mg实施例1的化合物。
〔制剂例3〕胶囊剂用V型混合机将实施例1的化合物5g、乳糖115g、玉米淀粉58g以及硬脂酸镁2g混合后，在每个3号胶囊中填充180mg，得到胶囊剂。每1g该胶囊剂含有5mg实施例1的化合物。
〔制剂例4〕片剂用混合机将实施例1的化合物5g、乳糖90g、玉米淀粉34g、结晶纤维素20g以及硬脂酸镁1g混合后，用打片机打片，得到片剂。
工业实用性由于本发明的新型光学活性亚砜衍生物的盐对于物质P以及神经激肽A受体具有优良的拮抗作用，而且毒性小，作为速激肽介导性疾病的预防药或治疗药是有效的。
权利要求
1.1-{2-〔(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基〕乙基}螺〔苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶〕-(2S)-氧化物的盐酸盐或富马酸盐。
2.一种药物，含有权利要求1所述化合物作为有效成分。
3.用于预防或治疗速激肽介导性疾病的组合物，含有权利要求1所述化合物作为有效成分。
4.用于抑制NK1受体和/或NK2受体的组合物，含有权利要求1所述化合物作为有效成分。
5.用于预防或治疗哮喘和/或支气管炎的组合物，含有权利要求1所述化合物作为有效成分。
6.用于预防或治疗鼻炎的组合物，含有权利要求1所述化合物作为有效成分。
7.用于预防或治疗过敏的组合物，含有权利要求1所述化合物作为有效成分。
8.用于预防或治疗小便失禁的组合物，含有权利要求1所述化合物作为有效成分。
9.权利要求1所述化合物在制备药物中的用途。
10.权利要求1所述化合物在制备速激肽介导性疾病的预防药或治疗药中的用途。
11.权利要求1所述化合物在制备NK1受体和/或NK2受体抑制剂中的用途。
12.权利要求1所述化合物在制备哮喘和/或支气管炎预防药或治疗药中的用途。
13.权利要求1所述化合物在制备鼻炎预防药或治疗药中的用途。
14.权利要求1所述化合物在制备过敏预防药或治疗药中的用途。
15.权利要求1所述化合物在制备小便失禁预防药或治疗药中的用途。
16.速激肽介导性疾病的预防方法或治疗方法，将权利要求1所述化合物的药理有效量投给恒温动物。
17.NK1受体和/或NK2受体的抑制方法，将权利要求1所述化合物的药理有效量投给恒温动物。
18.哮喘和/或支气管炎的预防方法或治疗方法，将权利要求1所述化合物的药理有效量投给恒温动物。
19.鼻炎的预防方法或治疗方法，将权利要求1所述化合物的药理有效量投给恒温动物。
20.过敏的预防方法或治疗方法，将权利要求1所述化合物的药理有效量投给恒温动物。
21.小便失禁的预防方法或治疗方法，将权利要求1所述化合物的药理有效量投给恒温动物。
全文摘要
下述化合物具有良好的口服吸收性,对于NK
文档编号A61K31/5377GK1264383SQ98807411
公开日2000年8月23日 申请日期1998年5月27日 优先权日1997年5月30日
发明者西刚秀, 山口武 申请人:三共株式会社