用作p的制作方法

专利名称：用作p的制作方法
相互申请的交叉参考本申请要求于1997年5月22日递交的美国临时申请序列号60/047,570的优先权。发明领域本发明涉及用于治疗p38激酶所介导之疾病的一组新的吡唑化合物、组合物和方法。发明背景促分裂原活化蛋白激酶(MAP)是一族定向于脯氨酸(proline-directed)的丝氨酸/苏氨酸激酶，该激酶通过双重磷酸化作用激活其底物。该激酶由多种信号激活，包括营养的和渗透应激、紫外光、生长因子、内毒素和炎症细胞因子。p38 MAP激酶组是各种同工型MAP的家族，包括p38α、p38β和p38γ，它负责转录因子(例如ATF2、CHOP和MEF2C)以及其它激酶(例如MAPKAP-2和MAPKAP-3)的磷酸化和激活。p38同工型可由细菌脂多糖、生理和化学应激以及促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)激活。p38磷酸化的产物介导炎症细胞因子的产生，包括TNF、IL-1以及环加氧酶。
TNF-α是一种主要由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。过量或失控的TNF产生可潜在地引起多种疾病。最近的研究表明，TNF是类风湿性关节炎发病的原因。其它研究表明，抑制TNF在治疗炎症、炎症性肠疾病、多发性硬化和哮喘中具有广阔的应用。
TNF还与病毒感染有关，例如HIV；流感病毒；疱疹病毒，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)；假狂犬病和鼻气管炎等。
IL-8是另一种促炎细胞因子，它由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞产生，与炎症等疾病有关。
IL-1由激活的单核细胞和巨噬细胞产生，与炎症性应答有关。IL-1在许多病理生理学应答中起作用，包括类风湿性关节炎、发烧和骨吸收的降低。
TNF、IL-1和IL-8可以影响多种细胞和组织，并且是多种疾病的重要炎症介质。通过抑制p38激酶来抑制这些细胞因子对于控制、减弱和缓解多种疾病是有益的。
已记载了多种吡唑类化合物。美国专利NO.4,000,281(Beiler和Binon)记载了对RNA和DNA病毒如粘液病毒、腺病毒、鼻病毒和疱疹病毒组中的各种病毒均有抗病毒活性的4，5-芳基/杂芳基取代的吡唑化合物。WO 92/19615(1992年11月12日公开)记载了用作新型杀真菌剂的吡唑化合物。美国专利NO.3,984,431(Cueremy和Renault)记载了具有抗炎活性的吡唑-5-乙酸衍生物。其中具体公开了[1-异丁基-3，4-二苯基-1H-吡唑-5-基]乙酸。美国专利3,245,093(Hinsgen等)记载了制备吡唑化合物的方法。WO83/00330(1983年2月3日公开)记载了制备二苯基-3，4-甲基-5-吡唑衍生物的新方法。WO 95/06036(1995年3月2日公开)记载了制备吡唑衍生物的方法。美国专利5,589,439(T.Goto等)记载了四唑衍生物及其作为除草剂的用途。EP 515,041记载了用作新型农用杀真菌剂的嘧啶基取代的吡唑衍生物。日本专利4,145,081记载了用作除草剂的吡唑甲酸衍生物。日本专利5,345,772记载了用于抑制乙酰胆碱酯酶的新型吡唑衍生物。
已记载了吡唑化合物在治疗炎症中的用途。日本专利5,017,470记载了用作抗炎、抗风湿病、抗菌和抗病毒药物的吡唑衍生物的合成。EP 115640(1983年12月30日公开)记载了用作血栓烷合成抑制剂的4-咪唑基-吡唑衍生物。其中具体公开了3-(4-异丙基-1-甲基环己-1-基)-4-(咪唑-1-基)-1H-吡唑。WO97/01551(1997年1月16日公开)记载了用作腺苷拮抗剂的吡唑化合物。其中具体公开了4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-6-基)-3-苯基吡唑。美国专利NO.5,134,142(Matsuo等)记载了具有抗炎活性的1，5-二芳基吡唑化合物。
美国专利NO.5,559,137(Adams等)记载了用作细胞因子抑制剂的新的吡唑化合物(1，3，4，-取代的)，该化合物可用于治疗细胞因子疾病。其中具体公开了化合物3-(4-氟苯基)-1-(4-甲基亚磺酰基苯基)-4-(4-吡啶基)-5H-吡唑。WO 96/03385(1996年2月8日公开)记载了具有抗炎活性的3，4-取代的吡唑化合物。其中具体公开了4-[1-乙基-4-(4吡啶基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺。
已发现本发明的吡唑基化合物可用作p38激酶抑制剂。本发明的描述式I定义了一类可用于治疗p38激酶所介导之疾病的取代的吡唑基化合物
其中R1选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基团、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳基链烯基、芳基链炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯基硫代亚烷基、烷硫基亚烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基和杂环基羰基氧基亚芳基；或者R1具有下式的结构
其中i是0-9的整数；R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基和杂环基羰基氨基亚烷基；R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基和烷基氨基烷基；R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳硫基烷基亚芳基和烷基磺酰基亚芳基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；或者R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基团选择性地被一个或多个彼此独立地选自烷基和硝基的基团所取代；或R26和R27同它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选择性地被一个或多个彼此独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团所取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、烷基和烷氧基；R2选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基烷基氨基、环烷基、环烯基、烷氧基、杂环烷氧基、烷硫基、芳硫基、杂环基硫代、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环烯基、羧基烷基氨基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基、烷氧基烷基氨基、烷氧羰基氨基烷基氨基和杂环基磺酰基；其中的芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、酮基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧基烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、链炔基氨基、烷基氨基烷基氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳烷基磺酰基的基团所取代；或者R2具有下式的结构
其中j是0-8的整数；m是0或1；R30和R31彼此独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基氧基烷基；R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基和杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR36、-SO2R36、-C(O)NR37R38和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40彼此独立地选自烃、杂原子取代的烃和杂环基；R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；或者
R2是-CR41R42其中R41是芳基，R42是羟基；R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基，
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基和芳氧基烷基；其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基和嘌呤基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、烷基、芳烷基、芳基链烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基杂环基氨基、硝基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，R45是烷基或芳烷基；R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基，其中R4选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基和羟基；条件是当R4是含有2-羟基取代基的苯环并且当R1是氢时，R3不是2-吡啶基；另一个条件是当R4是氢时，R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环烯基；另一个条件是R4不是甲基磺酰基苯基；或者其可药用盐或互变异构体。
式I化合物可用于(但不仅限于)在人或其它哺乳动物中治疗由于所述哺乳动物过量或失控的TNF或p38激酶生产所引起的各种疾病。因此，本发明提供治疗细胞因子所介导之疾病的方法，该方法包括施用干扰细胞因子有效量的式I化合物或其可药用盐。
式I化合物可用于(但不仅限于)治疗炎症，以及用作解热剂来治疗发烧。本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括但不仅限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和少年关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎。所述化合物可用于治疗肺疾病或肺炎，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉样瘤病、哮喘、矽肺和慢性肺炎。该化合物还可用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒症、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒症、疟疾、脑膜炎、由于感染或恶性肿瘤引起的恶病质、由获得性免疫缺陷综合征(AIDS)引起的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关性综合征)、肺炎和疱疹病毒、该化合物还可由于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症；内毒素性休克；中毒性休克综合征；再灌注损伤；自身免疫疾病，包括移植物对宿主的反应和同种移植物排斥反应；心血管疾病，包括动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心衰和心脏再灌注损伤；肾再灌注损伤；肝脏疾病和肾炎，以及由于感染引起的肌痛。该化合物化合物还可用于治疗流感、多发性硬化、癌症、糖尿病、全身性红斑狼疮(SLE)、与皮肤有关的疾病如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成以及血管生成性疾病。本发明的化合物还可用于治疗胃肠疾病，例如炎症性肠疾病、节段性回肠炎、胃炎、过敏性肠炎和溃疡性结肠炎。该化合物还可用于治疗眼科疾病，例如视网膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼畏光和急性眼组织损伤。本发明的化合物还可用于治疗血管生成，包括瘤形成；瘤转移；眼科疾病如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织形成和新血管性青光眼；溃疡性疾病如胃溃疡；病理学状态(非恶性的)如血管瘤(包括invantile血管瘤)、鼻咽血管纤维瘤和骨的无血管坏死；糖尿病性肾病和心肌病；雌性生殖系统疾病如子宫内膜异位。本发明的化合物还可用于预防环加氧酶-2的产生。
除了可用于人的治疗外，这些化合物还可用于对宠物、奇异动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等进行治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明的化合物还可用于协同治疗，用于部分或完全代替其它常规的抗炎剂，例如与甾体化合物、环加氧酶-2抑制剂、DMARD’s、免疫抑制剂、NSAID、5-脂氧合酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂一起使用。
本文所用术语“TNF介导的疾病”是指TNF在其中起作用〔无论是通过控制TNF本身，还是通过TNF引起另一种单核因子(例如但不仅限于IL-1、IL-6或IL-8)的释放〕的所有疾病。例如，对于IL-1在其中是主要成分并且其产生或作用由于响应TNF而加剧或消失的疾病应理解为是TNF所介导的疾病。
本文所用术语“p38介导的疾病”是指p38在其中起作用〔无论是通过控制p38本身，还是通过p38引起另一种因子(例如但不仅限于IL1、IL-6或IL-8)的释放〕的所有疾病。例如，对于IL-1在其中是主要成分并且其产生或作用由于响应p38而加剧或消失的疾病应理解为是p38所介导的疾病。
由于TNF-β和TNF-α(也称为恶液质素)密切的结构同源性，并且由于它们均诱导类似的生物学应答并且与相同的细胞受体结合，TNF-α和TNF-β的合成均受到本发明化合物的抑制，因此除非另有说明本文将其统称为“TNF”。
优选的化合物由如下式I化合物或其可药用盐或互变异构体组成，其中
R1选自氢、低级烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级杂环基、低级环烷基亚烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级芳烷基、低级烷氧基烷基、低级巯基烷基、低级烷硫基亚烷基、氨基、低级烷基氨基、低级芳基氨基、低级烷基氨基亚烷基和低级杂环基亚烷基；或者R1具有下式的结构
其中i是0、1或2；R25是选自氢、低级烷基、低级苯基烷基、低级杂环基烷基、低级烷氧基亚烷基、低级苯氧基亚烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基、低级苯氧基氨基烷基、低级烷基羰基亚烷基、低级苯氧羰基亚烷基和低级杂环基羰基氨基亚烷基；R26选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基亚烷基、低级苯基烷基、低级烷氧羰基亚烷基和低级烷基氨基烷基；R27选自低级烷基、低级环烷基、低级链炔基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、低级环烷基亚烷基、低级环烯基亚烷基、低级环烷基亚芳基、低级环烷基环烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基亚苯基、低级烷基苯基烷基、低级苯基烷基亚苯基、低级烷基杂环基、低级烷基杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚苯基、低级苯基烷基杂环基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级烷氧基苯基烷基、低级烷氧基杂环基、低级烷氧基烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚苯基、低级苯基烷氧基亚苯基、低级烷氧基杂环基亚烷基、低级苯氧基烷氧基亚苯基、低级烷氧羰基亚烷基、低级烷氧羰基杂环基、低级烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基亚烷基、低级苯基氨基羰基亚烷基、低级烷氧基苯基氨基羰基亚烷基、低级氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、低级烷基氨基羰基亚烷基、低级苯基羰基亚烷基、低级烷氧羰基亚苯基、低级苯氧羰基亚苯基、低级烷基苯氧羰基亚苯基、低级苯基羰基亚苯基、低级烷基苯基羰基亚苯基、低级烷氧羰基杂环基亚苯基、低级烷氧羰基烷氧基亚苯基、低级杂环基羰基烷基亚苯基、低级烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、低级烷硫基亚苯基、低级苯基烷硫基亚苯基、低级杂环基硫代亚苯基、低级苯基硫代烷基亚苯基、低级苯基磺酰基氨基亚烷基、低级烷基磺酰基亚苯基、低级烷基氨基磺酰基亚苯基；其中所述低级烷基、低级环烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚苯基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚苯基、低级苯基氨基羰基亚烷基、低级苯氧羰基亚苯基、低级苯基羰基亚苯基、低级烷硫基亚苯基、低级杂环基硫代亚苯基、低级苯基硫代烷基亚苯基和低级烷基磺酰基亚苯基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；或者R27是-CHR46R47，其中R46是低级烷氧羰基，R47选自低级苯基烷基、低级苯基烷氧基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚烷基、低级烷氧羰基亚烷基、低级烷硫基亚烷基和低级苯基烷硫基亚烷基；其中所述苯基烷基和杂环基团选择性地被一个或多个彼此独立地选自低级烷基和硝基的基团所取代；或者R26和R27与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环，其中所述杂环选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、杂环基、杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚烷基、低级苯氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级烷基苯氧基亚烷基、低级烷基羰基、低级烷氧羰基、低级苯基烷氧羰基、低级烷基氨基和低级烷氧羰基氨基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基亚烷基和低级苯氧基亚烷基选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、低级烷基和低级烷氧基的基团所取代；R2选自氢、卤素、低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、5-或6-元的杂环基、低级烷基杂环基、低级杂环基烷基、低级烷基氨基、低级链炔基氨基、苯基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级苯基烷基氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级环烷基、低级链烯基、低级烷氧羰基烷基、低级环烯基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧羰基、低级杂环基羰基、低级烷氧羰基杂环基、低级烷氧羰基杂环基羰基、烷氧羰基烷基、低级烷氧基烷基氨基、低级烷氧羰基氨基烷基氨基、低级杂环基磺酰基、低级杂环烷氧基和低级杂环基硫代；其中的芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、酮基、低级烷基、低级链炔基、苯基、5-或6-元的杂环基、低级苯基烷基、低级杂环基烷基、低级环氧基烷基、羧基、低级烷氧基、低级芳氧基、低级苯基烷氧基、低级卤代烷基、低级烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级氨基(羟基烷基)、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级苯基烷基磺酰基和苯基磺酰基；或者R2具有下式的结构
其中j是0、1或2；m是0；R30和R31彼此独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基氧基烷基；R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基和杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38和-SO2NR39R40；其中R35选自烷基、环烷基、卤代烷基、链烯基、芳基、杂环基、芳烷基、芳基环烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基杂环基、芳基亚芳基、芳基杂环基、烷氧基、链烯氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基芳烷基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚烷基、芳烷氧基亚烷基、环烷氧基亚烷基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳烷氧羰基杂环基、烷基羰基杂环基、芳基羰基氧基烷基亚芳基和烷硫基亚烷基；其中所述芳基、杂环基、芳烷基、烷基亚芳基、芳基杂环基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚烷基、环烷氧基亚烷基、烷氧羰基亚烷基和烷基羰基杂环基选择性地被一个或多个彼此独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基的基团所取代；或者R35是CHR48R48，其中R48是芳基磺酰基氨基或烷基芳基磺酰基氨基，R49选自芳烷基、氨基、烷基氨基和芳烷基氨基；或者R35是-NR50R51，其中R50是烷基，R51是芳基；其中R36选自烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、烷基亚芳基、链烯基亚芳基、芳基亚芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂环基杂环基、羧基亚芳基、烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚芳基、烷基羰基氨基亚芳基、烷基羰基氨基杂环基、芳基羰基氨基烷基杂环基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基、烷基氨基亚芳基、烷基磺酰基亚芳基、烷基磺酰基芳烷基和芳基磺酰基杂环基；其中所述芳基、杂环基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷基羰基氨基杂环基和烷基磺酰基亚芳基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；其中R37选自氢和烷基；其中R38选自氢、烷基、链烯基、芳基、杂环基、芳烷基、烷基亚芳基、芳基环烷基、芳基亚芳基、环烷基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、烷基羰基羰基亚烷基、烷基氨基亚烷基、烷基氨基芳烷基、烷基羰基氨基亚烷基、烷硫基亚芳基、烷基磺酰基芳烷基和氨基磺酰基芳烷基；其中所述芳基、杂环基、芳烷基和杂环基亚烷基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；或者R38是-CR52R53，其中R52是烷氧羰基，R53是烷硫基亚烷基；或者R37和38与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环；R39和R40具有与权利要求1中R26和R27相同的定义；或者R2是-CR54R55，其中R54是苯基，R55是羟基；或者R2选自如下一组基团
其中k是0-3的整数；R56是氢或低级烷基；R57是氢或低级烷基；或者R56和R57形成低级亚烷基桥；R58选自氢、烷基、芳烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)R59、-SO2R60和-C(O)NHR61；其中R59选自烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、烷基亚芳基、芳烷基、烷基杂环基、烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基；其中所述芳基、杂环基和芳烷基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；其中R60选自烷基、芳基、杂环基、烷基亚芳基、烷基杂环基、芳烷基、杂环基杂环基、烷氧基亚芳基、烷基氨基、烷基氨基亚芳基、烷基磺酰基亚芳基和芳基磺酰基杂环基；其中所述芳基、杂环基和芳烷基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；其中R61选自烷基、芳基、烷基亚芳基和烷氧基亚芳基；其中所述芳基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自烷基、卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基和
其中R43选自氢、低级烷基、低级氨基烷基、低级烷氧基烷基、低级链烯氧基烷基和低级芳氧基烷基；其中的R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基和嘌呤基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤素、低级烷基、低级芳烷基、低级苯基链烯基、低级苯基杂环基、羧基、低级烷基亚磺酰基、氰基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级烷基羰基氨基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级环烷基氨基、低级烷基氨基、低级链烯基氨基、低级链炔基氨基、低级氨基烷基、芳基氨基、低级芳烷基氨基、硝基、卤代磺酰基、低级烷基羰基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基苯基烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级羟基烷基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级苯基烷基杂环基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷氧基苯基烷基氨基、肼基、低级烷基肼基或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，R63是低级烷基或低级苯基烷基；R4选自氢、低级环烷基、低级环烯基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基和5-或6-元杂环基；其中R4的低级环烷基、低级环烯基、芳基和5-10元杂环基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、卤素、低级烷基、低级链炔基、低级烷氧基、低级芳氧基、低级芳烷氧基、低级杂环基、低级卤代烷基、氨基、氰基、硝基、低级烷基氨基和羟基；或者其可药用盐或互变异构体。
这些式I化合物中，一组特别优选的化合物是，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苄基、苯基乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、苯基氨基、甲基氨基甲基、二甲氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲氨基乙基、乙基氨基乙基、二乙氨基乙基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基、羟基甲基、羟基乙基、巯基甲基和甲硫基甲基；R2选自氢、氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、苯基、联苯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟基甲基、羟基乙基、吡啶基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-正丙基氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、N-苯基氨基、哌啶基氨基、N-苄基氨基、N-炔丙基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、N，N-二甲基氨基乙基氨基、N，N-二甲基氨基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、吗啉基丙基氨基、羧基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基氨基乙基氨基、1，1-二甲基乙氧羰基氨基丙基氨基、哌嗪基羰基和1，1-二甲基乙氧羰基哌嗪基羰基；其中的芳基、杂芳基、环烷基和环烯基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、苄基、羧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、二甲氨基、甲氧羰基、乙氧羰基和1，1-二甲基乙基羰基；或者R2是-CR54R55，其中R54是苯基，R56是羟基；R3选自吡啶基、嘧啶基和嘌呤基；其中R3选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基羰基、甲基羰基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、羟基、氟苯基甲基、氟苯基乙基、氯苯基甲基、氯苯基乙基、氟苯基乙烯基、氯苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氯苯基吡唑基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙基氧基、正丁氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、2-甲基丁基氨基、炔丙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基-N-苯基氨基、苯基氨基、二苯基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、环丙基氨基、硝基、氯磺酰基、氨基、甲基羰基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、甲氧基苯基甲基氨基、N，N-二甲氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基乙基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲基氨基、苯基甲基哌啶基氨基、苯基甲基氨基、氟苯基甲基氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、甲基羰基、甲氧基苯基甲基氨基、肼基、1-甲基肼基或-NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，R63是甲基、乙基或苯基甲基；R4选自氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、苯基、联苯基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、异噻唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、吡嗪基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氯呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基；其中R4的环烷基、环烯基、芳基和杂环基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氨基、氰基、硝基、二甲氨基和羟基；或者其可药用盐或其互变异构体。
另一类特别优选的式I化合物是，其中R1是氢、甲基、乙基、炔丙基、羟基乙基、二甲氨基乙基、二乙氨基乙基或吗啉基乙基；R2选自氢、甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、甲氧羰基乙基、N，N-二甲基氨基、N-苯基氨基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、N-甲基哌嗪基和哌嗪基氨基；其中的苯基、哌啶基和吡啶基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基和三氟甲基；R3选自吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中R3选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氟、溴、甲基、氰基、甲氧羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基和甲基羰基；R4选自苯基、喹啉基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基；其中R4的环烷基、环烯基、芳基和杂环基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；或者其可药用盐或互变异构体。
一类特别优选的式I化合物是，其中R1是氢或甲基；R2选自氢、甲基或乙基；R3选自吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中R3选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氟、溴、甲基、氰基、甲氧羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基和甲基羰基；R4选自苯基，所述苯基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；或者其可药用盐或互变异构体。
又一种特别优选的式I化合物是，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苄基、苯基乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、甲基氨基甲基、二甲氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲氨基乙基、乙基氨基乙基、二乙氨基乙基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基、羟基甲基、羟基乙基、巯基甲基和甲硫基甲基；R2具有下式的结构
其中j是0、1或2；m是0；R30和R31彼此独立地选自氢和低级烷基；R32选自氢、低级烷基、低级苯基烷基、低级杂环基烷基、低级烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基、低级苯基氨基烷基、低级烷基羰基亚烷基、低级苯基羰基亚烷基和低级杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、低级烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38和-SO2NR39R40；其中R35选自低级烷基、低级环烷基、低级卤代烷基、低级链烯基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、低级苯基环烷基、低级环烯基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基亚苯基、低级烷基杂环基、苯基亚苯基、低级苯基杂环基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基苯基烷基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚烷基、低级苯基烷氧基亚烷基、低级环烷氧基亚烷基、低级烷氧羰基、低级杂环基羰基、低级烷基羰基氧基亚烷基、低级烷基羰基氧基亚苯基、低级烷氧羰基亚烷基、低级烷氧羰基亚苯基、低级苯基烷氧羰基杂环基、低级烷基羰基杂环基、低级苯基羰基氧基烷基亚苯基和低级烷硫基亚烷基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、低级烷基亚苯基、低级苯基杂环基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚烷基、低级环烷氧基亚烷基、低级烷氧羰基亚烷基和低级烷基羰基杂环基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；或者R35是CHR48R49，其中R48是苯基磺酰基氨基或低级烷基苯基磺酰基氨基，R49选自低级苯基烷基、氨基、低级烷基氨基和低级苯基烷基氨基；或者R35是-NR50R51，其中R50是低级烷基，R51是选自苯基、联苯基和萘基的芳基；其中R36选自低级烷基、低级卤代烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级环烷基亚烷基、低级烷基亚苯基、低级链烯基亚苯基、苯基亚苯基、低级苯基烷基、低级苯基链烯基、低级杂环基杂环基、羧基亚苯基、低级烷氧基亚苯基、低级烷氧羰基亚苯基、低级烷基羰基氨基亚苯基、低级烷基羰基氨基杂环基、低级苯基羰基氨基烷基杂环基、低级烷基氨基亚苯基、低级烷基氨基、低级烷基氨基亚苯基、低级烷基磺酰基亚苯基、低级烷基磺酰基苯基烷基和低级苯基磺酰基杂环基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级环烷基亚烷基、低级苯基烷基、低级烷基羰基氨基杂环基和低级烷基磺酰基亚苯基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；其中R37选自氢和低级烷基；其中R38选自氢、低级烷基、低级链烯基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、低级烷基亚苯基、低级苯基环烷基、苯基亚苯基、低级环烷基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚烷基、低级苯基烷基杂环基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚苯基、苯基羰基、低级烷氧羰基、低级烷氧羰基亚烷基、低级烷氧羰基亚苯基、低级烷基羰基羰基亚烷基、低级烷基氨基亚烷基、低级烷基氨基苯基烷基、低级烷基羰基氨基亚烷基、低级烷硫基亚苯基、低级烷基磺酰基苯基烷基和低级氨基磺酰基苯基烷基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基和低级杂环基亚烷基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；或者R38是-CR52R53，其中R52是低级烷氧羰基，R53是低级烷硫基亚烷基；或者R37和R38与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元的杂环；R39和R40具有与权利要求2中R26和R27相同的定义；或者R2选自如下一组基团
其中
k是0-2的整数；R56是氢或低级烷基；R57是氢或低级烷基；R58选自氢、低级烷基、低级苯基烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级杂环基烷基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级苯基烷基磺酰基、低级苯基磺酰基、-C(O)R59、-SO2R60和-C(O)NHR61；其中R59选自低级烷基、低级卤代烷基、低级环烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、低级苯基烷基、低级烷基杂环基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级苯基烷氧基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级烷氧基苯基烷基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基和低级苯基烷基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；其中R60选自低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、低级烷基杂环基、低级苯基烷基、低级杂环基杂环基、低级烷氧基亚苯基、低级烷基氨基、低级烷基氨基亚苯基、低级烷基磺酰基亚苯基和低级苯基磺酰基杂环基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基和低级苯基烷基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；其中R61选自低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级烷基亚苯基和低级烷氧基亚苯基；其中所述芳基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；R3选自吡啶基、嘧啶基和嘌呤基；其中R3选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基羰基、甲基羰基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、羟基、氟苯基甲基、氟苯基乙基、氯苯基甲基、氯苯基乙基、氟苯基乙烯基、氯苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氯苯基吡唑基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙基氧基、正丁氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、2-甲基丁基氨基、炔丙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基-N-苯基氨基、苯基氨基、二苯基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、环丙基氨基、硝基、氯磺酰基、氨基、甲基羰基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、甲氧基苯基甲基氨基、N，N-二甲氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基乙基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲基氨基、苯基甲基哌啶基氨基、苯基甲基氨基、氟苯基甲基氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、甲基羰基、甲氧基苯基甲基氨基、肼基、1-甲基肼基、或-NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，R63是甲基、乙基或苯基甲基；和R4选自氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、苯基、联苯基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、异噻唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、吡嗪基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基；其中R4的环烷基、环烯基、芳基和杂环基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氨基、氰基、硝基、二甲氨基和羟基；或其可药用盐或互变异构体。
又一种特别优选的式I化合物是，其中R1是氢、甲基、乙基、炔丙基、羟基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基或吗啉基乙基；R2具有下式的结构
其中j是0、1或2；m是0；R30是氢；R31选自氢和低级烷基；R32选自氢和低级烷基；R33选自低级烷基、-C(O)35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38和-SO2NR39R40；其中R35选自低级烷基、低级环烷基、苯基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷氧基亚烷基、低级苯氧基亚烷基和低级苯基烷氧基亚烷基；其中所述苯基和低级苯氧基亚烷基选择性地被一个或多个彼此独立地选自低级烷基、卤素和低级卤代烷基的基团所取代；其中R36选自低级烷基、苯基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、苯基亚苯基、低级苯基烷基、低级烷基杂环基、低级杂环基杂环基、低级烷氧基亚苯基和低级烷基氨基；其中所述苯基和低级杂环基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；其中R37是氢；其中R38选自低级烷基、苯基和低级烷基亚苯基；其中R39和R40与权利要求2中的R26和R27相同的定义；或者R2选自如下一组基团
其中k是0或1的整数；R56是氢；R57是氢；R58选自-C(O)R59和-SO2R60；其中R59选自低级烷基、低级环烷基、苯基、低级烷基亚苯基和低级烷氧基亚烷基；其中所述苯基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自低级烷基、卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；其中R60选自低级烷基；R3选自吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中R3选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氟、溴、甲基、氰基、甲氧羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基和甲基羰基；R4选自苯基、喹啉基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基；其中R4的环烷基、环烯基、芳基和杂环基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；或其可药用盐或互变异构体。
又一种特别优选的式I化合物是，其中R1是氢或甲基；R3选自吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中R3选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氟、溴、甲基、氰基、甲氧羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基和甲基羰基；R4选自苯基，所述苯基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基，氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；或其可药用盐或互变异构体。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物满足如下的一个或多个条件R1是氢或低级烷基；优选R1是氢或甲基；更优选R1是氢；R2是氢或低级烷基；优选R2是氢或甲基；更优选R2是氢；R3是取代或未取代的吡啶基；优选该吡啶基是4-吡啶基；或者R4是取代或未取代的苯基；优选R4是被卤素取代的苯基。
此外，当R3是取代的嘧啶基时，优选至少有一个R3取代基是连接在位于嘧啶环两个氮原子之间的碳原子上。
一组特别优选的式I具体化合物由如下化合物、其互变异构体和可药用盐组成4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(2，5-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-[(1，1’-联苯基)-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[3-(苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[3-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[2-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-[3-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯酚；3-[3-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑4-基]苯酚；
1-羟基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶鎓；5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氟苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]吡啶；4-(5-环己基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲基苯基)-3-丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶；4-[3，5-二(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[4甲基-2-(2-三氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；N，N-二甲基-4-[5-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯胺；4-[3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(3-乙基-4-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-乙基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；
4-[3-甲基-5-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-丙酸乙酯；4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[3-甲基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；2-甲氧基-5-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲氧基-5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；
4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-醇；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(苯并呋喃-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(1-环己烯-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(1，3-环己二烯-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(5-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶；
4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-呋喃基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；2-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺；1-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙酮；N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-2-基)吡啶-2-胺；3-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；3-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺；1-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙酮；3-溴-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-2-基)吡啶-3-胺；2-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；2-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；4-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；3-甲基-5-苯基-4-(3-噻吩基)-1H-吡唑；4-(3-呋喃基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；3-甲基-5-苯基-4-(2-噻吩基)-1H-吡唑；4-(2-呋喃基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(3-异噻唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(3-异噁唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(5-异噻唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(5-异噁唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；3-甲基-5-苯基-4-(5-噻唑基)-1H-吡唑；
3-甲基-4-(5-噁唑基)-5-苯基-1H-吡唑；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-[3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；2-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；4-[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；5-(4-氯苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3胺；5-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺二水合物；5-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N，N-二甲基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N-甲基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N-乙基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N，N-二乙基-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N，N-二乙基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吗啉；5-(4-氯苯基)-N-丙基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N-(苯基甲基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺水合物(2∶1)；5-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺一水合物；1，1-二甲基乙基4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸酯；
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪三盐酸盐；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪；1，1-二甲基乙基4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸酯；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪三盐酸盐；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪；N-[5-(4-氯苯基)-4-[2-(苯基甲基)氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-3-基]-1，3-丙二胺，三盐酸盐；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(苯基甲基)哌嗪；4-[3-(4-氟苯基)-5-(1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶，二盐酸盐；1，1-二甲基乙基[3-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]丙基]氨基甲酸酯；N-[5-[4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-丙二胺，三盐酸盐一水合物；1，1-二甲基乙基[2-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]乙基]氨基甲酸酯；1，1-二甲基乙基4-[5-(4-氯苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸酯；1，1-二甲基乙基4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪甲酸酯；1，1-二甲基乙基[3-[[5-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]丙基]氨基甲酸酯；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-乙基哌嗪；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2-乙二胺；4-[3-(2，6-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；
4-[3-(3-乙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(3-乙基-5-(3-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-环丙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(环丙基-3-(4-(氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；5-环丙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮；1-乙酰基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮；2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4吡啶基)-1H-吡唑-5-基]环丙烷甲酸乙酯；2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]环丙烷甲酸；3-(4-氟苯基)-5-(4-咪唑基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酸；5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲醇；1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪；1，1-二甲基乙基4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪甲酸酯；4-(1，5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-乙基-1-甲基-3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-乙基-1-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；
4-[3-(4-氯苯基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-2-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-丁醇；4-[5-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲腈；4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉；3-(4-氟苯基)-1-甲基-α-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醇；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉乙胺；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)]-2(1H)-吡啶酮腙；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶胺；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基乙基)-2吡啶胺；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-2-吡啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酰胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酸甲酯；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶甲酸；4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；
4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基-吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-[1-甲基-3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-[1-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶；4-[3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；(E)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-苯基乙烯基)吡啶；(S)-4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2-甲基丁基)-2-吡啶胺；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-吡啶胺；N-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-2-吡啶甲胺；N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-2-吡啶甲胺；2-氟-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；N-[(3-氟苯基)甲基]-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；
4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(1-甲基肼基)吡啶；2-氟-4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶；3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2-吡啶胺；N’-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-N，N-二甲基-1，2-乙二胺；2，4-二[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-4-吗啉乙胺；3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-吡啶胺；4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉；(E)-3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-乙胺；3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；4-[1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-吡啶胺；4-[1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶胺；
3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶基]-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-乙胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[3(或5)-(4-氟苯基)-1-[[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-4-哌啶基-2-吡啶胺；N，N-二乙基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；4-[1-[2-(二乙氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶胺；2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇；2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇；3-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-丙醇；3-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基)-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；5-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；N，N二乙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉丙胺；N’-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-1，3-丙二胺；5-(4-氟苯基)-N-2-丙炔基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；3-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；5-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-[(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]喹啉；
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甘氨酸甲酯；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]甘氨酸；4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4，4’-(1H-吡唑-3，4-二基)二[吡啶]；4-[3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺；2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2(1H)-嘧啶酮腙；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯基甲基)-2-嘧啶胺；N-环丙基-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺；N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4基]-2-嘧啶基]-N-(苯基甲基)乙酰胺；[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]氨基甲酸乙酯；4-[3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；和4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶。
式I中，另一小类特别优选的化合物如式IX所示
其中Z表示碳原子或氮原子；R1选自氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级链炔基、低级杂环基、低级芳烷基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；R2选自氢、低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5-或6-元杂环基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基氨基烷基、苯基氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基环烷基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷基氨基、低级烷氧羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧羰基杂环基和低级烷氧羰基杂环基羰基；其中的芳基和杂芳基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷基氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧羰基；或者R2是-CR54R55，其中R54是苯基，R55是羟基；R4选自氢、低级环烷基、低级环烯基、低级环烷基二烯基、5-或6-元杂环基和选自苯基、联苯基、萘基的芳基；其中R4在可被取代的位置上选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基；R5选自卤素、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳基链烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基和低级烷基肼基或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，R63是低级烷基或低级苯基烷基；或其可药用盐或互变异构体。
一组优选的化合物由如下式IX化合物组成R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；R2选自氢、甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、二甲氨基丙基氨基、吗啉基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡啶基、羧基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基丙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙基氨基、哌嗪基羰基、1，1-二甲基乙基哌嗪基羰基；其中的苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基和吡啶基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基和(1，1-二甲基)乙氧羰基；R4选自环己基、环己烯基、环己二烯基、苯基、喹啉基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基；其中R4选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；R5选自氟、氯、溴、甲基、氟苯基乙基、氟苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基羧基、甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲基氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、甲基羰基、乙氧羰基氨基、甲氧基苯基甲基氨基、苯基甲基氨基、氟苯基甲基氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、肼基和1-甲基肼基，或是-NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，R63是甲基或苄基；或其可药用盐或互变异构体。
式I中，另一小类特别优选的化合物如下式X所示
其中Z表示碳原子或氮原子；R1选自低级烷基、低级羟基烷基、低级链炔基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；R2选自氢、低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5-或6-元杂环基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基氨基烷基、苯基氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基环烷基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷基氨基、低级烷氧羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧羰基杂环基和低级烷氧羰基杂环基羰基；其中的芳基和杂芳基选择性地被一个或多个基团所取代，所示基团彼此独立地选自卤素、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷基氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧羰基；或者R2是-CR54R55，其中R54是苯基，R55是羟基；R4选自5-或6-元杂芳基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基；其中R4选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基；和
R5选自卤素、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳基链烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基和低级烷基肼基，或是-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，R63是低级烷基或低级苯基烷基；或其可药用盐或互变异构体。
一组优选的化合物由如下式X的化合物组成R1选自甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；R2选自甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、哌啶基氨基、二甲氨基乙基氨基、二甲氨基丙基氨基、吗啉基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、羧甲基氨基、甲氧基乙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基丙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙基氨基、哌嗪基羰基和1，1-二甲基乙基哌嗪基羰基；其中的苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基和吡啶基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基和(1，1-二甲基)乙氧羰基；R4选自苯基、喹啉基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基；其中R4选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；R5选自氟、氯、溴、甲基、氟苯基乙基、氟苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基、羧基、甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、炔丙基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲基氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、甲基羰基、乙氧羰基氨基、甲氧基苯基甲基氨基、苯基甲基氨基、氟苯基甲基氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、肼基和1-甲基肼基，或是-NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，R63是甲基或苄基；或其可药用盐或互变异构体。
式I中，另一小类特别优选的化合物如下式XI所示
其中Z表示碳原子或氮原子；R1选自低级烷基、低级羟基烷基、低级链炔基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；R2选自氢、低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5-或6-元杂环基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基氨基烷基、苯基氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基环烷基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷基氨基、低级烷氧羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧羰基杂环基和低级烷氧羰基杂环基羰基；其中的芳基和杂芳基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷基氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧羰基；或者R2是-CR54R55，其中R54是苯基，R55是羟基；R4选自5-或6-元杂芳基和选自苯基、联苯基和萘基的芳基；其中R4选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基；R5选自卤素、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳基链烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基和低级烷基肼基，或是-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，R63是低级烷基或低级苯基烷基；或其可药用盐或互变异构体。
一组优选的化合物由如下式XI化合物组成R1选自甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；R2选自甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、二甲氨基丙基氨基、吗啉基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡啶基、羧基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基丙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙基氨基、哌嗪基羰基、1，1-二甲基乙基哌嗪基羰基；其中的苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基和吡啶基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基和(1，1-二甲基)乙氧羰基；R4选自苯基、喹啉基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基；其中R4选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；R5选自氟、氯、溴、甲基、氟苯基乙基、氟苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基、羧基、甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲基氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、甲基羰基、乙氧羰基氨基、甲氧基苯基甲基氨基、苯基甲基氨基、氟苯基甲基氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、肼基和1-甲基肼基，或是-NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，R63是甲基或苄基；或其可药用盐或互变异构体。
一组优选的化合物由如下式IX化合物组成，其中Z表示碳原子或氮原子；R1选自氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级链炔基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；R2选自氢、低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5-或6-元杂环基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基氨基烷基、苯基氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基环烷基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷基氨基、低级烷氧羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧羰基杂环基和低级烷氧羰基杂环基羰基；其中的芳基和杂芳基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷基氨基烷基氨基、低级链炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧羰基；或者R2是-CR54R65，其中R54是苯基，R55是羟基；R4是苯基，该苯基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基；R5选自卤素、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳基链烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基和低级烷基肼基，或是-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，R63是低级烷基或低级苯基烷基；或其可药用盐或互变异构体。
一组特别优选的化合物由如下式IX的化合物组成，其中R1选自氢、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；R2选自甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、N-二甲氨基丙基氨基、吗啉基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、哌啶基、哌嗪基，、咪唑基、吗啉基、吡啶基、羧甲基氨基、甲氧基乙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基丙基氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙基氨基、哌嗪基羰基、1，1-二甲基乙基哌嗪基羰基；其中的苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基和吡啶基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氟、氯、溴、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基和(1，1-二甲基)乙氧羰基；R4是苯基，该苯基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自甲硫基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；R5选自氟、氯、溴、甲基、氟苯基乙基、氟苯基乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基、羧基、甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、2-甲基丁基氨基、乙基氨基、二甲氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲基氨基、苯基甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、甲基羰基、乙氧羰基氨基、甲氧基苯基甲基氨基、苯基甲基氨基、氟苯基甲基氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、甲基羰基、肼基和1-甲基肼基，或是-NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，R63是甲基或苄基；或其可药用盐或互变异构体。
另一组特别优选的化合物由如下式IX的化合物组成，其中Z表示碳原子或氮原子；R1选自氢、低级烷基、低级羟基烷基和低级链炔基；R2选自氢和低级烷基；R4选自苯基和苯并二氧杂环戊烯基；其中的苯基选择性地被一个或多个卤素基团所取代；R5选自氢、卤素和烷基肼基；或其可药用盐或互变异构体。
又一组特别优选的化合物由如下式IX化合物组成，其中Z表示碳原子；R1选自氢、甲基、羟基乙基、炔丙基；R2是氢；R4选自苯基和苯并二氧杂环戊烯基；其中的苯基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氯、氟和溴；R5选自氢、氟和1-甲基肼基；
或其可药用盐或其互变异构体。
一组特别优选的化合物由如下式IX的化合物组成，其中Z表示碳原子；R1选自氢和甲基；R2是氢；和R4选自苯基，该苯基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自氯、氟和溴；R6选自氢和氟；或其可药用盐或互变异构体。
术语“氢”是指单个的氢原子(H)。该氢基团可以连接在例如氧原子上形成羟基，或者两个氢基团可以连接在碳原子上形成亚甲基(-CH2-)。术语“烷基”，无论是单独使用，还是用于其它术语如“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”和“羟基烷基”、“氰基烷基”和“巯基烷基”中，均包括含有1至约20个、或优选1至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选烷基是含有1至约10个碳原子的“低级烷基”。首选含有1至约6个碳原子的低级烷基。所述基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。术语“链烯基”包括含有至少一个碳-碳双键的2至约20个碳原子、优选2至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选链烯基是含有2至约6个碳原子的“低级链烯基”。链烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“链烯基”和“低级链烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向，或称为“E”和“Z”取向的基团。术语“链炔基”包括含有至少一个碳-碳叁键的2至约20个碳原子、优选2至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选链炔基是含有2至约6个碳原子的“低级链炔基”。链炔基的例子包括炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-戊炔基。术语“环烷基”包括含有3至约12个碳原子的饱和碳环基团。术语“环烷基”包括含有3至约12个碳原子的饱和碳环基团。更优选的环烷基是含有3至约8个碳原子的“低级环烷基”。所述基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷基亚烷基”包括被环烷基取代的烷基。更优选的环烷基亚烷基是含有被以上所定义的低级环烷基取代的低级烷基的“环烷基亚烷基”。所述基团的例子包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。术语“环烯基”包括含有3-12个碳原子的部分不饱和的碳环基团。含有两个双键(可以是共轭的也可以是不共轭的)的部分不饱和的碳环基团可以称为“环烷基二烯基”。更优选的环烯基是含有4至约8个碳原子的“低级环烯基”。所述基团的例子包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘等。术语“卤代烷基”包括其中的任何一个或多个烷基碳原子被以上定义的卤素取代的基团。具体地讲，包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。例如，单卤代烷基可以在基团内含有碘、溴、氯或氟原子中的任何一个。二卤代和多卤代烷基可以含有两个或多个相同的卤原子或不同卤原子的组合。“低级卤代烷基”包括含有1-6个碳原子的基团。卤代烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“羟基烷基”包括含有1至约10个碳原子的直链或支链烷基，所述碳原子中的任何一个均可以被一个或多个羟基所取代。更优选的羟基烷基是含有1-6个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟基烷基”。所述基团的例子包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”包括直链或支链的含氧基团，在该基团中含有1至约10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基是含有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。所述基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氧基烷基”包括含有一个或多个与烷基连接的烷氧基的烷基基团，即形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”还可以被一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代，形成卤代烷氧基。术语“芳基”，无论单独使用还是结合使用，均指含有一个、两个或三个环的碳环芳族系统，其中，所述的环可以以悬挂的方式连接在一起，也可以是稠合的。术语“芳基”包括苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚和联苯基等芳族基团。芳基部分还可以在可被取代的位置被一个或多个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基亚烷基、酰基、羧基和芳烷氧羰基。术语“杂环基”包括饱和的、部分不饱和的和不饱和的含杂原子的环状基团，也可相应地将其称为“杂环烷基”、“杂环烯基”和“杂芳基”，其中的杂原子可以选自氮、硫和氧。饱和杂环基团的例子包括含1-4个氮原子的饱和3-6元单环杂环基团(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等)；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元单环杂环基团(例如吗啉基等)；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元单环杂环基团(例如噻唑烷基)。部分不饱和的杂环基团的例子包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。杂环基团可以含有5价的氮，例如四唑鎓和吡啶鎓基团。术语“杂芳基”包括不饱和的杂环基团。杂芳基的例子包括含有1-4个氮原子的不饱和3-6元单环杂环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)等；含有一个氧原子的不饱和3-6元单环杂环基团，例如吡喃基、呋喃基等；含有一个硫原子的不饱和3-6元单环杂环基团，例如噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6单环杂环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元单环杂环基团，例如噻唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；含有1-2个硫原子和1-3的氮原子的不饱和稠合杂环基团(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。术语“杂环”还包括其中杂环基团与芳基或环烷基基团稠合的基团。所述稠合二环基团的例子包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“杂环基”可以带有1-3个取代基，例如烷基、羟基、卤素、烷氧基、氧代、氨基、烷硫基和烷基氨基。术语“杂环基亚烷基”包括杂环基取代的烷基基团。更优选杂环基亚烷基是含有1-6个碳原子和一个杂环基团的“低级杂环基亚烷基”。术语“烷硫基”包括含有一个与二价硫原子连接的1到约10个碳原子的直链或支链烷基的基团。更优选的烷硫基是含有1-6个碳原子的烷基的“低级烷硫基”。低级烷硫基的例子是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。术语“烷硫基亚烷基”包括含有一个通过二价硫原子与1至约10个碳原子的烷基连接的烷硫基的基团。更优选的烷硫基亚烷基是含有1-6个碳原子的烷基的“低级烷硫基亚烷基”。所述低级烷硫基亚烷基的例子包括甲硫基甲基。术语“烷基亚磺酰基”包括含有与二价-S(＝O)-基团连接的1至约10个碳原子的直链或支链烷基的基团。更优选的烷基亚磺酰基是含有1-6个碳原子的烷基的“低级烷基亚磺酰基”。所述低级烷基亚磺酰基的例子包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。术语“磺酰基”，无论是单独使用还是与其它术语如“烷基磺酰基”、“卤代磺酰基”联用，均是指二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括与磺酰基连接的烷基，其中的烷基如上所定义。更优选的烷基磺酰基是含有1-6个碳原子的“低级烷基磺酰基”。所述低级烷基磺酰基的例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。“烷基磺酰基”还可以被一个或多个卤原子如氟、氯或溴所取代，形成卤代烷基磺酰基。术语“卤代磺酰基”包括与磺酰基连接的卤素基团。所述卤代磺酰基的例子包括氯磺酰基和溴磺酰基。术语“氨磺酰基”、“氨基磺酰基”和“磺酰氨基”是指NH2O2S-。术语“酰基”是指从有机酸上除去羟基后形成的基团。所述酰基的例子包括链烷酰基和芳酰基。所述链烷酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基，以及从琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、扁桃酸、泛酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸形成的基团。术语“羰基”，无论是单独使用还是与其它术语如“烷氧羰基”合用，均指-(C＝O)-。术语“羧基”，无论是单独使用还是与其它术语如“羧基烷基”合用，均指-CO2H。术语“羧基烷基”包括被羧基取代的烷基。更优选含有以上所定义的低级烷基的“低级羧基烷基”，并且还可以在烷基上被卤素取代。所述低级羧基烷基的例子包括羧甲基、羧乙基和羧丙基。术语“烷氧羰基”是指含有通过氧原子与羰基连接的以上所定义的烷氧基的基团。更优选烷基部分含有1-6个碳原子的的“低级烷氧羰基”。所述低级烷氧羰基(酯)基团的例子包括取代或未取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和己氧羰基。术语“烷氧羰基烷基”包括被以上定义的烷氧羰基取代的烷基。更优选烷基部分含有1-6个碳原子的“低级烷氧羰基烷基”。所述低级烷氧羰基烷基的例子包括取代或未取代的甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基和乙氧羰基乙基。术语“烷基羰基”包括含有与羰基连接的本文所定义的烷基、羟基烷基的基团。所述基团的例子包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基和二苯基乙基。所述芳烷基中的芳基还可以被一个或多个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基和硝基。术语苄基和苯基甲基可以互换。术语“杂环基亚烷基”包括饱和及部分不饱和的杂环基团取代的烷基(也可以相应地称作杂环烷基亚烷基和杂环烯基亚烷基)，例如吡咯烷基甲基；杂芳基取代的烷基(也可以称为杂芳基亚烷基)，例如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基和喹啉基乙基。所述杂芳烷基中的杂芳基还可以被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语“芳氧基”包括通过氧原子与其它基团连接的芳基。术语“芳烷氧基”包括通过氧原子与其它基团连接的芳烷基。术语“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基。更优选“低级氨基烷基”。所述基团的例子包括氨基甲基、氨基乙基等。术语“烷基氨基”指被一个或两个烷基取代的氨基。优选烷基部分含有1-6个碳原子的“低级烷基氨基”。适宜的低级烷基氨基可以是单取代的N-烷基氨基或二取代的N，N-烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。术语“芳基氨基”指被一个或两个芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。“芳基氨基”还可以在基团的芳环部分被取代。术语“氨基羰基”指式-C(＝O)NH2的酰胺基团。术语“烷基氨基羰基”指在氨基氮原子上被一个或两个烷基取代的氨基羰基。优选“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”。更优选含有以上定义的低级烷基部分的“低级N-烷基氨基羰基”和“低级N，N-二烷基氨基羰基”。术语“烷基羰基氨基”包括被一个烷基羰基取代的氨基。更优选的烷基羰基氨基是含有以上所定义的低级烷基羰基连接在氨基上的“低级烷基羰基氨基”。术语“烷基氨基亚烷基”包括在氨基烷基上连接有一个或多个烷基的基团。
本文所述的“烃”部分是仅由碳和氢元素组成的有机化合物或基团。这些基团包括烷基、链烯基、链炔基和芳基。这些基团还包括被其它脂族或环状烃基取代的烷基、链烯基、链炔基和芳基，例如烷芳基、链烯基芳基和链炔基芳基。优选这些基团含有1-20个碳原子。
本文所述的杂原子取代烃基是指被至少一个除碳以外的其它原子取代的烃基部分，包括其中的碳链原子被杂原子如氮、氧、硫或卤原子取代的基团。这些取代基包括低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基；卤素如氯或氟；醚；缩醛；缩酮；酯；杂环基团如呋喃基或噻吩基；烷氧基；羟基；保护了的羟基；酰基；酰氧基；硝基；氰基；氨基和酰氨基。
用于描述吡唑环的取代基但未在文中具体定义的其它术语可以按照与以上定义相同的方式定义。如上所述，更优选的取代基是含有“低级”基团的取代基。除非另有定义，本申请中所用的术语“低级”是指含有一个或多个烷基基团的吡唑环取代基的各烷基基团含有1至约6个碳原子；含有一个或多个链烯基基团的吡唑环取代基的各链烯基基团含有2至约6个碳原子；含有一个或多个链炔基基团的吡唑环取代基的各链炔基基团含有2至约6个碳原子；含有一个或多个环烷基和/或环烯基的吡唑环取代基的各环烷基或环烯基基团分别是3-8元环烷基或环烯基基团；含有一个或多个芳基的吡唑环取代基的各芳基基团是单环芳基；含有一个或多个杂环基团的吡唑环取代基的各杂环基团是4-8元环的杂环基团。
本发明包括式I和IX化合物的互变异构体形式。如下所述，式I和I’的吡唑化合物由于氢的质子互变异构性质而在磁性和结构上是等同的。
本发明还包括含有一个或多个不对称碳的式I、IX、X和XI的化合物。本领域技术人员可以理解，带有不对称碳原子的本发明的吡唑化合物可以以非对映体、外消旋或光学活性的形式存在。所以这些形式均包括在本发明的范围内。更具体地讲，本发明包括对映体、非对映体、外消旋混合物以及其它混合物。
本发明包括用于治疗TNF介导的疾病、p38激酶介导的疾病、炎症和/或关节炎的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的式I化合物或其治疗可接受的盐或互变异构体以及至少一种可药用载体、辅剂或稀释剂。
本发明还包括可以与p38激酶的ATP结合位点特异性结合的取代的吡唑化合物。不受任何特定理论的限制，申请人推测这些取代的吡唑化合物可以按照下述方式与p38激酶相互作用。由于吡唑环3-位上的取代基可以接近p38激酶的ATP结合位点，因此会在结合位点的3-位取代基周围在p38激酶中形成疏水性腔。据信该疏水性腔在3-位取代基与酶的特定肽序列结合时形成。具体地讲，是结合在p38激酶ATP结合位点的Lys52、Glu69、Leu73、Ile82、Leu84、Leu101侧链和Thr103侧链的甲基上(其中的计数方法相应于常规用于ERK-2的计数方法)。当3-位取代基是芳基或杂芳基时，所述芳基或杂芳基还可以被取代。推测所述环取代基可能有利于阻止环的羟基化或进一步的代谢。
吡唑环4-位上的取代基是ATP腺嘌呤环的部分模拟物，尽管该取代基有可能被进一步加工。优选该取代基是一个以适宜的氢键受体功能基为末端的平面的取代基。推测该受体氢可与Met106残基的主链N-H结合，而该取代基的一边与本体溶剂(bulk solvent)相接触。
在吡唑环的5-位进行取代具有良好的耐受性并且可以使效力和选择性增加。推测该取代基可以沿着本体溶剂的方向向外延伸，并且其末端的适宜极性功能基可以与Asp109的侧链相互作用，导致效力和选择性的增加。
同样，在吡唑环1-或2-位氮原子上进行取代也具有良好的耐受性并且可以使效力增加。推测连接在其中一个环氮原子上的氢取代基是与Asp165结合的氢。优选2-位上的氮原子与吡唑3-位上的碳原子以双键结合，而吡唑1-位上的氮原子可以被氢或其它取代基取代。
可以取代对吡唑的5-位取代基和1-或2-位取代基进行选择以改善取代的吡唑化合物的物理性质，特别是水溶性和药物释放特性。但是，优选这些取代基的分子量均低于约360原子质量单位。更优选这些取代基的分子量均低于约250原子质量单位。仍更优选这些取代基的分子量总和低于约360原子质量单位。
一种特别优选的取代的吡唑化合物由如下式XII的化合物组成
其中R1是分子量低于约360原子质量单位的烃基、杂原子取代的烃基或杂环基；R2是可与p38激酶在p38激酶的所述ATP结合位点结合的烃基、杂原子取代的烃基或杂环基；R3是带有氢键受体功能基的烃基、杂原子取代的烃基或杂环基；R4是分子量低于约360原子质量单位的烃基、杂原子取代的烃基或杂环基；条件是当R4是含有2-羟基取代基的苯环并且当R1是氢时，R3不是2-吡啶基；另一个条件是，当R4是氢时，R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环烯基；另一个条件是R4不是甲基磺酰基苯基；或其可药用盐或其互变异构体。
一组特别优选的取代的吡唑化合物由如下式XI化合物组成，其中R1是分子量低于约360原子质量单位的烃基、杂原子取代的烃基或杂环基；R2是烃基、杂原子取代的烃基或杂环基，其中所述基团可与p38激酶的所述ATP结合位点上的Lys52、Glu69、Leu73、Ile82、Leu84、Leu101和Thr103侧链结合，所述基团基本排列在与p38激酶在ATP结合位点上结合时所形成的疏水性腔内；R3是带有氢键受体功能基的烃基、杂原子取代的烃基或杂环基，该氢可与p38激酶的Met106的主链N-H结合；
R4是分子量低于约360原子质量单位的烃基、杂原子取代的烃基或杂环基。
本发明还包括在患者中治疗TNF介导的疾病、p38激酶介导的疾病、炎症和/或关节炎的方法，该方法包括，对患有或易患所述疾病的患者用治疗有效量的式I化合物进行治疗
其中R1选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基团、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳基链烯基、芳基链炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯基硫代亚烷基、烷硫基亚烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基和杂环基羰基氧基亚芳基；或者R1具有下式的结构
其中i是0-9的整数；R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基和杂环基羰基氨基亚烷基；R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基和烷基氨基烷基；R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷硫基亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳硫基烷基亚芳基和烷基磺酰基亚芳基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；或者R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧羰基，R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧羰基亚烷基、烷硫基亚烷基和芳烷硫基亚烷基；其中所述芳烷基和杂环基团选择性地被一个或多个彼此独立地选自烷基和硝基的基团所取代；或R26和R27同它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选择性地被一个或多个彼此独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基氨基和烷氧羰基氨基的基团所取代；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、烷基和烷氧基；R2选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基烷基氨基、环烷基、环烯基、烷氧基、杂环基氧基、烷硫基、芳硫基、杂环基硫代、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环烯基、羧基烷基氨基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基、烷氧基烷基氨基、烷氧羰基氨基烷基氨基和杂环基磺酰基；其中的芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烯基选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、酮基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧基烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、链炔基氨基、烷基氨基烷基氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳烷基磺酰基的基团所取代；或者R2具有下式的结构
其中j是0-8的整数；m是0或1；R30和R31彼此独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基氧基烷基；R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基和杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40彼此独立地选自烃、杂原子取代的烃和杂环基；R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；或者R2是-CR41R42，其中R41是芳基，R42是羟基；R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基，
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基和芳氧基烷基；其中R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基和嘌呤基选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、烷基、芳烷基、芳基链烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂环氧羰基、烷氧羰基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基杂环基氨基、硝基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，R45是烷基或芳烷基；R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基，其中R4选择性地被一个或多个基团所取代，所述基团彼此独立地选自卤素、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷硫基亚烷基、芳硫基亚烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基亚烷基、芳基亚磺酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基和羟基；条件是当R4是含有2-羟基取代基的苯环并且当R1是氢时，R3不是2-吡啶基；另一个条件是当R4是氢时，R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环烯基；另一个条件是R4不是甲基磺酰基苯基；或者其可药用盐或其互变异构体。
式I化合物还包括其可药用盐。术语“可药用盐”包括用于形成游离酸或游离碱的碱金属盐或加成盐的常见的盐。盐的性质并不重要，只要它是可药用的即可。式I化合物的适宜的可药用酸加成盐可以从无机酸或有机酸制备。所述无机酸的例子是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸可以选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环基的羧酸和磺酸类的有机酸，所述酸的例子是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、遍多酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。式I化合物的适宜的可药用碱加成盐包括金属盐和有机盐。更优选的金属盐包括但不仅限于适宜的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理可接受的金属的盐。所述盐可以从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可以从叔胺和季铵盐制备，包括氨丁三醇、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因等。所以这些盐均可通过常规方法从相应的式I-III的化合物通过将适宜的酸或碱与式I-III的化合物反应制得。一般合成方法本发明的化合物可以按照如下反应方案I-XVIII的方法制备，除非特别指出，其中的R1、R2、R3、R4、R5和Ar1均如以上式I、IX、X和XI的化合物中所定义。
方案I
反应方案I给出了通过两条路线合成吡唑5。将吡啶基甲基酮1与醛2在碱如哌啶的存在下、在溶剂如甲苯或苯中、在含或不含乙酸的条件下回流缩合，生成α，β-不饱和的酮3。在路线1中，将酮3首先转变成环氧化物4，例如用过氧化氢溶液在室温下、在碱如氢氧化钠的存在下处理。将环氧化物4用肼在乙醇或其它适宜的溶剂中、在最高达回流的温度范围内处理生成吡唑5。在路线2中，将酮3直接与甲苯磺酰肼在酸如乙酸的存在下回流缩合，生成吡唑5。或者，可以分离出中间体甲苯磺酰基腙6，然后用碱如氢氧化钾在适宜的溶剂如乙二醇中、在25℃至150℃的温度范围内处理将其转变成吡唑5。
方案II
反应方案II说明了本发明的吡唑12的合成。将吡啶衍生物7用酯8在碱如二(三甲基硅烷基)氨基钠的存在下、在适宜的溶剂如四氢呋喃中处理生成酮9。将酮9或酮9的氢卤酸盐用卤代试剂如溴、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺在适宜的溶剂如乙酸、二氯甲烷、甲醇或其混合物中处理形成α-卤代酮10(其中X是卤素)。适宜的氢卤酸盐的例子包括盐酸盐和氢溴酸盐。卤代酮10与氨基硫脲11(其中R6和R7可以是氢、低级烷基、苯基、杂环基团等，或者R6和R7形成选择性含有其它杂原子的杂环)反应生成吡唑12。用于该反应的适宜溶剂的例子是乙醇和二甲基甲酰胺。该反应可以在含或不含碱或酸的条件下、在室温至100℃的温度范围内进行。
不能购买到的氨基硫脲通常可以由本领域技术人员通过如下方法制备首先将适宜的胺与二硫化碳在碱的存在下反应，然后用烷基化试剂如碘甲烷处理。将形成的二硫代氨基甲酸烷基酯用肼处理形成所需的氨基硫脲。该方法还记载于E.Lieber和R.C.Orlowski，有机化学杂志，22卷，88页(1957)。另一种方法是将肼加入到适当取代的硫氰酸酯中，参见Y.Nomoto等，化学药物通讯，39卷，86页(1991)。Lieber和Nomoto的公开文献在此引入本文作为参考。
方案III
反应方案III描述了通过三种路线合成吡唑19的一般形式方法。在路线1中，将酮13与肼14缩合生成取代的酰肼16，然后将其与酰卤或酸酐17在低温下反应生成酰基腙18。将温度加热至200℃后，酰基腙18转变成吡唑19。在路线2中，通过酮13与酰肼15的反应直接形成酰基腙18，所述的酰肼15通过将肼与羧酸酯在室温下反应形成。将酰基腙18按照以上方法加热生成吡唑19。在路线3中，将酮13用酰肼15在室温至约200℃范围内的适宜温度下处理直接生成吡唑19。或者，该缩合反应可以在酸性溶剂如乙酸或含有乙酸的溶剂中进行。
方案IV
合成方案IV描述了吡唑19的制备。
方案V
X＝卤代烷基，烷基R1＝Me，CH2CH2OHR4＝环丙基，4-吡啶基，4-咪唑基反应方案V描述了通过将腙二价阴离子与羧酸酯环化制备本发明的3-取代的4-吡啶基-5-芳基吡唑化合物33的两步合成方法。在步骤1中，将取代的吡啶基甲基酮31(按照例如以下反应方案IX中的描述制备)与肼在溶剂如乙醇的存在下反应生成酮基腙32。适宜的肼的例子包括但不仅限于，苯肼和对甲氧基苯肼。在步骤2中，将腙32用两当量的碱如二(三甲基硅烷基)氨基钠在适宜的溶剂如四氢呋喃中处理生成二价阴离子。该反应可以在约0℃或更低的温度下进行。在同一步骤中，将二价阴离子与酯如异烟酸甲酯、环丙烷甲酸甲酯缩合生成所需的吡唑化合物33。在某些情况下，可能需要将该步骤的产物用脱水剂如无机酸处理生成所需的吡唑。
方案VI
反应方案VI描述了在环的5位未取代的吡唑化合物的另一种合成方法。根据该方法，首先将杂芳基甲烷用强碱如六甲基二硅烷基氨基锂或二异丙基氨基锂处理生成杂芳基甲基酮34。适宜的杂芳基甲烷的例子是4-甲基吡啶、4-甲基嘧啶、2，4-二甲基吡啶、2-氯-4-甲基嘧啶、2-氯-4-甲基吡啶和2-氟-4-甲基吡啶。将形成的杂芳基甲基锂化合物与取代的苯甲酸酯反应生成酮34。适宜的苯甲酸酯是对氟苯甲酸甲酯和乙酯以及对氯苯甲酸乙酯和甲酯。将酮34与氨基亚甲基化试剂如二甲基甲酰胺二甲缩醛或叔丁氧基二(二甲氨基)甲烷反应将其转化成氨基亚甲基衍生物。用肼处理将酮35转化成吡唑36。
对该合成路线的改变可以立体选择性地合成在环的1位含有取代的氮的吡唑38。首先将酮34与适宜取代的肼反应将其转化成腙37。适宜的肼的例子是N-甲基肼和N-(2-羟基乙基)肼。将腙37与氨基亚甲基化试剂反应生成吡唑38。适宜的氨基亚甲基试剂的例子包括二甲基甲酰胺二甲缩醛和叔丁氧基二(二甲氨基)甲烷。
当吡唑化合物36和38的R3取代基带有离去基如可置换的卤素时，随后用胺处理生成氨基取代的杂芳基衍生物。所述胺的例子包括苄胺、环丙基胺和氨。还可将离去基用其它亲核试剂如硫醇化物和烷氧化物置换。适宜的可取代的R3基团的例子包括但不仅限于2-氯吡啶基和2-溴吡啶基。
方案VII
反应方案VII描述了当R2＝CH3时，从吡唑5(按照反应方案1制备)制备衍生物的方法。将吡唑5氧化生成羧酸39，然后将其还原生成羟甲基化合物，或将其与胺NR10R11(其中R10和11彼此独立地选自，例如氢、烷基和芳基，或与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元环，该环可选择性地含有一个或多个选自氧、氮或硫的其它杂原子)偶联形成酰胺41，然后将该酰胺还原生成胺衍生物42。
方案VIII
反应方案VIII描述了从吡唑43合成吡唑44和45的方法。可以用常规方法将吡唑43的环氮原子烷基化。将吡唑43用适宜的碱(例如氢化钠)处理，然后用烷基卤化物(例如碘甲烷)处理生成异构体44和45的混合物。
方案IX
反应方案IX说明了本发明的3-芳基-4-吡啶基-吡唑化合物的合成。将苯甲酸46与吡啶47在强碱如碱金属六甲基二硅烷基氨基化物(优选六甲基二硅烷基氨基钠或六甲基二硅烷基氨基锂)的存在下、在适宜的溶剂如四氢呋喃中反应生成二苯乙酮48。然后将二苯乙酮48用过量的二甲基甲酰胺二甲缩醛处理将其转化成酮49。然后将酮49与水合肼在适宜的溶剂如乙醇中反应生成吡唑50。在反应方案IX中，R12表示一个或多个彼此独立地选自以上在R4中所定义的选择性取代基的基团。优选R12是氢、烷基、卤素、三氟甲基、甲氧基或氰基，或表示亚甲二氧基。
本发明的3-芳基-4-嘧啶基-吡唑化合物可以按照反应方案IX的方式，通过将吡啶47用相应的嘧啶代替进行合成。类似地，反应方案X至XVIII可用于合成相应于这些反应方案中所示的3-芳基-4-嘧啶基-吡唑化合物的3-芳基-4-嘧啶基-嘧啶化合物。
方案X
反应方案X描述了反应方案IX的一种改变形式，该方案可用于合成在吡唑环的1位氮原子上被进一步取代的3-芳基-4-吡啶基-吡唑化合物。如果将二苯乙酮48(按照反应方案IX制得)首先用肼处理转化成腙51，然后将腙51用二甲基甲酰胺二甲缩醛处理生成产物吡唑52。
反应方案XI至XVIII描述了可以对反应方案IX进行的进一步的修改，以合成其它带有不同取代基的3-芳基-4-吡啶基-吡唑化合物。
方案XI
方案XII
在反应方案XII中，X是氯、氟或溴；R13是，例如氢、烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基、氨基或烷基氨基；R20是，例如氢或烷基。
方案XIII
方案XIV
方案XV
在反应方案XV中，n是1、2、3、4或5；R14和R15彼此独立地选自，例如氢、烷基或芳基，或与它们所连接的氮原子合在一起形成4-7元环，该环还可含有一个或多个选自氧、氮或硫的其它杂原子。
方案XVI
在反应方案XVI中，R16选自，例如氢、烷基和苯基。
方案XVII
在反应方案XVII中，R17选自，例如烷基、苯基烷基和杂环基烷基。
方案XVIII
其中吡啶环的2-位被羧基或羧基衍生物取代的化合物可以按照反应方案XVIII中描述的方法合成。将原料吡啶基吡唑67通过如下方法转变成2-氰基衍生物68首先与氧化剂如间氯过氧苯甲酸反应将其转变成吡啶N-氧化物。将吡啶N-氧化物用三甲基硅烷基氰化物处理，然后用二甲基氨基甲酰氯处理生成2-氰基化合物68。将化合物68与过氧化氢在适宜碱的存在下反应将其转变成甲酰胺69。适宜碱的例子包括碳酸钾和碳酸氢钾。将甲酰胺69与二甲基甲酰胺二甲缩醛在甲醇中反应将其转变成甲酯70。通过皂化反应将酯70转变成羧酸71。典型的皂化反应条件包括与碱如氢氧化钠或氢氧化钾在适宜的溶剂如乙醇或乙醇和水或甲醇和水或诸如此类的溶剂反应。还可以通过用所需的胺如甲胺在适宜的温度下处理将酯70转变成取代的酰胺72。温度变化可以从室温至180℃。在反应方案XVIII中，R18和R19彼此独立地选自，例如氢、烷基和芳基，或与它们所连接的氮原子合在一起形成4-8元环，该环还可以含有一个或多个选自氧、氮或硫的其它杂原子。
以下实施例包括式I、IX、X和XI化合物制备方法的详细描述。这些详细描述均在本发明的范围内，并且用来说明以上描述的一般合成方法，所述一般合成方法构成本发明的一部分。提供这些详细描述仅以说明为目的，并非想要限定本发明的范围。若无另外说明，所有的份数均为重量份，温度均为摄氏度。所有化合物的NMR谱均与其指定的结构相一致。某些情况下，指定的结构通过核极化效应(NOE)实验进行证实。
使用了如下缩写HCl-盐酸MgSO4-硫酸镁Na2SO4-硫酸钠NaIO4-高碘酸钠NaHSO3-亚硫酸氢钠NaOH-氢氧化钠KOH-氢氧化钾P2O5-五氧化二磷Me-甲基Et-乙基
MeOH-甲醇EtOH-乙醇HOAc(或AcOH)-乙酸EtOAc-乙酸乙酯H2O-水H2O2-过氧化氢CH2Cl2-二氯甲烷K2CO3-碳酸钾KMnO4-高锰酸钾NaHMDS-六甲基二硅烷基氨基钠DMF-二甲基甲酰胺EDC-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐HOBT-1-羟基苯并三唑mCPBA-3-氯过氧苯甲酸Ts-甲苯磺酰基TMSCN-三甲基硅烷基氰化物Me2NCOCl-N，N-二甲基氨基甲酰氯SEM-Cl-2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯h-小时hr-小时min-分钟THF-四氢呋喃TLC-薄层色谱DSC-差热扫描量热法b.p.-沸点m.p.-熔点eq-等量，当量RT-室温实例A-1
4-[5-[3-氟-4-甲氧苯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤14-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-吡啶基-3-丁烯-2-酮的制备将4-吡啶基丙酮(1.0g，7.4mmol)，3-氟-对-甲氧基苯甲醛(1.25g，8.1mmol)，和哌啶(0.13g，1.5mmol)的甲苯(50ml)溶液加热至回流。18小时后，将反应物冷却到室温，减压下移去溶剂。粗产品(3.0g)经色谱法(硅胶，65∶35 乙酸乙酯/己烷)纯化，产生灰黄色固体产物4-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-吡啶-3-丁烯-2-酮(1.60g，80％)。步骤24-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶的制备向含有3-吡啶-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮(步骤1)(0.99g，3.65mmol)的乙酸溶液(25ml)中加入对-甲苯磺酰肼(0.68g，3.65mol)。反应液加热至回流6小时，乙酸经蒸馏从反应液中去除。产生的沉淀用二氯甲烷(150ml)稀释，用水(2×100ml)洗，干燥(Na2SO4)，过滤与浓缩。粗产品(1.5g)经色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，产生灰黄色固体产物4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(213mg，20.7％)C16H14N3OF.0.1H2O分析计算值C，67.41；H，5.02；N，14.74.观测值C，67.37；H，4.88；N，14.35.
实例A-2
4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤14-吡啶丙酮的制备4-吡啶丙酮根据Ippolito等，美国专利4,681,944上的方法制备。步骤24-苯基-3-(4-吡啶)-3-丁烯-2-酮的制备使用实例A-1，步骤1，4-吡啶丙酮(步骤1)(1g，7.4mmol)在含哌啶(50mg)的苯(15ml)中用苯甲醛(790mg，7.4mmol)在回流条件下缩合。得到所需的4-苯基-3-(4-吡啶)-3-丁烯-2-酮晶体熔点(m.p.)101-103℃.C15H13NO(223.28)分析计算值C，80.69；H，5.87；N，6.27.观测值C，80.59；H，5.79；N，6.18.步骤34-苯基-3-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮的制备采用实例A-1，步骤2，将4-苯基-3-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮(步骤2)(1.25g，7.6mmol)的甲醇(20ml)溶液在氢氧化钠(230mg，5.6mmol)存在下用30％的过氧化氢水溶液(1ml)处理。粗产品经色谱法(硅胶，1∶1 乙酸乙酯/己烷)纯化得到4-苯基-3-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮(270mg，20％)。
步骤44-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶的制备采用实例A-1，步骤3，将4-苯基-3-(4-吡啶基)-3，4-环氧-2-丁酮(步骤3)(250mg，1mmol)的乙醇(15ml)溶液用无水肼(50mg，1.5mmol)处理，加热回流4小时。粗产品经色谱法(硅胶，1∶1 丙酮/己烷)纯化，产品由乙酸乙酯和己烷中重结晶得到4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶(81mg，35％)的结晶固体熔点212-214℃，C15H13N3(235.29)分析计算值C，76.57；H，5.57；N，17.86.实测值C，76.49；H，5.42；N，17.39。
实例A-3
4-[5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤14-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶)-3-丁烯-2-酮的制备将含4-吡啶丙酮(实例A-5，步骤1)(0.75g，5.56mmol)，邻-甲苯甲醛(0.73g，5.56mmol)和哌啶(100mg)的甲苯溶液(50ml)加热至回流。反应中产生的水通过Dean-Stark汽水阀去除。回流加热5小时后，反应混合物在室温下搅拌15小时。混合物浓缩成橙红色油性残余物。粗制酮经色谱法纯化得到4-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶)-3-丁烯-2-酮C16H15NO(237.30)分析计算值C，80.98；H，6.37；N，5.90.实测值C，80.78；H，6.61；N，5.85。步骤24-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶)-3，4-环氧-2-丁酮的制备向4-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶)-3-丁烯-2-酮(步骤1)(1.0g，4.2mmol)的甲基乙醇(18ml)溶液中，加入H2O2(30％重量百分比)(0.95g，8.4mmol)和氢氧化钠(0.18g，4.6mmol)水溶液(4ml)。反应液在室温下搅拌70小时。去除甲基乙醇后，加入水(25ml)和乙酸乙酯(100ml)并搅拌两相混合物30分钟。分层后水层用乙酸乙酯(100ml)洗。混合的有机层用Na2SO4干燥，过滤浓缩得到油。通过色谱法从残余油中分离得到4-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶)-3，4-环氧-2-丁酮。步骤34-[5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶的制备将4-(2-甲基苯基)-3-(4-吡啶)-3，4-环氧-2-丁酮(步骤2)(0.11g，0.434mmol)和肼水合物(0.043g，0.868mmol)的乙基乙醇溶液(50ml)加热至回流20小时。去除溶剂后残余物经色谱法纯化得到4-[5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶C16H15N3(249.32)分析计算值C，77.08；H，6.06；N，16.85.实测值C，76.66；H，5.91，N，16.84。
实例A-4
4-[5-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶依据实例A-3的方法用对-氟苯甲醛取代邻-甲苯甲醛，制得标题混合物C15H12N3F+0.1H2O(249.32)分析计算值C，70.63；H，4.82；N，16.47.实测值C，70.63；H，4.78；N，16.40。
实例A-5
4-[5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶依据实例A-3的方法(有点小的修改在步骤2中，中间体环氧化物的制备是在0-10℃下1小时完成的，反应液通过含2当量的亚硫酸氢钠和乙酸乙酯的水分隔而停止反应)和用对-甲苯甲醛取代邻-甲苯甲醛，分离得标题化合物C16H15N3(249.32)分析计算值C，77.08；H，6.06；N，16.85.实测值C，76.97；H，6.09；N，16.90。
实例A-6
4-[5-甲基-3-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶依据实例A-5的方法和用4-(甲基硫基)苯甲醛取代对-甲苯甲醛，制得标题化合物C16H15N3S(281.38)分析计算值C，68.30；H，5.37；N，14.93.实测值C，68.34；H，5.09；N，14.78。
实例A-7
4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶依据实例A-5的方法和用对-氯苯甲醛取代对-甲苯甲醛，获得标题化合物。C15H12N3Cl(269.77)分析计算值C，66.79；H，4.48；N，15.58.实测值C，66.43；H，4.44；N，15.78。
实例A-8
4-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶依据实例A-5的方法和用间-甲苯甲醛取代对-甲苯甲醛，获得标题化合物。C16H15N3+0.2H2O分析计算值C，75.98；H，6.14；N，16.61.实测值C，76.06；H，6.05；N，16.38。
实例A-9
4-[5-(2，5-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶依据实例A-5的方法和用2，5-二甲基苯甲醛取代对-甲苯甲醛，获得标题化合物C17H17N3+0.1H2O分析计算值C，77.01；H，6.54；N，15.85.实测值C，76.96；H，6.81；N，15.51。
实例A-10
4-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶4-吡啶丙酮(1.5g，12mmol)，胡椒醛(1.6g，10.6mmol)，乙酸(110mg，1.8mmol)，和哌啶(110mg，1.3mmol)溶于甲苯(30ml)中，在装有Dean-Stark汽水阀的烧瓶中加热回流2小时。溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯沉淀出固体，收集到过滤盘上(1.25g)。该固体的样品(500mg)与对-甲苯磺酰肼(348mg，1.81mmol)在乙酸(5ml)中80℃下加热1小时，反应液回流加热1小时。反应液冷却到室温，蒸发掉溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用5％的碳酸钾水溶液和水洗。干燥(MgSO4)有机层，经过滤蒸发得到黄色固体，该固体与二氯甲烷一起研磨，得到4-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶，收集到滤盘上(220mg，产率42％)。C16H13N3O2分析计算值C，68.81；H，4.69；N，15.04.实测值C，68.02；H，4.54；N，14.76.MS(M+H)280(基峰)。
实例A-11
4-[3-甲基-5-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶4-吡啶丙酮(1.5g，12mmol)，4-苯氧基苯甲醛(92.1g，10.6mmol)，乙酸(110mg，1.8mmol)，和哌啶(110mg，1.3mmol)溶于甲苯(30ml)，并在装有Dean-Stark汽水阀的烧瓶中回流加热2小时。溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯沉淀出固体，收集到滤盘上。该固体的样品(223mg)与对-甲苯磺酰肼(348mg，1.81mmol)的含氢氧化钾(77mg)的乙烯乙二醇的溶液在110℃下加热0.5小时。步骤过程同实例A-10，获得4-[3-甲基-5-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(100mg，产率66％)分析计算C21H17N3O+0.1H2OC，76.62；H，5.27；N，12.76.实测C，76.37；H，5.19；N，12.64.MS(M+H)328(基峰)。
实例A-12
4-[5-[(1，1′-联苯)-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶利用制备实例A-10的方法，用4-甲酸联苯取代胡椒醛，制备出4-[5-[(1，1′-联苯)-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶为白色固体MS(M+H)312(基峰)。
实例A-13
4-[3-甲基-5-[3-(苯氧苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶利用制备实例A-10的方法，用3-苯氧基苯甲醛取代胡椒醛，制备出4-[3-甲基-5-[3-(苯氧苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶白色固体。
实例A-14
4-[3-甲基-5-[3-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶利用制备实例A-10的方法，取代胡椒醛为3-苄氧基苯甲醛，制备出4-[3-甲基-5-[3-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶白色固体MS(M+H)342(基峰)。
实例A-15
4-[3-甲基-5-[2-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶利用制备实例A-10的方法，取代胡椒醛为2-苄氧基苯甲醛，制备出4-[3-甲基-5-[2-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶为白色固体MS(M+H)342(基峰)。
实例A-16
2-[3-甲基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-4-基]酚利用制备实例A-10的方法，取代胡椒醛为2-羟基苯甲醛，制备出2-[3-甲基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-4-基]酚MS(M+H)252(基峰)。
实例A-17
3-[3-甲基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-4-基]酚利用制备实例A-10的方法，取代胡椒醛为3-羟基苯甲醛，制备出3-[3-甲基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-4-基]酚MS(M+H)252(基峰)。
实例A-18
1-羟基-4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶蓊向4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶(实例A-2)(2.06g，8.76mmol)的CH2Cl2(10ml)和MeOH(20ml)的混合溶液中，加入3-氯过氧安息香酸(57-86％)(2.65g，8.76mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，用K2CO3溶液(25％，15mL)停止反应，浓缩。产生的残余物被分隔于EtOAc(2.0L)和H2O(500ml)之间。有机层经分离，H2O(500ml)洗，MgSO4干燥，过滤浓缩得到1-羟基-4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶蓊(1.12g，54.5％)MS(M+H)252(基峰)。
实例A-19
5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺步骤11-氟-4-(4′-吡啶乙酰基)苯的制备在0℃向二(三甲基硅烷基)氨化钠(200ml，1.0M的THF)的溶液中加入溶于无水THF(200ml)的4-甲基吡啶(18.6g，0.20mol)，放置30分钟以上。反应混合物在0-10℃再搅拌30分钟，然后将其加入溶于无水THF(200ml)的4-氟安息香酸乙酯(16.8g，0.10mol)，控制速度使溶液内温度不高于15℃。加入后，产生的黄色悬浮液在室温下搅拌3小时。加入水(600ml)，水相用乙酸乙酯(3×200L)萃取。混合的有机层用盐水洗，硫酸镁干燥、并过滤。滤出液真空浓缩得到1-氟-4-(4′-吡啶乙酰基)苯(19.9g，92％)油体，经放置固化熔点90-91℃；C13H10FNO分析计算值C，72.55；H，4.68；N，6.51.实测值C，72.07；H，4.66；N，6.62。步骤21-氟-4-(4′-吡啶溴乙酰基)苯的制备向1-氟-4-(4′-吡啶乙酰基)苯(步骤1)(10.0g，0.046mol)的乙酸(200ml)溶液中滴加溴(8.2g，0.052mol)的乙酸(20ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，除去溶剂后，残余物用乙酸乙酯研磨。形成黄色固体，经过滤和空气干燥，得1-氟-4-(4′-吡啶溴乙酰基)苯(14.5g)。该化合物无需纯化可用于下一步。步骤35-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺的制备溶于乙醇(10ml)的1-氟-4-(4′-吡啶溴乙酰基)苯(步骤2)(3.8g，0.01mol)和4，4-二甲基氨基-3-硫氨基脲(1.2g，0.01mol)的混合物回流加热30分钟。暗绿色的溶液冷却后倒入水中(100ml)。水相用二氯甲烷(100ml)萃取。混合的有机相用盐水洗，硫酸镁干燥、过滤浓缩。产生的残余物用色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化得到5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺(0.3g，11％)的淡黄色固体熔点245-247℃.C16H15FN4分析计算值C，68.07；H，5.36；N，19.84.实测值C，68.00；H，5.37；N，19.61。
实例A-20
5-(4-氟苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺5-(4-氟苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺的制备是利用实例A-19描述的相同的方法熔点218-219℃.C20H15FN4+0.1H2O分析计算值C，72.33；H，4.61；N，16.87.实测值C，72.16；H，4.56；N，16.77。
实例A-21
4-[5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤11-氟-4-(4O-吡啶乙酰基)苯N-苯甲酰腙向苯甲酰肼(1.36g，0.01mol)的THF(20ml)溶液中加入1-氟-4-(4′-吡啶乙酰基)苯(2.15g，0.011mol)，每加入一部分就滴加一滴浓HCl。反应混合物在室温下搅拌过夜。有白色沉淀形成，白色沉淀物经过滤，用乙醚洗和空气干燥后得到1-氟-4-(4′-吡啶乙酰基)苯N-苯甲酰腙(2.90g，79％)，是顺式与反式(比例1∶9)异构体的混合物。步骤24-[5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶的制备1-氟-4-(4′-吡啶乙酰基)苯N-苯甲酰腙(步骤1)(0.50g，1.5mmol)通N2在180℃加热15分钟，然后冷却。产生的固体用色谱法纯化(硅胶，1∶1 乙酸乙酯/己烷)得到4-[5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.25g，53％)为灰黄色固体熔点265-267℃.C20H14FN3+0.25H2O分析计算值C，75.10；H，4.57；N，13.14.实测值C，74.98；H，4.49；N，12.87。
实例A-22
4-[5-(3-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤13-(4′-吡啶乙酰基)甲苯的制备3-(4′-吡啶乙酰基)甲苯用与实例A-19，步骤1所描述的相同的方法制备，产率为70％。步骤2三氟乙酰肼的制备三氟乙酸乙酯(14.2g，0.10mol)和肼(5.54g，0.11mol)水合物在乙醇(25ml)中的混合液回流加热6小时。除去溶剂，生成的残余物在真空下干燥得到三氟乙酰肼(12.3g，96％)，为纯净油体，静置后凝固。步骤34-[5-(3-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶的制备3-(4′-吡啶乙酰基)甲苯(2.11g，0.01mol)和三氟乙酰肼(步骤2)(1.0g，0.01mol)的混合物通N2在200℃加热15分钟。粗产物用色谱法(硅胶，35∶65 乙酸乙酯/己烷)纯化生成4-[5-(3-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(0.56g)为白色固体熔点237-239℃.C16H12F3N3分析计算值C，63.36；H，3.99；N，13.85.实测值C，63.6；H，4.00；N，13.70。
实例A-23
4-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]吡啶将1-氟-4-(4′-吡啶乙酰基)苯(1.0g，4.6mmol)和异烟碱肼(0.63g，4.6mmol)在THF(25ml)中的混合物加热至溶解后蒸发至干。产生的固体先加热到140℃，出现相变，进一步加热到180℃使熔化，其中的固体结晶出来。反应液迅速冷却，用10％HCl(50ml)稀释并用氯仿洗。水相以碳酸氢盐中和，沉淀出棕色固体。固体在煮沸的MeOH(100ml)中用活性碳(Darco)处理纯化，过滤并浓缩，得到4-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]吡啶为光泽的棕色固体熔点304℃(DSC)。质量(MH+)137(100％)。C19H13N4F1/4H2O分析计算值C，71.13；H，4.24；N，17.46.实测值C，70.88；H，3.87；N，17.38。
实例A-24
4-[5-环己烷基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤14-环己烷基-3吡啶-3-丁烯-2-酮的制备4-环己烷基-3吡啶-3-丁烯-2-酮根据实例A-1，步骤1的方法制备，将3-氟-对-甲氧基苯甲醛替换为环己烷乙醛酸。步骤24-[5-环己烷基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶的制备4-(5-环己烷基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶根据实例A-1，步骤2的方法制备，将4-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-吡啶基-3-丁烯-2-酮替换为4-环己烷基-3吡啶基-3-丁烯-2-酮(步骤1)C15H19N3分析计算值C，73.56；H，7.98；N，17.16.实测值C，73.72；H，7.91；N，19.98。
实例A-25
4-[5-(3-氟-5-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
4-[5-(3-氟-5-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶的制备是依据实例A-1，步骤1和2的方法，将3-氟-对-甲氧基苯甲醛替换为3-氟-间-甲氧基苯甲醛C16H14N3OF分析计算值C，67.83；H，4.98；N，14.83；N，14.83.实测值C，67.68，H，4.92；N，14.92。
下面列于表1的实例(第26-55)是根据上述方法制备的
下面的吡唑可以根据上述过程制备实例A-56 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实例A-57 5-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实例A-58 5-[3-甲基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实例A-59 5-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实例A-60 5-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实例A-61 5-[5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；实例A-62 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实例A-63 4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实例A-64 4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实例A-65 4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实例A-66 4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实例A-67 4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实例A-68 4-[5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；实例A-69 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧吡啶；实例A-70 2-甲氧基-5-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-71 2-甲氧基-5-[5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-72 4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧吡啶；实例A-73 2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-74 2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-75 4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧吡啶；实例A-76 4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧吡啶；实例A-77 2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-78 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-酚；实例A-79 4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-酚；实例A-80 4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-酚；实例A-81 4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-酚；实例A-82 4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-酚；实例A-83 4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-酚；实例A-84 4-[5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-酚；实例A-85 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实例A-86 4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实例A-87 4-[5-(3-甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实例A-88 4-[5-(2-甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实例A-89 4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实例A-90 4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实例A-91 4-[5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲胺；实例A-92 5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-羧基酰胺；实例A-93 4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-羧基酰胺；实例A-94 4-[5-(3-甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-羧基酰胺；实例A-95 4-[5-(2-甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-羧基酰胺；实例A-96 4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-羧基酰胺；实例A-97 4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-羧基酰胺；实例A-98 4-[5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-羧基酰胺；实例A-99 4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-100 4-[5-(4-氟-3-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-101 4-[5-(4-氯-3-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-102 4-[5-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-103 4-[5-(苯并呋喃-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-104 4-[5-(3-氟-5-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-105 4-[5-(3-氯-5-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-106 4-[5-(1-环己烯-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-107 4-[5-(1，3-环己二烯-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-108 4-[5-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-109 4-(5-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实例A-110 4-[5-(4-甲氧基-3-甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-111 4-[5-(3-甲氧基-4-甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-112 4-[5-(3-甲氧基-5-甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-113 4-[5-(3-呋喃基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-114 2-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实例A-115 2-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实例A-116 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酸甲酯；实例A-117 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧基酰胺；实例A-118 1-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙酮；实例A-119 N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-2-基)吡啶-2-胺；实例A-120 3-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实例A-121 3-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实例A-122 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸甲酯；实例A-123 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧基酰胺；实例A-124 1-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙酮；实例A-125 3-溴-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实例A-126 N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-2-基)吡啶-3-胺；实例A-127 2-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；实例A-128 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；实例A-129 2-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；实例A-130 4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；实例A-131 N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；实例A-132 4-(5，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实例A-133 3-甲基-5-苯基-4-(3-噻吩)-1H-吡唑；实例A-134 4-(3-呋喃基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实例A-135 3-甲基-5-苯基-4-(2-噻吩)-1H-吡唑；实例A-136 4-(2-呋喃基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实例A-137 4-(3-异噻唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实例A-138 4-(3-异恶唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实例A-139 4-(5-异噻唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实例A-140 4-(5-异恶唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；实例A-141 3-甲基-5-苯基-4-(5-噻唑基)-1H-吡唑；实例A-142 3-甲基-4-(5-恶唑基)-5-苯基-1H-吡唑；实例A-143 2-甲基-4-[3-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-144 4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实例A-145 4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实例A-146 2-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；实例A-147 4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；实例A-148 4-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；实例A-149 4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-150 4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-151 4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；实例A-152 4-[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；实例A-153 4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；和实例A-154 4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶。
实例A-155至A-172的化合物是根据上述化学方法(尤其是方案II)合成的，并通过选择相应的起始试剂用以前阐明的例子来举例说明
实例A-155
5-(4-氯苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺DSC 261℃，C20H15ClN4+0.25H2O(MW 351.32)分析计算值C，68.38，H，4.30，N，15.95.实测值C，68.25，H，4.41，N，15.74。
实例A-156
5-(4-氯苯基)-N-甲基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺DSC 260℃，C15H13ClN4+0.125H2O(MW 287.00)分析计算值C，62.77，H，4.57，N，19.52.实测值C，62.78，H，4.33，N，19.22。
实例A-157
5-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-二水合胺DSC230℃，分析计算C16H15ClN4+2H2O(MW 334.81)C，57.40，H，4.52，N，16.73.实测C，57.72，H，4.85，N，16.54。
实例A-158
5-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺DSC 227℃，C16H15FN4+0.125H2O(MW 284.57)分析计算值C，67.53，H，5.31，N，19.69.实测值C，67.60，H，5.20，N，19.84。
实例A-159
N，N-二甲基-5-(3-甲苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺DSC 222℃，分析计算C17H18N4+0.25H2O(MW 282.86)C，72.19，H，6.41，N，19.81.实测C，71.99，H，6.46，N，19.90。
实例A-160
N-甲基-5-(3-甲苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺DSC 226℃，C16H16N4+0.125H2O(MW 266.58)分析计算值C，72.09，H，6.05，N，21.02.实测值C，72.12，H，6.12，N，20.83。
实例A-161
N-乙基-5-(3-甲苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺DSC 227℃，C17H18N4+0.125H2O(MW 280.61)分析计算值C，72.77，H，6.47，N，19.97.实测值C，72.63，H，6.40，N，19.73。
实例A-162
N，N-二乙基-5-(3-甲苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺DSC 234℃，C19H22N4(MW 306.41)分析计算值C，74.48，H，7.24，N，18.29.实测值C，74.12，H，7.18，N，18.13。
实例A-163
5-(4-氯苯基)-N，N-二乙基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺熔点260-261℃，C18H19ClN4(MW 326.83)分析计算值C，66.15，H，5.86，N，17.14.实测值C，66.03，H，5.72，N，17.23。
实例A-164
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]吗啉DSC 279℃，C18H17ClN4O+0.25H2O(MW 345.32)分析计算值C，62.61，H，4.96，N，16.23.实测值C，62.52，H，4.77，N，16.52。
实例A-165
5-(4-氯苯基)-N-丙基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺DSC 244℃，C17H17ClN4+0.125H2O(MW 315.06)分析计算值C，64.81，H，5.44，N，17.78.实测值C，64.94，H，5.43，N，17.78。
实例A-166
分离为5-(4-氯苯基)-N-(苯甲基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-水合胺(2∶1)DSC 237℃，C21H17ClN4+0.5H2O(MW 369.86)分析计算值C，68.20，H，4.63，N，15.15.实测值C，68.09，H，4.55，N，15.15。
实例A-167
分离为5-(4-氯苯基)N-(2-甲氧乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-一水合胺DSC 223℃，C17H17ClN4O+H2O(MW 346.82)分析计算值C，58.87，H，4.94，N，16.15.实测值C，58.59，H，4.79，N，16.02。
实例A-168
4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪-羧酸1，1-二甲乙酯DSC 251℃，C23H26ClN5O(MW 439.95)分析计算值C，62.79，H，5.96，N，15.92.实测值C，62.40，H，5.82，N，15.82。
实例A-169
分离为1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]三盐酸哌嗪DSC99℃，C18H18ClN4+3HCl(MW 449.21)分析计算值C，48.13，H，4.71，N，15.59.实测值C，47.76，H，5.07，N，15.51。
实例A-170
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪熔点247-249℃，C19H20ClN5+0.75H2O(MW 367.33)分析计算值C，62.12，H，5.49，N，19.06.实测值C，62.45，H，5.86，N，19.32。
实例A-171
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪-羧酸1，1-二甲乙酯熔点243-244℃，C23H26FN5O2+0.5CH3CH2CO2CH2CH3(MW467.55)分析计算值C，64.22，H，6.47，N，14.98.实测值C，63.90，H，6.61，N，14.88。
实例A-172
1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]三盐酸哌嗪熔点204-206℃，C18H18FN5+3HCl+0.5H2O(MW 441.77)分析计算值C，48.94，H，4.79，N，15.85.实测值C，48.66，H，4.88，N，15.50。
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]哌嗪熔点264-265℃，C18H18ClN5+0.125H2O(MW 342.08)分析计算值C，63.20，H，5.30，N，20.47.实测值C，63.04，H，5.36，N，20.33。
根据方案II选择相应的起始试剂所描述的化学方法合成的其它化合物进一步包括了表2中的化合物表2
>
实例A-173
N-[5-(4-氯苯基)-4-[2-(苯基甲基)-氨基]-4-吡啶]-1H-吡唑-3-基]-1，3-三盐酸丙二胺实例A-174
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-4-(苯甲基)哌嗪实例A-175
分离为4-[3-(4-氟苯基)-5-(1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]二盐酸嘧啶实例A-176 氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯实例A-177
分离为N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-1，3-单水合三盐酸丙二胺实例A-178 氨基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯实例A-179
4-[5-(4-氯苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯实例A-180
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶)-1H-吡唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯实例A-181 氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯实例A-182
1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-4-乙基哌嗪实例A-183
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-1，2-乙二胺实例A-184至A-189的化合物是根据上述化学方法(尤其是方案I和IV)合成的，并通过选择相应的起始试剂用以前阐明的例子来举例说明实例A-184
4-[3-(2，6-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶C15H11F2N3分析计算值C，66.42，H，4.09，N，15.49.实测值C，66.20，H，3.94，N，15.16；熔点236.67℃。
实例A-185
4-[3-(3-乙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶C17H17N3分析计算值C，77.54，H，6.51，N，15.96.实测值C，77.16；H，6.27；N，15.69；熔点(DSC)189.25℃。
实例A-186
4-[3-(3-氯苯基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶C16H14ClN3·0.1moleH2O分析计算值C，67.15，H，4.91，N，14.33.实测值C，66.95，H，5.00，N.14.36；DSC176.18℃。
实例A-187
4-[3-甲基-5-(3-乙苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶C18H19N3·0.1mole H2O分析计算值C，77.44，H，6.93，N，15.05.实测值C，77.39，H，6.94，N，14.93；熔点(DSC)192.66℃。
实例A-188
4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶，C17H16ClN2·0.4M EtOAc分析计算值C，67.08，H，5.81，N，12.62.实测值C，67.40，H，6.15，N，12.34。
实例A-189
4-[3-环丙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶C17H14FN3分析计算值C，73.1，H，5.05，N，15.04.实测值C，73.23；H，4.89；N，14.63；熔点239-240℃。
实例A-190的化合物是根据上述化学方法(尤其是方案III)合成的，并通过选择相应的起始试剂用以前阐明的例子来举例说明实例A-190
4-[3-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶该化合物由实例A-22描述的相同方法制备，将3-(4′-吡啶乙酰基)甲苯替换为1-氟-4-(4′-吡啶乙酰基)苯(按实例A-19的方法制备)。
C15H9F4N3分析计算值C，58.64，H，2.95，N，13.68.实测值C，58.57；H，3.07；N，13.31；熔点(DSC)281.94℃。
实例A-191至A-198的化合物是根据上述化学方法(尤其是方案I和IV)通过选择相应的起始试剂合成实例A-191
4-[5-(环丙基-3-(4-(氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤11-(4-氟苯基)-2-4(4-吡啶)乙酮甲基腙的制备
1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶)乙酮甲基腙向4-氟苯甲酰基-4′-吡啶甲烷(8.60g，0.04mol)和甲基肼(2.14g，0.044mol)的50ml乙醇溶液中加入两滴浓硫酸。反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，残余物被分布于乙酸乙酯与水中。有机层用饱和的碳酸钠溶液洗，用盐水洗，并在硫酸镁上干燥。滤出液浓缩，粗产物用二乙基酯和己烷重结晶，得到7.5g黄色固体(77％产率)，1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶)乙酮甲基腙。步骤24-[5-(环丙基-3-(4-(氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶的制备在0℃向六甲基二硅氮钠(sodium hexamethyldisilazide)(5.5mL，1.0M在THF中)中滴加溶于10mL的无水THF中的步骤1制备的化合物(0.67g，0.0028mol)。暗棕色溶液在该温度下搅拌30分钟。然后加入溶于5ml的无水THF的环丙基羧酸甲酯(0.34g，0.0034mol)。反应混合物加热到室温并搅拌3小时。加入水且水相用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，硫酸镁干燥并过滤。滤出液浓缩并在硅胶上用色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷/丙酮，10∶9∶1)得到0.45g产物，4-[5-(环丙基-3-(4-(氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶，为淡黄色固体(55％产率)，熔点129-130℃；1H NMR(CDCL3)δ8.53(m，2H)，7.32(m，2H)，7.14(m，2H)，6.97(m，2H)，4.00(s，3H)，1.83(m，1H)，0.95(m，2H)，0.36(m，2H)；C18H16FN3分析计算值C，73.70；H，5.50；N，14.32.实测值C，73.63；H，5.57；N，14.08。
实例A-192
5-环丙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇步骤11-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶)乙酮(2-羟乙基)腙的制备
1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶)乙酮(2-羟乙基)腙在80℃向装有羟乙基肼(3.4g，0.04mol)的烧瓶中分批加入4-氟苯甲酰基-4′-吡啶甲烷(8.6g，0.04mol)。黄色油体在该温度下搅拌过夜。冷却后的反应液溶于热的乙酸乙酯中并用己烷研磨得到8.9g产物，1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶)乙酮(2-羟乙基)腙，为黄色晶体(81％)，熔点122-123℃。步骤21-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶)乙酮[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]腙的制备
1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶)乙酮[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]腙向步骤1中制备的1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶)乙酮(2-羟乙基)腙(2.73g，0.01mol)和(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氯化物(1.5g，0.01mol)的25ml的DMF溶液中分批加入咪唑。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，用盐水洗，硫酸镁干燥并过滤，滤出液浓缩得到3.8g粗产物，1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶)乙酮[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]腙，为黄色油体无需纯化可直接用于下一步骤。步骤35-环丙基-1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]乙基]-3，4-二苯基-1H-吡唑
5-环丙基-1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]乙基]-3，4-二苯基-1H-吡唑在0℃向六甲基二硅氮钠(4.2mL，1.0M在THF中)的溶液中滴加到溶于10ml无水THF的步骤2制备的化合物(0.78g，0.002mol)。暗棕色溶液在该温度下搅拌30分钟，然后加入溶于5ml无水THF的环丙基羧酸甲酯(0.27g，0.0026mol)。反应混合物加热到室温并搅拌3小时。加入水并用乙酸乙酯萃取水相。有机层用盐水洗，用硫酸镁干燥并过滤。滤出液浓缩并在硅胶(乙酸乙酯/己烷，3∶7)上用色谱法纯化得到0.30g产物，5-环丙基-1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]乙基]-3，4-二苯基-1H-吡唑，为淡黄色油体(35％产率)，1H NMR(CDCl3)δ8.53(m，2H)，7.32(m，2H)，7.14(d，J＝5.6Hz，2H)，6.97(m，2H)，4.47(t，J＝4.8Hz，2H)，4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，1.93(m，1H)，0.95(m，2H)，0.87(s，9H)，0.41(m，2H)；C25H32FN3OSi分析计算值C，68.61；H，7.37；N，9.60.实测值C，68.39；H，7.81；N，9.23。步骤45-环丙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇的制备向步骤3制备出的化合物(0.27g，0.00062mol)的5ml THF溶液中在室温下加入四丁基氟化胺(1.9ml的1.0M THF溶液)。一小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，硫酸镁干燥、过滤。滤出液浓缩并在硅胶上(乙酸乙酯/己烷，9∶1)用色谱法纯化，得到0.16g产物，5-环丙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇，为灰黄色固体，熔点155-157℃；1HNMR(CDCl3)δ8.53(br s，2H)，7.32(m，2H)，7.14(d，J＝5.6Hz，2H)，6.97(m，2H)，4.42(t，J＝4.8Hz，2H)，4.14(t，J＝4.8Hz，2H)，1.83(m，1H)，0.93(m，2H)，0.35(m，2H)；C19H18FN3O分析计算值C，70.57；H，5.61；N，12.99.实测值C，70.46；H，5.87；N，12.84。实例A-193
3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇在0℃向六甲基二硅烷(7.4ml，溶于1.0M的THF)中滴加溶于15ml无水THF的实例A-192步骤2中制备的化合物(1.25g，0.0034mol)。暗棕色溶液在该温度下搅拌30分钟。然后加入溶于5ml的无水THF的4-(2-甲氧基)吡啶羧酸甲酯(0.59g，0.0035mol)。反应混合液加热到室温并搅拌3小时。加入水且用乙酸乙酯萃取水相。有机层用盐水洗，硫酸镁干燥并过滤。滤出液浓缩并在硅胶上(乙酸乙酯/己烷，1∶1)用色谱法纯化，得到0.28g产物，3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇，为黄色固体，熔点168-169℃；1H NMR(CDCl3)δ8.42(m，2H)，8.20(dd，J＝0.7，5.2HZ，1H)，7.37(m，2H)，7.02(m，2H)，6.95(m，2H)，6.71(dd，J＝1.4，5.2Hz，1H)，6.66(t，J＝0.7Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.14(m，2H)，3.95(s，3H)；C22H19FN4O2分析计算值C，67.86；H，4.91；N，14.35.实测值C，67.46；H，5.08；N，14.03。
4-[1-[2-[[1，1-二甲基乙基]二甲基硅基]-氧基]乙基]-3-(4-氟苯基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧基吡啶用色谱法层析，以黄色油体的形式也从上述反应中分离出的第二化合物，4-[1-[2-[[1，1-二甲基乙基]二甲基硅胶]-氧基]乙基]-3-(4-氟苯基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧吡啶也从上述反应中分离出来，为。1H NMR(CDCl3)δ8.45(m，2H)，8.20(m，1H)，7.40(m，2H)，7.04(m，2H)，6.93(m，2H)，6.81(m，2H)，4.24(m，2H)，4.14(m，2H)，3.98(s，3H)，0.83(s，9H)，0.02(s，6H)。
实例A-194
4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮向5ml乙酸的3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇(0.28g，0.0006mol)中加入3ml 48％的溴化氢.反应混合物加热回流3小时.随后用水处理冷却的混合物，用氢氧化胺碱化并用乙酸乙酯萃取冷却的混合物.有机层用盐水洗，硫酸镁干燥并过滤，滤出液浓缩并在硅胶(MeOH/CH2Cl2/NH4OH，5∶94∶1)上用色谱法纯化，得到0.07g产物，4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮，为黄色固体(32％产率)，熔点250-251℃，1H NMR(DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.45(d，J＝5.0Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.16(m，2H)，7.03(d，J＝5.0Hz，2H)，6.37(s，1H)，6.05(d，J＝5.2Hz，1H)，5.0(m，1H)，4.13(m，2H)，3.81(m，2H)；C21H17FN4O2·0.2 H2O分析计算值C，66.06；H，4.65；N，14.67.实测值C，66.31；H，4.49；N，14.27。
实例A-195
1-乙酰基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮以黄色固体(38％产率)的形式获得，作为实例A-194的副产物的1-乙酰基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮，，熔点220-221℃；1H NMR(CDCl3)δ8.50(m，2H)，7.339(m，3H)，7.02(m，4H)，6.59(m，1H)6.08(dd，J＝1.4，5.2Hz，1H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，4.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.04(s，3H)；C23H19FN4O3·0.3H2O分析计算值C，65.46；H，4.63；N，13.28.实测值C，65.09；H，4.64；N，12.99.
实例A-196
2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-5-基]环丙基羧酸乙酯在0℃向六甲基二硅钠(17.0ml，溶于1.0ml的THF中)溶液中滴加实例A-192步骤1制备的化合物(1.37g，0.005mol)的20ml的无水THF溶液.暗棕色溶液在该温度搅拌30分钟.然后加入溶于10ml的无水THF的1，2-环丙基二羧酸二乙酯(1.12g，0.006mol).反应混合物加热到室温并搅拌2小时.加入水且水相用乙酸乙酯萃取.有机层用盐水洗，硫酸镁干燥并过滤.滤出液浓缩并在硅胶(乙酸乙酯/己烷，8∶2)上用色谱法纯化，得到0.18g产物，2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-5-基]环丙基羧酸乙酯，为淡黄色油体(35％产率)，1HNMR(CDCl3)δ8.55(m，2H)，7.32(m，2H)，7.11(m，2H)，6.97(m，2H)，4.38(m，2H)，4.16(m，4H)，2.47(m，1H)，1.53(m，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，(m，2H)，0.90(m，2H)；C22H22FN3O3·0.25H2O分析计算值C，66.07；H，5.67；N，10.51实测值C，65.89；H，5.80；N，9.95.
实例A-197
2-[3-(4-氟丙基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-5-基]环丙基羧酸向根据实例A-196制备的2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-5-基]环丙基羧酸乙酯(0.21g，0.0045mol)的溶液中加入2ml的氢氧化钠(0.09g，0.0022mol)水溶液.反应混合物回流搅拌6小时.将溶剂去除后，残余物溶于10ml的1N HCl中并搅拌30分钟，用1N的氢氧化钠将pH调整到5-6然后用乙酸乙酯萃取.有机层用盐水洗，硫酸镁干燥并过滤.滤出液浓缩，粗品用乙醇和乙醚重结晶纯化得到0.1g产物，2-[3-(4-氟丙基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-5-基]环丙基羧酸，为白色固体(60％产率)，熔点253-255℃；1H NMR(CD3OD)δ8.46(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(m，2H)，7.04(m，2H)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H)，4.03(m，2H)，2.60(m，1H)，1.51(m，2)，0.97(m，2H)；C20H18FN3O3分析计算值C，65.39；H，4.94；N，11.44.实测值64.92；H，4.77；N，11.20.
实例A-198
3-(4-氟苯基)-5-(4-咪唑)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇步骤11-[[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
1-[[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯实例A-179
4-[5-(4-氯苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯实例A-180
4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶)-1H-吡唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯实例A-181 氨基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯实例A-199化合物依据上面叙述的化学方法(尤其是方案VI)，选取相应的起始试剂合成。
实例A-199
4-[3-(4-氯-3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶C15H22N3Cl(269.74)分析计算值C，66.79；H，4.48；N，15.58。观测值C，66.57；H，4.15；N，15.54。熔点(DSC)198.17℃。
实例A-200化合物是通过A-202，依据上面叙述的化学方法(尤其是方案VII)，选取相应的起始试剂合成。
实例A-200
5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸水(7.5ml)和四丁醇(10ml)中的按实例A-4所述的方法制备的4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(5.83g，24.0909mmol)、高锰酸钾(7.6916g，48.18818mmol)混合物被加热回馏6小时(或直到高锰酸钾全部消耗完)。混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(150mL)稀释。过滤除去混合物中的二氧化锰。滤液用乙酸乙酯萃取，除去未反应原料。水层用1N盐酸酸化，使pH增大到6左右。过滤收集、水洗并在真空箱中干燥形成的白色沉淀物，得到5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-羧酸(以一水合物形式分离出来)(2.9777g，43.7％)。C15H10N3FO2·H2O(283+18)分析计算值C，59.80H，4.01；N，13.95；观测值C，59.48；H，3.26；N，13.65。质谱(MH+)284(基峰)实例A-201
5-(4-氟苯)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-甲醇在氮气保护并且回馏的情况下，将1N氢化铝锂四氢呋喃溶液(4.0mL)用超过15分钟的时间滴加到依据实例A-200制备的一水合物5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-羧酸(0.526g，2.0mmol)的无水四氢呋喃(15mL)悬浮液中。形成一种沉淀物。混合物煮沸保持1小时。然后小心加入4N氢氧化钾水溶液(0.5mL)以分解过量的氢化铝锂。通过水解作用，白色的盐沉降下来。在完成氢化铝锂加入后，将混合物加热回馏15分钟。热溶液通过比希纳漏斗吸力过滤，利用四氢呋喃(15ml)回馏1小时、再进行吸力过滤从沉淀物中提取残留产物。合成的滤液在减压下浓缩。滤渣放到乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，得到粗产品(0.45g)。粗产品用甲醇重结晶，得到5-(4-氟苯)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-甲醇(0.2808g，56.5％)。熔点(DSC)260.26℃；C15H12N3FO(269)分析计算值C，66.91；H，4.49；N，15.60；观测值C，66.07；H，4.63；N，15.20。质谱(MH+)270(基峰)。
实例A-202
1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪步骤14-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲乙基酯的制备
在0℃氮气保护下，将1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(0.6984g，3.57mmol，Aldrich化学公司)加入到依照实例A-200制备的一水合物5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-羧酸(0.9905g，3.57mmol)和1-羟基苯并三唑(0.4824g，3.57mmol)DMF(二甲基亚砜)(20ml)溶液中。溶液在0℃氮气保护下搅拌1小时，接着加入1-丁氧基羰基哌嗪(0.6585g，3.5mmol)，再加入N-甲基吗啉(0.40mL，3.6mmol)。反应从0℃到室温搅拌过夜。19小时后，减压下除去溶剂，合成的残余物用乙酸乙酯稀释、饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤后，减压下除去溶剂，通过色谱法得到粗产品。4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(1.2372g，78.4％)。C24H26N5O3F(451)分析计算值C，63.85；H，5.80；N，15.51；观测值C，63.75；H，5.71；N，15.16。质谱(MH+)452(基峰)。步骤21-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪双(三氟乙酸盐)，一水合物的制备在室温、氮气保护下，将步骤1制得的化合物(0.1804g，0.4mmol)二氯甲烷(1.0mL)和三氟乙酸(0.3mL)混合溶液搅拌2小时。减压除去溶剂，三氟乙酸用二氯甲烷和甲醇除去。合成的油状残余物在真空箱中干燥过夜，得到1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪(以双(三氟乙酸盐)，一水合盐的形式分离)(0.2400g，100％)白色固体。C19H18N5OF·2CF3COOH·H2O(351+228+18)分析计算值C，46.24；H，3.71；N，11.72；观测值C，45.87；H，3.43；N，11.45。质谱(MH+)352(基峰)。
实例A-203至A-206化合物依据上面叙述的化学方法(尤其是方案VIII)、通过选择相应的起始试剂合成实例A-203
4-(1，5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶
4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶将矿物油(69mg)中的60％氢化钠(41mg，0.00172mol)(预先用己烷清洗)分散体与5mL的二恶烷一起加入到50mL4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶(200mg，0.00086mol)(按实例A-2叙述的方法制备)二恶烷搅拌溶液中。三小时后，加入10mL碘甲烷(122mg，0.00086mol)二恶烷溶液，混合物在室温下搅拌20小时。混合物浓缩为固体。产物分配在水(15mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。有机层用硫酸镁干燥、过滤、浓缩成固体。产物用径向色谱法纯化并分离。核磁(核极化效应试验)表明柱分离的第一组分(微量组分)是4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶，柱分离的第二组分是4-(1，5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶主要异构体(4-(1，5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶)熔点94～99℃。C16H15N3·0.1MH2O分析计算值C，77.08；H，6.06；N，16.85；观测值C，76.59；H，5.70；N，16.62。
实例A-204
4-[3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶
4-[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(实例A-32的化合物)4-[3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶与4-[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶依照实例A-203所述的相同步骤，用4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(按实例A-7所叙述的方法制备)取代4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶制备。
主要异构体4-[3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶C16H14N3Cl(283.76)分析计算值C，67.72；H，4.97；N，14.81；观测值C，67.45；H，4.71；N，14.63。熔点(DSC)190.67℃。
次要异构体4-[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶熔点82～88℃。C16H14N3Cl(283.76)分析计算值C，67.72；H，4.97；N，14.81；观测值C，67.56；H，4.96；N，14.73。
实例A-205
4-[5-乙基-1-甲基-3-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
4-[3-乙基-1-甲基-5-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶4-[5-乙基-1-甲基-3-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶与4-[3-乙基-1-甲基-5-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶依照实例A-203所述的相同步骤，通过用4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶(按实例A-45所叙述的方法制备)取代4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶制备。主要异构体(4-[5-乙基-1-甲基-3-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶C18H19NO3·0.45MH2O分析计算值C，75.73；H，7.03；N，14.77；观测值C，76.03；H，6.87；N，14.28。次要异构体(4-[3-乙基-1-甲基-5-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶C18H19NO3·0.30MH2O分析计算值C，76.46；H，6.99；N，14.86；观测值C，76.58；H，6.98；N，14.63。
实例A-206
4-[3-(4-氯苯基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶C17H16N3Cl(297.79)分析计算值C，68.57；H，5.42；N，14.11；观测值C，68.33；H，5.27；N，14.08；熔点(DSC)164.36℃。
实例A-207
4-[3-(4-氯苯基)-2-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶C17H16N3Cl(297.79)分析计算值C，68.57；H，5.42；N，14.11；观测值C，68.25；H，5.36；N，13.74；熔点(DSC)156.46℃。
实例A-208化合物和A-209化合物按照上面叙述的化学方法(尤其是方案IX)制备
实例A-208
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶步骤14-氟苯基-4′-吡啶甲烷的制备将双(三甲基硅氨)锂(600mL，1M)以稳定、快速蒸气的方式加入到20℃恒温下的4-甲基吡啶(32.6g，0.35mol)和4-氟苯甲酸乙酯(50.45g，0.3mol)的混合物中，以确保不改变环境温度。最初的黄色溶液转变成悬浮液，接着搅拌2小时。加入甲苯(250mL)，并将混合物冷却至0℃。在0℃下，将反应混合物用浓盐酸急冷以降低pH值至7左右。分离有机层，用甲苯(100mL)进行水层的再萃取。将有机层干燥(用硫酸钠)和浓缩，得到黄色固体，用己烷(200mL)研制黄色固体，得到纯的脱氧苯偶姻，4-氟苯甲酰基-4′-吡啶甲烷，产率90％(58g)。1H NMR与目标结构一致。步骤2将二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50mL)一次加到步骤1制备的脱氧苯偶姻(30g，0.14mols)悬浮液中，混合物在环境温度下搅拌2天。溶液浓缩至干，得到的固体糊状物用己烷(150mL)调制，以提供黄色固体，该黄色固体足够纯净(按核磁共振确定)，不需要再纯化供下一步使用。产率33.9g(90％)。1H NMR与目标结构一致。步骤3将步骤2制备的乙烯胺(33.9g，0.1255mol)溶解在125mL乙醇中，冷却至0℃。然后一次加入水合肼(8.0g无水的或者16.0g水合的，0.25mol)。充分搅拌混合物，温热至环境温度，全部反应时间为3小时。浓缩混合物，溶解在200mL氯仿中。用水(100mL)洗涤后，有机层用150mL10％的盐酸萃取。水层随后用0.5g活性炭在70℃下处理10分钟，用分子筛过滤，充分搅拌并冷却下小心进行中和反应使pH为7～8(用20％的氢氧化钠)。优良的米白沉淀物经过滤，干燥，得到4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶。产率27.3g，(91％)。质谱m/z＝240。1H NMR与目标结构一致。C14H10FN3分析计算值C，70.28；H，4.21；N，17.56；观测值C，70.11；H，4.33；N，17.61。
实例A-209
4-[3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶这种化合物采用实例A-208所叙述的同样方法，利用相应的起始试剂制备。C14H10ClN3分析计算值C，65.76；H，3.94；N，16.43；观测值C，65.22；H，3.91；N，16.50。熔点(DSC)208.46℃。
实例A-210和A-211的化合物按照上面所叙述的化学方法(尤其是方案X)制备实例A-210
3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)1-氢-吡唑-1-乙醇在500mL厄伦美氏烧瓶中，将步骤1实例A-208，4-氟苯基-4′-吡啶甲烷中制备的脱氧苯偶姻(12.7g，0.059mol)与30mL的含0.5mL乙酸的90％羟乙基肼乙醇溶液混合。温和煮沸(1小时)后，在高真空下蒸发少量样品，并用1H NMR检测以确定腙形成的完成。冷却至环境温度，块状反应物固化成黄色饼状物。然后加入DMF(二甲基甲酰胺)二甲基缩醛(36mL，0.27mols)，将混合物加热至80℃达10分钟，在温度下固体全部溶解，得到澄清的黄色粘稠溶液。立即将反应混合物缓慢冷却至25℃，搅拌下滴加水(20mL)，此时得到混浊的黄色油状悬浮液。现在把该溶液温至大约50～60℃，随后溶液变成澄清的黄色。搅拌下，慢慢冷却至环境温度(如果得到晶种会加速这一过程)产生大量的晶体。吸力过滤后，用10％乙醇-水(50mL)洗涤并进行干燥，制得3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇淡黄色结晶固体。如前所述，再次加热滤液至澄清，冷却得到附加产物。从持续放置过夜的第三次与第四次的母液中，得到剩余的3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇。总产率{12.3+3.3+0.4+0.4}＝16.4g。(19.6％)。质谱，m/z＝284。1H NMR与目标结构一致。C16H14FN3O+H2O的分析计算值C，63.78；H，5.35；N，13.95；观测值C，63.55；H，5.07；N，13.69。
实例A-211
3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-1-乙醇这种化合物按照实例A-210所叙述的相同步骤合成，只是用4-甲基嘧啶来代替用于合成脱氧苯偶姻的4-甲基吡啶。
实例A-212化合物依照方案XI的化学方法制备。
实例A-212
4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶将实例A-208步骤2中制备的乙烯胺(5.0g，0.0185mol)溶解在乙醇(75mL)中，冷却至0℃。一次加入甲基肼(1.7g，0.037mol)的乙醇溶液(75mL)，并把温度保持在0～10℃。在环境温度下保持3小时后，除去溶剂，将剩余物溶解在二氯甲烷(150mL)和水(100mL)中。有机层经分离、干燥和浓缩，得到粗立构异构体混合物，为浅茶色固体(按标题化合物的核磁结果为80∶20)。将粗立构异构体混合物溶解在10％的盐酸(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)洗涤，水层用活性炭(0.5g)处理。用分子筛过滤后，充分搅拌和冷却下，用氢氧化钠(20％)中和溶液至pH为8。将淡黄色沉淀物过滤、水洗与干燥。将固体(5g)溶解在热的10％庚烷/甲苯(70mL)中，缓慢降温，首先降到环境温度，再降到15℃。刮烧瓶壁引发结晶过程。持续2小时后，过滤形成的固体、用冷的50％甲苯/庚烷(25mL)洗涤、用己烷(25mL)洗，再干燥，得到纯的标题化合物。1H NMR确认此结构(包括采用核磁欧氏效应试验的立构化学)。产率2.1g(45％)。质谱，m/z＝254(基峰)。C15H12FN3+0.2H2O的分析计算值C，70.15；H，4.86；N，16.4。观测值C，70.18；H，4.6；N，16.47。
实例A-213化合物按照方案XII的化学方法制备实例A-213
2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-丁醇2-氟-吡啶基吡唑(0.2g，按实例A-210所叙述的相同步骤制备，除了用2-氟-4-甲基吡啶代替用于合成脱氧苯偶姻的4-甲基吡啶)与(R，S)-2-氨基-1-丁醇(4倍mol量，过量)的均匀混合物在封闭管形瓶中加热至210～220℃达1.5小时。冷却至100℃后小心将瓶打开，加入5mL甲苯和5mL水，充分搅拌1小时。吸力过滤得到的固体，2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-丁醇，用5mL水洗涤，再用甲苯洗涤并干燥。产率190mg。(71％)。质谱，m/z＝343。1H NMR与目标结构一致。
实例A-214化合物按照方案XIII的化学方法制备实例A-214
4-[5-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶将溴(19.5g，122.0mmol)加入到4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(2.7g，10.67mmol)(按实例A-212制备)乙酸(30mL)和DMF(二甲基甲酰胺)(13mL)溶液中。在80℃下，溶液加热过夜。薄层色谱指示反应完毕。混合物用碳酸钾(25g)慢慢冷却。当pH值为5左右时，形成沉淀物。沉淀物用水(50mL×5)洗涤，得到4-[5-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(1.24g，35％)熔点174.38℃；质谱m/z＝332，334；1H NMR与目标结构一致。C15H11N3FBr·0.2H2O的分析计算值C，53.66；H，3.42；N，12.51。观测值C，53.58；H，3.12；N，12.43。℃实例A-215化合物按照方案XIV的化学方法制备实例A-215
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶腈步骤1将3-氯过苯甲酸(5.44g，17.97mmol纯度57％)加入到4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶(按实例A-208制备)的甲醇(100mL)溶液中。在25℃下，溶液搅拌过夜。将混合物浓缩。把碳酸钾加入到剩余物中。形成沉淀物，经过滤、水(30mL×3)洗，得到相应的氮氧化物(3.764g，81.66％)。步骤2将三甲基甲硅烷氰化物(0.3mL，2.25mmol)加入到步骤1制备的氮氧化物(0.40g，1.567mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液。在25℃下，将混合物搅拌15分钟，加入二甲基甲酰氯(0.8mL，8.69mmol)。搅拌混合物2小时。薄层色谱指示原料用尽。将混合物在乙酸乙酯∶水(100mL∶20mL)中分配。有机层用碳酸钾(10％，20mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用碳酸镁干燥，经过滤与浓缩得到4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶腈(0.23g，56％产率)熔点209.22℃；质谱(化学电离)m/z＝265；1H NMR与目标结构一致。C15H9N4F·0.2H2O的分析计算值C，67.26；H，3.54；N，20.92。观测值C，67.44；H，3.40；N，20.69。
实例A-216化合物按照方案XV的化学方法制备实例A-216
4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉步骤1把3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇(按实例A-210制备)(10.0g，0.0353mol)悬浮在吡啶(100mL)中，冷却至0℃。缓慢加入甲磺酰氯，温度保持在0℃。在10℃下搅拌过夜后，加入冷却水(100mL)和二氯甲烷(150mL)使两层分开。用100mL二氯甲烷再萃取水层，油层被干燥、浓缩至糊状物。在高真空下干燥之后，得到浅褐色饼状物，用醚(75mL)研制，该合并物经过滤和干燥得到奶黄色固体，其产率为79％(10.1g)。1H NMR与目标结构一致。该化合物用于步骤2。步骤2将步骤1制备的甲磺酰盐(5.0g，0.0138mol)溶解在8倍量的吗啉(9.6g，0.11mol)甲醇(50mL)溶液中，加热回馏3～4小时。取样做核磁确定反应完全之后，将混合物浓缩，溶解于二氯甲烷(150mL)中，先用水(100mL)洗，再用75mL5％的盐酸洗。水层中和到pH值为8，用二氯甲烷(100mL)萃取。经干燥和浓缩得到浅黄色糊状固体物，用25mL醚研制，得到固体。用甲苯/己烷重结晶得到4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉固体。产率4.5g(86％)。质谱，m/z＝353。1H NMR与目标结构一致。C20H21FN4O的分析计算值C，68.16；H，6.01；N，15.90。观测值C，68.20；H，6.21；N，15.80。
实例A-217的化合物按照方案XVI的化学方法制备实例A-217
3-(4-氟苯基)-1-甲基-α-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醇将4-[5-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶(450mg，1.35mmol)(按实例A-214制备四氢呋喃(7mL)溶液在氮气保护下加入到固体镁(60mg，5mmol)中。混合物在40℃下加热2小时。加入苯甲醛(1mL)。混合物加热到45℃保持2小时。用盐酸(10mL，1N)急冷，并用乙酸乙酯洗涤。碱化酸溶液层，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水、洗，用硫酸镁干燥，经过滤、浓缩得到残余物。用硅胶柱纯化沉淀物得到标题化合物(59mg，产率12％)。质谱m/z＝360(M+1)；1H NMR与目标结构一致。C22H18N2OF·0.6EtOAC的分析计算值C，71.1；H，5.6；N，10.2。观测值C，70.9；H，5.47；N，10.2。
实例A-218的化合物按上面描述的化学方法(尤其是方案XVII)制备实例A-218
氮-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]吗啉乙胺按实例A-208步骤1，4-氟苯甲酰-4′-吡啶甲烷中制备的原料脱氧苯偶姻(1.0g，0.0046mg)溶解在10Mldmf(二甲基甲酰胺)中，冷却至-10℃(干冰-异丙酮溶液)。一次加入氮-氯琥珀酰亚胺(0.62g，0.0046mol)，温度保持在-10℃。5分钟后，在0℃下，一次加入氨基硫脲(0.0046mol)，超过1小时慢慢温热至环境温度。搅拌过夜后，在高真空下除去溶剂，加入水和甲苯(各25mL)，并充分搅拌。分离出甲苯层，用酸式碳酸盐处理水层(起始pH为5.5)使pH为8。过滤生成的细沉淀物，并用水、甲苯和醚洗涤。经醚(25mL)的最后研制得到米白色固体，氮-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]吗啉乙胺，将其再过滤与干燥。产率0.95g(56％)。质谱m/z368(基峰)。C20H22FN5O的分析计算值C，65.38；H，6.04；N，19.06。观测值C，64.90；H，5.92；N，18.67。
实例A-219
4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2(1H)-吡啶酮腙步骤1(E)-2-(2-溴-4-吡啶)-N，N-二甲基乙烯胺的制备
将4-甲基-2-溴吡啶(1.0g，5.8mmol)和叔丁氧基双(二甲胺)甲烷(5mL)加热到150℃，保持16小时。按B.Adger et al，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，pp.2791-2796(1988)所述，制备4-甲基-2溴吡啶该文献作为参考包含于此。蒸发掉溶剂，把沉淀物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗。用硫酸镁干燥有机层，抽真空除去溶剂，得到1.0g的(E)-2-(2-溴-4-吡啶)-N，N-二甲基乙烯胺油状物，用于步骤2。步骤2(Z)-2-(2-溴-4-吡啶)-1-(3-氯苯基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮
将步骤1合成的产物(1.0g，4.4mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。在0℃下，加入三乙胺(900mg，8.8mmol)，之后加入3-氯苯甲酰氯(350mg，4.5mmol)。混合物在氮气下搅拌16小时。真空下蒸发溶剂，把沉淀物溶解在醚(25mL)中，加硫酸镁(500mg)和硅胶(500mg)搅拌再过滤。蒸发掉醚，用丙酮和二氯甲烷混合物作为洗脱剂，将沉淀物在硅胶上进行色谱分离，得到670mg玻璃状产物，(Z)-2-(2-溴-4-吡啶)-1-(3-氯苯基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮，此玻璃状物不需进一步纯化用于步骤3。步骤32-溴-4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
将步骤2得到的产物(650mg，1.8mmol)和一水合肼(100mg)乙醇(10mL)溶液回馏24小时。蒸发掉溶剂，用乙酸乙酯和甲苯的混合物作为洗脱剂，将沉淀物在硅胶上进行色谱分离，得到2-溴-4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(190mg，31％)油状物。C14H9BrClN3的分析计算值C，50.25；H，2.71；N，12.56。观测值C，50.10；H，2.60；N，12.40。
用乙酸乙酯和甲醇的混合物连续洗脱得到4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4基]-2(1H)-吡啶酮腙(190mg，36％)结晶固体。熔点163～164℃；质谱(M+H)＝286。C14H12N5Cl的分析计算值C，58.85；H，4.23；N，24.51。观测值C，58.53；H，4.28；N，24.87。
实例A-220
4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-氮-(苯甲基)-2-吡啶胺将实例A-219步骤3制备的溴吡啶化合物(150mg，0.5mmol)的苯胺(5mL)溶液在175℃下加热6小时。冷却后，借助高真空蒸馏除去过量的苯胺，将乙酸乙酯加入到残余物中。用水洗涤有机相，并用硫酸镁进行干燥后，抽真空除去溶剂，用乙酸乙酯和甲苯的混合物作为洗脱剂，将沉淀物在硅胶上进行色谱分离，得到4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-氮-(苯甲基)-2-吡啶胺固体(110mg，61％)。熔点179～180℃。C21H17ClN4的分析计算值C，69.90；H，4.75；N，15.53。观测值C，69.69；H，4.81；N，15.11。
实例A-221
4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-氮-(苯乙基)-2-吡啶胺在氮气气氛下，将实例A-219步骤3制备的溴吡啶化合物(250mg，0.75mmol)的苯乙胺(5mL)溶液在175℃下加热6小时。将过量的胺在高真空下蒸馏除去，沉淀物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。硫酸镁干燥、除去溶剂后，用乙酸乙酯和甲苯的混合物，将沉淀物在硅胶上进行色谱分离，得到4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-氮-(苯乙基)-2-吡啶胺固体(230mg，81％)，熔点185～186℃。
C22H19ClN4的分析计算值C，70.49；H，5.11；N，14.95。观测值C，70.29；H，5.15；N，14.66。
实例A-222
4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4基]-氮-乙基-2-吡啶胺在封闭管中，将实例A-219步骤3制备的溴吡啶化合物(300mg，0.9mmol)的乙胺(3.5mL)和乙醇(5mL)溶液在150℃下加热9小时。抽真空除去溶剂，用70乙酸乙酯/30甲苯，在硅胶上将残余物进行色谱分离，得到4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4基]-氮-乙基-2-吡啶胺固体(125mg，46％)，熔点186～187℃。C16H15ClN4的分析计算值C，64.32；H，7.06；N，18.75。观测值C，64.42；H，7.01；N，18.45。
通过选择相应的起始试剂，按照上面所述的化学方法(尤其是方案XVIII)合成A-226-A-223的化合物实例A-223
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧基酰胺步骤1将间-氯过苯甲酸在室温下一次加入到4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(按实例A-208叙述的方法制备)(8.8g，0.037mol)的二氯甲烷溶液中。搅拌16小时后，除去溶剂，用饱和的碳酸氢钠处理残余物。将沉淀物经过滤、空气干燥，得到8.2g白色固体产物(87％)，熔点207～209℃。步骤24-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶腈的制备在室温下，将三乙基甲硅烷氰化物(2.5g，0.025mol)，再把5mLN，N-二甲基氨基甲酰氯(2.7g，0.025mol)的5ml DFM(二甲基甲酰胺)溶液加入到步骤1产物(5.1g，0.02mol)的20M1 DFM(二甲基甲酰胺)溶液中。搅拌过夜后，用200mL10％的碳酸钾水溶液将反应混合物进行碱化。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，用己烷研制粗产物并过滤，得到4.3g4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶腈(90％)浅黄色固体，熔点238～239℃。步骤34-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧基酰胺的制备在0℃下将过氧化氢(0.24mL30％水溶液，1.7mmol)和碳酸钾(0.04g，0.4mmol)加入到由步骤2制得的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶腈(0.45g，0.0017mol)的10Ml DMSO(二甲亚砜)溶液中。混合物搅拌1小时，同时使其温热至室温。加入水，过滤收集沉淀物，经空气干燥得到0.32g4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧基酰胺白色固体(产率67％)，熔点230～231℃。C15H11FN4O的分析计算值C，63.83；H，3.93；N，19.85。观测值C，63.42；H，3.66；N，19.58。
实例A-224
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧酸甲酯将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.67g，0.03mol)滴加到按实例A-223所叙述的方法制备的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧基酰胺(2.9g，0.01mol)的50mL甲醇悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，并加热回馏4小时。冷却后，过滤并收集沉淀物，经空气干燥得到4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧酸甲酯白色固体(产率69％)，熔点239～241℃。C16H12FN3O2的分析计算值C，64.64；H，4.07；N，14.13。观测值C，64.36；H，4.10；N，14.27。
实例A-225
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-吡啶羧基酰胺在封闭管中，将按实例A-224所叙述的方法制备的甲基4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧酸盐(0.45g，1.5mmol)和20mL甲胺(40％水溶液)混合物在120℃下加热16小时。冷却后，加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥与过滤。滤液经浓缩得到0.4g4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-吡啶羧基酰胺白色固体，熔点88～89℃。C16H13FN4O+0.4H2O的分析计算值C，63.32；H，4.58；N，18.46。观测值C，63.10；H，4.62；N，18.35。
实例A-226
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧酸将5mL氢氧化钠(0.24g，0.006mol)水溶液加入到10mL按实例A-224所叙述的方法制备的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧酸盐(0.90g，0.003mol)的乙醇溶液中。反应混合物加热回馏10小时。除去溶剂后，将残余物溶解于水，用柠檬酸酸化使pH值为5。接着，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物用醚处理纯化，得到0.62g4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧酸白色固体(产率73％)。熔点245℃(dec.)。C15H10FN3O+0.2H2O的分析计算值C，62.80；H，3.65；N，14.65。观测值C，62.77；H，3.42；N，14.58。
表3中公开了按一个或多个上述反应方案(尤其是方案IX～XVIII)制备的本发明的其它化合物。具体的合成方案及每种化合物的质谱和元素分析结果也列于表3中。
表3<
>
实例A-227
4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-228
4-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5基)-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-229
4-[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-230
4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4基]吡啶实例A-231
4-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-232
4-[3-(-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-233
4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶和4-[5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-基]-2-甲基吡啶实例A-234
4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶和4-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-235
2-甲基-4-[1-甲基-3(或5)-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4基]吡啶实例A-236
4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶实例A-237
4-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-238
4-[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-239
4-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4基]吡啶实例A-240
4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4基]-2-氟吡啶实例A-241
4-[3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-242
4-[3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-243
4-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-244
(E)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-苯乙基)吡啶实例A-245
(S)-4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4基]-N-(2-甲丁基)-2-吡啶胺实例A-246
4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-2-吡啶胺实例A-247
N-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶]-2-吡啶甲胺实例A-248
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶]-2-吡啶甲胺元素分析计算值C，41.12；H，3.58；N，9.22。观测值C，41.74；H，5.05；N，11.11。
实例A-249
2-氟-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-250
4-[3-(4-碘代苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-251
4-[3-(4-碘代苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-252
4-[1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-253
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4基]-2-吡啶胺实例A-254
N-[(3-氟苯基)甲基]-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4基]-2-吡啶胺实例A-255
4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(1-甲基肼)吡啶实例A-256
2-氟-4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-257
4-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟-吡啶实例A-258
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基吡啶实例A-259
4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吡啶实例A-260
4-[3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶实例A-261
3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙胺实例A-262
2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4基]吡啶实例A-263
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶]-2-吡啶胺实例A-264
N′-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶]-N，N-二甲基-1，2-乙胺实例A-265
2，4-双[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-266
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶]-4-吗啉乙胺实例A-267
3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇实例A-268
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-吡啶胺实例A-269
4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶)-1H-吡唑-1基]乙基]吗啉实例A-270
(E)-3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-吡啶]-1H-吡唑-1-乙醇实例A-271
3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶)-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-乙胺实例A-272
3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶]-1H-吡唑-1-乙醇实例A-273
4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-吡啶胺实例A-274
4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶胺实例A-275
3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶]-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-乙胺实例A-276
N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[3(或5)-(4-氟苯基)-1-[[2-(4-吗啉)乙基]-1H-吡唑-基]-2-吡啶胺实例A-277
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-4-哌啶-2-吡啶胺实例A-278
N，N-二乙基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙胺实例A-279
4-[1-[2-(二乙氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶胺实例A-280
2-[[4-[3-(4-(氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶]氨基]乙醇实例A-281
2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶]氨基]乙醇实例A-282
3-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶]氨基]-1-丙醇实例A-283
3(或5)-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶]-1H-吡唑-1-乙醇实例A-284
N，N-二乙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙胺实例A-285
N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺实例A-286
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉丙胺实例A-287
N′-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-1，3-丙二胺实例A-288
5-(4-氟苯基)-N-2-丙炔基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺实例A-289
3-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶]-1H-吡唑-1-乙醇实例A-290
5-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶]-1H-吡唑-1-乙醇实例A-291
4-[3-[(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]喹啉实例A-292
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]甘氨酸甲酯实例A-293
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]甘氨酸实例A-294
4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-295
4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-296
4，4′-(1H-吡唑-3，4-二基)双[吡啶]实例A-297
4-[3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶实例A-298
N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺通过选择相应起始试剂，按方案I-XVIII所述的化学方法，合成实例A-299-A-312的嘧啶取代化合物
实例A-299
2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶步骤1；
在室温、40psi(磅/英寸2)压强下，用帕尔装置将2，6-二氯-4-甲基嘧啶(5.0g，0.031mol)，三乙胺(6.23g，0.062mol)和催化量的5％Pd/C的混合物的100毫升THF(四氢呋喃)溶液进行氢化。半小时后，过滤催化剂，浓缩滤液。将粗产物在硅胶(乙酸乙酯/己烷，3∶7)上进行色谱纯化，得到2.36g浅黄色晶状产物(产率50％)；熔点47～49℃。步骤2-(2-氯-4-嘧啶)-1-(4-氟苯基)乙酮的制备
2-(2-氯-4-嘧啶)-1-(4-氟苯基)乙酮将步骤1制备的化合物(5.5g，0.037mol)的THF(四氢呋喃)溶液在-78℃下慢慢加入到二异丙氨化锂的溶液(在THF中由丁基锂和二异丙胺制得)中，持续30多分钟之久。1小时后，加入4-氟苯甲酸乙酯(7.62g，0.045mol)的四氢呋喃溶液，反应混合物搅拌过夜，并温至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取水相。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥与过滤。浓缩滤液，粗产物在硅胶(乙酸乙酯/己烷，3∶7)上通过色谱法纯化，得到4.78g黄色固体(产率51％)，熔点112～113℃。步骤3(E)-2-(2-氯-4-嘧啶)-3-(二甲基胺)-1-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮的制备
(E)-2-(2-氯-4-嘧啶)-3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮的制备将100毫升步骤2制备的化合物的二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合物在室温下搅拌过夜。真空下除去过量的二甲基甲酰胺二甲基缩醛，得到4.5g深褐色油状粗产物，该产物不需进一步纯化被使用。步骤42-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶的制备将步骤3制备的化合物(4.4g)和肼水合物(0.82g，0.014mol)的溶液在室温下搅拌6小时。过滤收集黄色沉淀物，经空气干燥，得到1.85g2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶黄色固体，熔点204～205℃；C13H8ClFN4的分析计算值C，56.84；H，2.94；N，20.40；Cl，12.91。观测值C，56.43；H，2.76；N，20.02；Cl，12.97。
实例A-300
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2(1H)-嘧啶酮腙将实例A-299步骤3制备的化合物(1.5g)和肼水合物(5毫升)的乙醇溶液加热回馏过夜。反应混合物冷却后，除去溶剂。残余物分配在乙酸乙酯和水中，有机相用盐水洗涤、硫酸镁干燥与过滤。滤液浓缩，粗产物用乙酸乙酯和己烷重结晶进行纯化，得到0.5g浅黄色固体产物，4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2(1H)-嘧啶酮腙(产率38％)，熔点149～150℃；C13H11FN6的分析计算值C，57.77；H，4.01；N，31.10。观测值C，57.70；H，4.31，N，30.73。
实例A-301
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-嘧啶胺步骤1制备
将40毫升实例A-299步骤2制备的化合物(3.0g，0.02mol)和叔丁基双(二甲氨基)甲烷(10.45g，0.06mol)的二甲基甲酰胺溶液在110℃下搅拌过夜。真空下除去溶剂后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥与过滤。浓缩滤液，用乙酸乙酯和己烷重结晶进行纯化，得到1.23g黄色固体(产率32％)，熔点76～77℃；C10H16N4的分析计算值C，62.47；H，8.39；N，29.14。观测值C，62.19；H，8.58；N，29.02。步骤24-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-嘧啶胺将4-氟苯甲酰氯滴加到10毫升本实例步骤1制备的化合物(1.2g，0.0064mol)和三乙基胺(0.65g，0.0064mol)甲苯溶液中。混合物加热回馏10小时，除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯和水中。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥并过滤。滤液浓缩，将粗产物(1.6g)溶解在50毫升乙醇中。用水合肼(0.36g，0.006mol)处理溶液，再将混合物加热回馏2小时。除去乙醇后，将残余物分配在乙酸乙酯和水中。有机相用盐水洗涤、硫酸镁干燥并过滤。滤液浓缩，粗产物在硅胶(乙酸乙酯/己烷，1∶1)上通过色谱法进行纯化，得到0.6g黄色固体产物，4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-嘧啶胺，(产率33％)，熔点155～156℃；C15H14FN5的分析计算值C，63.59；H，4.98；N，24.72。观测值C，63.32；H，4.92；N，24.31。
实例A-302
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-嘧啶胺在封闭管中，将10毫升依照实例A-299制备的2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4基]嘧啶的甲胺(40％水溶液)悬浮液在100℃下加热过夜。然后将混合物冷却至室温，沉淀物经过滤、空气干燥，得到0.2g白色固体产物，4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-嘧啶胺，(产率68％)，熔点217～218℃；C14H12FN5的分析计算值C，62.45；H，4.49；N，26.01。观测值C，62.58；H，4.36；N，25.90。
实例A-303
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯甲基)-2-嘧啶胺该化合物是通过将依照实例A-299制备的2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶在苄胺中回馏过夜合成。产物为白色固体产物，4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯甲基)-2-嘧啶胺，其产率为95％；熔点216～217℃；C20H16FN5的分析计算值C，69.55；H，4.67；N，20.28。观测值C，69.73；H，4.69；N，19.90。
实例A-304
N-环丙基-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺该化合物是通过在50℃下，在甲醇溶液依照实例A-299制备的2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶和过量的环丙胺搅拌12小时合成。产物为白色固体产物，N-环丙基-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺，其产率为26％；熔点203～204℃；C16H14FN5的分析计算值C，65.07；H，4.78；N，23.71。观测值C，64.42；H，4.82；N，23.58。
实例A-305
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-2-嘧啶胺该化合物是将依照实例A-299制备的2-氯-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶在4-甲氧基苄胺中通过回馏过夜合成。得到米白色固体产物，4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]N-[(4-甲氧苯基)甲基]-2-嘧啶胺，其产率为80％；熔点183～185℃；C21H18FN5O的分析计算值C，67.19；H，4.83；N，18.66。观测值C，67.01；H，5.11；N，18.93。
实例A-306
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺将15毫升依照实例A-305制备的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-2-嘧啶胺(0.35g，0.00093mol)的三氟乙酸溶液加热回馏16小时。除去溶剂，将残余物分配在乙酸乙酯和1N氢氧化胺中。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥并过滤。滤液浓缩，并在硅胶(乙酸乙酯)上用色谱法进行纯化，得到0.14g浅黄色固体产物，4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺，其产率为59％，熔点273～274℃；C13H10FN3O·0.25H2O的分析计算值C，60.11；H，4.07；N，26.96。观测值C，60.15；H，3.82；N，26.38。
实例A-307
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶]-N-(苯甲基)乙酰胺将三乙胺(0.053g，0.00052mol)加入到10毫升按实例A-303制备的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯甲基)-2-嘧啶胺(0.15g，0.00043mol)、DMAP(0.027g，0.00022mol)和乙酸酐(0.066g，0.00066mol)的四氢呋喃混合物中。溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，将剩余物分配在乙酸乙酯和水中。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤、盐水洗涤、硫酸镁干燥与过滤。滤液浓缩，粗产物用醚研制，得到0.1g白色固体产物，N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶]-N-(苯甲基)乙酰胺(产率60％)，熔点176～178℃；C22H18FN5O的分析计算值C，68.21；H，4.68；N，18.08。观测值C，67.67；H，4.85；N，17.79。
实例A-308 -2-嘧啶]氨基甲酸乙酯将乙基氯甲酸酯滴加到5毫升按实例A-306制备的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺(0.26g，0.001mol)的吡啶悬浮液中。加完后，澄清的溶液在室温下搅拌6小时。加入水，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、硫酸镁干燥并过滤。滤液浓缩，粗产物用醚研制，得到0.15g白色固体产物，乙基[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶]氨基甲酸酯(产率46％)，熔点163～165℃；C16H14FN5O2的分析计算值C，58.71；H，4.31；N，21.04。观测值C，59.22；H，4.51；N，21.66。
实例A-309
4-[3-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶此化合物按实例A-208所叙述的相同步骤制备，只是用1-甲基-3-(4′-嘧啶乙酰基)苯(由4-甲基-嘧啶和甲基3-甲基苯甲酸酯按实例A-19步骤1叙述的方法制备)来代替4-氟苯甲酰-4-吡啶甲烷。C14H12N4(236.27)的分析计算值C，71.17；H，5.12；N，23.71。观测值C，70.67；H，5.26；N，23.53。熔点(DSC)151.67℃。
实例A-310
4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶此化合物是根据方案VI和IX所描述的化学方法，通过选择相应的嘧啶起始原料代替吡啶起始原料来制备。C13H9N4Cl·0.25H2O的元素分析计算值C，59.78；H，3.67；N，21.45。观测值C，59.89；H，3.32；N，21.56。熔点(DSC)218.17℃。
实例A-311
4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶此化合物是根据方案VI和IX所描述的化学方法，通过选择相应的嘧啶起始原料代替吡啶起始原料来制备。C13H9N4F(240.24)的元素分析计算值C，64.99；H，3.78；N，23.22。观测值C，64.78；H，3.75；N，23.31。熔点(DSC)168.58℃。
实例A-312
4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶此化合物是根据方案VI和IX所描述的化学方法，通过选择相应的嘧啶起始原料代替吡啶起始原料来制备。C13H9N4F(240.24)的元素分析计算值C，64.99；H，3.78；N，23.32。观测值C，64.94；H，3.56；N，23.44。熔点(DSC)191.47℃。
采用本申请中陈述的一种或多种反应方案克制备的其它化合物包括(但不限于)
4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-哌嗪)-1H-吡唑-4-基]嘧啶
1-[5-(4-溴苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]哌嗪
1-[4-(4-吡啶)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]哌嗪
4-[5-(1-哌嗪-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
1-[5-(4-乙炔基苯)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]哌嗪
5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-N-3-吡咯烷基-1H-吡唑-3-胺
5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶)-N-3-吡咯烷基-1H-吡唑-3-胺
N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶胺
3-(4-氟苯基)-5-(1-哌嗪)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1-乙醇
3-(4-氯苯基)-5-(1-哌嗪)-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-1乙醇
4-[2-氨乙基]-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-3-(4-吡啶)吡唑[1，5-a]嘧啶-6-醇
4-[2-氨乙基]-2-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-3-(4-吡啶)吡唑[1，5-a]嘧啶-6-醇
3-(4-氯苯基)-4-(4-嘧啶)-1H-吡唑-1-乙醇
5-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶)-1H-吡唑-3-乙胺
5-(4-氯苯基)-4-(4-嘧啶)-1H-吡唑-3-乙胺
4-[3-(4-氟苯基)-5-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]嘧啶
4-[3-(4-氯苯基)-5-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]嘧啶
N-[4-]3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶]乙酰胺
N-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶]乙酰胺
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶丙胺
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶]丙胺
6-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-嘌呤
6-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑基-4-基]-1H-嘌呤
N-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]-N-(苯甲基)乙酰胺
N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]-N-(苯甲基)丙酰胺
N-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑基-4-基]-2-嘧啶基]-N-(苯甲基)丙酰胺生物学评价p38激酶测定人p38a的克隆人p38a cDNA的编码区是从人单核细胞系THP.1中分离的RNA经PCR扩增而来的。第一股cDNA是从总RNA中以下述方法合成的2μg RNA与100ng随机六聚体引物在10μl反应中，通过加热至70℃10分钟，后置冰上2分钟。随后，加入RNA酶11(Promega，MadisonWI)、50mM dNTP’s 2μl、5×缓冲液4μl、100mM DTT 2μl和Superscript IITMAMV逆转录酶1μl(200U)以合成cDNA。随机引物、dNTP和SuperscriptTM试剂均购自生命技术公司(Life-Technologies)Gaithersburh，MA。反应在42℃孵育1小时。p38 cDNA的扩增是将5μl逆转录酶等分入100μlPCR反应中完成的，PCR反应组成如下蒸馏水80μl、50mM dNTP’s 2μl、正向和反向引物各1μl(50pmol/μl)、10×缓冲液10μl和Expand TM聚合酶1μl(宝灵曼公司)。PCR引物购自Genosys，将Bam HI位点掺入扩增片断的5’和3’端。正向和反向引物的序列分别是5’-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3’和5’-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3’。PCR扩增是在DNA热循环仪(Perkin Elmer)中进行，94℃1分钟，60℃1分钟，68℃2分钟，30次循环。扩增后，多余的引物和未掺入的dNTP用WizardTMPCR prep(Promega)从扩增片断中去除，并且用Bam HI(New England Biolabs)消化。如T.Maniatis在分子克隆实验室手册，第二版(1989)中所述，Bam HI消化的片断用T-4 DNA连接酶与BamHI消化的pGEX 2T质粒DNA(PhamaciaBiotech)整合在一起。根据厂商说明书，利用连接反应转化进购自Life-technologies的有化学活性的大肠杆菌DH10B细胞中。用Promega WizardTM微量制备试剂盒将质粒DNA从所得到的细菌克隆中分离出来。含合适Bam HI片断的质粒用PrismTM(Applied Biosystems Inc.)在DNA热循环仪(Perkin Elmer)中进行测序。cDNA克隆被鉴定为编码人p38a两种同工型(Lee et al.Nature 372，739)。其中一个克隆含有p38a-2(CSBP-2)的cDNA，插入到pGEX 2T的克隆位点，GST编码区的3’端被命名为PMON35802。从这个克隆中获得的序列与Lee等人报道的cDNA克隆非常吻合。这种表达质粒可以产生GST-p38a的融合蛋白。人p38a的表达GST/p38a融合蛋白是由DH10B株大肠杆菌(Life Technoligies，Gibco-BRL)中的质粒pMON 35802表达的。菌株在含有100mg/ml氨苄西林的Luria Broth(LB)中过夜培养。第二天将10ml过夜培养物接种进500ml新鲜LB中，置2升烧瓶中生长，37℃持续振荡，直至培养物600nm吸光度达0.8。融合蛋白通过加入终浓度为0.05mM的异丙基b-D-硫代半乳糖苷(IPTG)而诱导表达。培养物在室温振荡3小时，离心收集细胞。细胞沉淀冰冻保存直至蛋白纯化。p38激酶-α的纯化除了注明者之外，所有化学试剂均购自Sigma Chemical Co.。从5个1升振荡烧瓶发酵物中收集的20克大肠杆菌细胞沉淀用200mlPBS(140mM NaCl，2.7mM KCl，10mM Na2HPO4，1.8mM KH2PO4，pH7.3)重悬起。细胞悬液用2M DTT调整至5mM DTT，然后等量分入5个50ml的福氏圆锥管中。细胞用1cm探头在冰上超声处理(Ultrasonics modelW375)3次×1分钟(脉冲)。溶解的细胞成分经离心(12,000×g，15分)去除，清亮的上清加入到谷胱甘肽-琼脂糖树脂中(Pharmacia)。谷胱甘肽—琼脂糖亲合性色谱分析50％谷胱甘肽琼脂糖-PBS悬液12ml加入200ml清亮上清中，在室温下，以分批发酵法孵育30分钟。离心收集树脂(600×g，5分)，并用150ml PBS/1％Triton X-100洗2次，然后用40ml PBS洗4次。为从GST-p38融合蛋白中裂解出p38激酶，用含有250单位凝血酶蛋白酶(Pharmacia，比活性大于7500单位/mg)的PBS 6ml重新悬起谷胱甘肽—琼脂糖树脂，在室温中轻轻混合4小时。离心(600×g，5分)去除谷胱甘肽—琼脂糖树脂，并用6ml PBS洗2次。将PBS洗出液和含有p38激酶蛋白的消化上清混合，并调整为0.3mM PMSF。单Q阴离子交换色谱分析凝血酶裂解的p38激酶经FPLC-阴离子交换色谱法进一步纯化。凝血酶切下的样本用缓冲液A(25mM HEPES，pH7.5，25mM β-磷酸甘油，2mM DTT，5％甘油)稀释两倍，然后注入用缓冲液A平衡的单Q HR10/10(Pharmacia)阴离子交换柱中。交换柱用160ml 0.1M-0.6MNaCl/缓冲液A梯度(流速2ml/分)洗脱。收集在200mM NaCl处的p38激酶洗脱峰，用Filtron 10浓缩仪(Filtron Corp.)浓缩为3-4ml。Sephacrvl S100凝胶过滤色谱分析将浓缩的单Q-p38激酶纯化样本再用凝胶过滤色谱法(Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100柱，用缓冲液B(50mMHEPES，pH7.5，50mM NaCl，2mM DTT，5％甘油)平衡)进行纯化。蛋白用缓冲液B以0.5ml/min的流速从柱中洗脱，并用280nm吸光度检测。含有p38激酶的片断(经SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳检测)混合并冷冻在-80℃。从5升大肠杆菌振荡发酵烧瓶中获得的典型纯化蛋白为35mgp38激酶。体外检测化合物抑制人p38激酶α的能力用两个体外实验方法进行评价。在第一种方法中，在存在γ32P-ATP(32P-ATP)的情况下，激活的人p38激酶α磷酸化生物素化的底物PHAS-I(胰岛素诱导的、磷酸化的、对热和酸稳定的蛋白)。在实验前PHAS-I被生物素化，因而可以在实验过程中捕捉磷酸化底物。p38激酶是被MKK6激活的。化合物的检测是用1％DMSO在100μM到0.001μM范围之间10倍连续稀释进行的。每个抑制剂的浓度平行测定3次。
所有反应在96孔聚丙烯板中进行。每个反应孔中含pH7.5 HEPES25mM，10mM醋酸镁和50μM未标记的ATP。在实验中为获得足够的信号需要p38激活。生物素化PHAS-I每50μl反应体积中用1-2μg，终浓度为1.5μM。激活的人p38激酶α每50μl反应体积中用1μg，相当于终浓度为0.3μM。PHAS-I磷酸化后加入γ32P-ATP。32P-ATP比活度为3000Ci/mmol，每50μl反应体积用1.2μCi。反应在30℃进行1小时或过夜。
孵育后，20μl反应混合物转移至预先用磷酸缓冲盐水湿润的高容量抗生蛋白链菌素包被的滤板上(SAM-抗生蛋白链菌素-基质，Promega)。转移的反应混合物可以接触Promega板上的抗生蛋白链菌素膜1-2min。在捕获了掺入32P的生物素化PHAS-I后，为移走未掺入的32P-ATP，每孔用2M NaCl洗3次，含1％磷的2M NaCl洗3次，蒸馏水洗3次，最后95％乙醇洗1次。滤板风干，加入20μl闪烁液。密封计数。结果在表4中显示。
使用的第二种方法也是基于在33P-ATP存在下，p38激酶α诱导EGFRP(表皮生长因子受体肽，a 21mer)磷酸化。化合物的检测是用1％DMSO在100μM到0.001μM范围之间10倍连续稀释进行的。每种抑制剂浓度平行检测3次。化合物在50μl的反应体积中进行评价，其中含pH7.5 Hepes 25mM，10mM醋酸镁，4％甘油，0.4％牛血清白蛋白，0.4mM DTT，50μM未标记的ATP，25μg EGFRP(200μM)和0.05μCi γ33P-ATP。反应通过添加0.09μg激活的纯化人GST-p38激酶α启动。在50μMATP存在的条件下，用GST-MKK6(5∶1，p38∶MKK6)30℃作用1小时进行活化。室温孵育60分钟后，加入150μl AG 1×8树脂中止反应，该树脂溶解在900mM甲酸钠缓冲液中，pH3.0(1体积树脂比两体积缓冲液)。混合物用吸管混合3次，使树脂沉淀。总体积50μl的上层澄清溶液从反应池转移至微量板(Microlite-2)中。然后在微量板各孔中加入150μl Microscint 40，密封，混合并计数。
表4实施例p38激酶 实施例 p38激酶IC50(μM) IC50(μM)1 4.6 420.32 1.5 43＜0.18 ＜0.1 44＜0.116 3.8 45＜0.123 1.5 46＜0.125 2.6 473.226 0.7 481.828 0.3 502.333 2.5 51＜0.134 8.0 520.136 12.1 530.938 0.8 540.739 1.1 556.440 1.3 143 ＜0.1TNF细胞检测分离人外周血单核细胞的方法将人全血收集于含有作为抗凝剂的EDTA的Vacutainer管中。血样本(7ml)用5ml PMN细胞分离液(Robbins Scientific)在15ml圆底离心管中小心分层。样本在室温下，在荡开式离心机中以450-500×g速度离心30-35分钟。离心后去掉上层带细胞，用无钙或无镁(w/o)的PBS洗3次。室温下离心细胞400×g，10分钟。用巨噬细胞无血清培养基(Gibco BRL)以2,000,000细胞/ml浓度重新悬起细胞。LPS刺激人PBMsPBM细胞(0.1ml，2,000,000/ml)与0.1ml化合物(10-0.41μM终浓度)在平底96孔微量板中共同孵育1小时。化合物先用DMSO溶解，然后用TCM稀释至终浓度为0.1％DMSO。加入0.010mlLPS(Calbiochem，20ng/ml终浓度)。37℃孵育过夜。移出上清并用ELISA法检测TNF-α，IL1-b。用MTS检测活力。收集0.1ml上清后，在剩下的0.1ml细胞中加入0.020ml MTS。37℃孵育2-4小时，然后在490-650nm处测定O.D.值。U937人组织淋巴瘤细胞系的维持和分化U937细胞(ATCC)在含10％小牛血清、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺(Gibco)的RPMI 1640培养基中繁殖。用20ng/ml佛波醇12-肉豆蔻酸盐13-乙酸盐(Sigma)孵育24小时使100ml培养液中50,000,000个细胞诱导至单核细胞分化终末期。细胞通过离心(200×g，5分)洗涤并用100ml新鲜培养液重新悬起。24-48小时后收集细胞，离心，用培养液重新悬起细胞，浓度为2,000,000细胞/ml。LPS刺激U937细胞后TNF的产生U937细胞(0.1ml，2,000,000/ml)与0.1ml化合物(0.004-50μM，终浓度)在96孔微量板中孵育1小时。化合物制备为10mM的DMSO储备液，在细胞实验中，在培养液中稀释至DMSO终浓度为0.1％。然后加入0.02ml LPS(大肠杆菌，终浓度为100ng/ml)。37℃孵育4小时后，释放进培养液中的TNF-α用ELISA法进行定量。抑制强度表示为IC50(μM)。这些TNF细胞实验的结果列于表5中。
表5实施例 人体PBM检测 U937细胞检测IC50(μM) IC50((μM)1 0.52 1.60.5784 0.10.2225 0.2747 0.20.2018 ＜0.19 0.410 0.71.68712 8.513 4.814 1.217 1.119 0.30.48420 1.08921 0.07722 3.224 8.226 ＜0.1 0.02927 2.728 0.129 2.230 2.631 0.81.05332 2.69633 0.434 0.535 0.736 1.437 1.50.09938 0.20.20839 0.70.24440 0.441 1.042 0.743 ＜0.1 0.24344 0.40.47745 ＜0.1 0.0446 0.32947 2.35948 2.20.52249 6.850 0.951 0.07454 0.20.1355 ＜0.1 0.2281430.301大鼠实验新化合物阻断TNF产生的效果也用LPS刺激的大鼠模型进行评价。在本模型中采用雄性Harlen Lewis大鼠(Sprague Dawley Co.)。每只大鼠重约300g，实验前夜禁食。化合物的给予典型地是在LPS刺激前1-24小时经口管饲(尽管在少数情况下也用腹腔内、皮下和静脉内给药)。大鼠经尾静脉注入30μg/kg LPS(伤寒沙门菌，Sigma Co.)。LPS刺激1小时后，经心脏穿刺收集血液。血清样品储存在-20℃直到用酶联免疫吸收实验(“ELISA”)(Biosource)定量测定TNF-α。其他实验细节陈述于Perretti，M.，et al.，Br.J.pharmacol.(1993)，110，868-874，此文作为参考引用于本申请书中。小鼠实验LPS诱导TNF-α产生的小鼠模型10-12周大小的BALB/c雌性小鼠尾静脉注射100ng溶于0.2ml盐水的脂多糖(从S.Typhosa)以诱导TNF-α产生。1小时后小鼠从球后静脉窦放血，血凝块中游离血清的TNF浓度用ELISA进行定量测定。典型地，注射LPS1小时后，血清TNF峰值水平范围在2-6ng/ml之间。
所测化合物在注射LPS前1小时或6小时，以0.2ml 0.5％甲纤维素和0.025％吐温20混悬水溶液形式，经口管饲给禁食小鼠。1小时实验可以评价化合物在最大血浆浓度水平时的功效，而6小时实验可评价化合物作用的持续时间。效果取决于在各时间点上，相对于仅接受媒介的LPS注射小鼠，血清TNF水平抑制的百分数。
上述实验得到的其他结果在下面的表6中阐述。P38实验和U937细胞实验的结果表示为IC50(μm)。小鼠-LPS实验结果用抑制百分数来表示。
表6
1p38α体外试验结果是以PHAS-I实验过程为基础的2p38体外试验结果是以EGFRP实验过程为基础的胶原所致的小鼠关节炎的诱导和评价诱导小鼠关节炎根据J.M.Stuart在Annual Rev.Immunol.2199(1984)发表的胶原自体免疫性关节炎中所述的方法进行，此文作为参考引用在本申请中。特别地，通过第0天由尾根部注射与完全福氏佐剂(Sigma)混合的小鸡II型胶原(CII)50μg(由盐湖城尤他大学的Dr.Marie Griffiths提供)，在8-12周的DBA/1雄性小鼠中诱导关节炎。注射容积为100μl。第21天，动物用与不完全福氏佐剂(100μl体积)混合的50μgCII激发。动物每周检查几次关节炎的表现。爪发红或肿胀的动物则记为关节炎。关节炎爪子的评分按照Wooley等在II型胶原诱导的小鼠关节炎的基因控制影响疾病易感性的因素和多种MHC相关基因控制的证据，Trans.Proc.，15180(1983)一文中所述的方法进行。严重性的评分采用每只爪子1-3分(最大评分12/每只小鼠)进行。动物任何指或爪显示发红或肿胀记为1分。整个关节总体肿胀或畸形记为2分。关节强硬记为3分。动物评价8周。每组用8-10个动物。化合物的制备和给药在胶原诱导关节炎小鼠上试验的化合物制备为在0.5％甲纤维素(Sigma，St.Louis，MO)，0.025％吐温20(Sigma)中的混悬液。化合物混悬液的给药是以0.1ml的量每天两次经口管饲。在注射胶原后第20天开始给药，每天使用一直持续到第56天的最终评价。关节炎爪子的评分按上面所述进行。实验结果列于表7。
表7化合物关节炎的抑制百分比A-210 58.5@15mpkA-172 49.3@100mpkA-189 51.6@30mpkA-208 97.5@60mpkA-208 75.0@60mpk
在这项发明中还包含了一组构成本发明活性化合物的药学成分，以及一种或多种无毒、药理学可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在这里概括起来说成“载体”物质)，如果需要，还有其他活性成分。本发明的活性化合物可以用任何适当的途径给药，最好是以适合该途径的药学成分形式，并优选满足治疗需要的有效剂量。比方说，活性化合物和成分可以口服，血管内注射(IV)，腹腔内注射，皮下注射，肌内注射(IM)或局部外用。对于口服，药学组成可以是例如片剂、硬或软的胶囊、锭剂、可处理的粉剂、悬浮液或液体。药学组成最好是做成含有特定量活性成分的剂量单位形式。这种剂量单位的例子是片剂和胶囊。活性成分也可以注射给药(IV，IM，皮下或射流)，其组成中例如盐水，葡萄糖或水可作为适当的载体。必要时，组成的pH可以用合适的酸，碱或缓冲液调整。适当的膨胀剂、弥散剂、湿润剂或悬浮剂，包括甘露醇和PEG400，也可以包括在组成中。一个合适的胃肠外组成还可以包括设计为无菌固体物质的化合物，包括在注射瓶中的冻干粉末。在注射前可加入水溶液溶解化合物。应用活性化合物的治疗量和用本发明的化合物和/或组分为治疗一种疾病状态所需要的剂量方案有赖于各种因素，包括年龄，体重，性别和受者的医学状况，炎症或炎症相关疾病的严重程度，给药途径和次数以及所应用的特殊化合物，因此变化会很大。药学组成可含有的活性成分范围大约是0.1-1000mg，优选是在7.0-350mg。每日剂量大约0.01-100mg/公斤体重，优选是在约0.1-50mg/公斤体重，最合适的是在大约0.5-30mg/公斤体重。每天的剂量可以分1-4次给予。对于皮肤的疾患，最好用本发明化合物的外用制剂，对患区一天用2到4次。对于眼或其它外部组织的疾患，如嘴和皮肤，设计最好是用外用的凝胶、喷雾剂、油膏或乳剂，或是栓剂，在总量中包含的活性成分如0.075-30％w/w，优选是0.2-20％w/w，最好是0.4-15％w/w。当设计为油膏时，活性成分可用与石蜡或水共溶的油剂成分。另外的选择是，活性成分可设计为水包油的乳剂形式。如果需要，乳剂中的水相可包括如至少30％w/w的多元醇，如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油，、聚乙烯乙二醇以及它们的混合物。外用制剂可能需要包括一种可以增强吸收和使活性成分渗透皮肤或其他作用部位的化合物。这种皮肤渗透增强剂的例子包括二甲亚砜及相关类似物。本发明的化合物还可以用经皮装置给药。用药池和多孔膜或固体基质变体的通道可实现较好的局部给药。对于每种方式，活性剂不断从药池或微小胶囊中通过一层膜释放至活性剂可浸透的粘附面，这一面可以与受者的皮肤或粘膜接触。如果活性剂通过皮肤吸收，活性剂释放给受者的流量是控制和预先设定的。对于微小胶囊，密封剂也可作为膜。透皮通道可包括有粘附系统的，如丙烯酸乳胶，溶于适当溶剂系统的化合物，以及一个聚酯通道。本发明乳胶的油相可以用已知的方法从已知的成分中构成。虽然该相可仪由一种乳化剂组成，也可是至少一种乳化剂与一种脂肪或一种油的混合物或同时与脂肪和油的混合物。最好是一种亲水的乳化剂和一种作为稳定剂的亲脂乳化剂合在一起。总之，加入或不加入稳定剂的乳化剂组成了所谓的乳化蜡，蜡与油和脂肪一起组成了所谓的乳化油膏主要成分，该成分形成了乳剂的油弥散相。适用于本发明的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、Span80、鲸硬脂酸醇(cetostearylalcohol)、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油和十二烷基硫酸钠，以及其他。为制剂选择合适的油或脂肪是基于获得化妆特性的需要，因为活性化合物在很可能用于药物乳化剂型的大多数油中的溶解度是非常低的。因此乳剂应最好是非油腻的，非沾染的和可冲洗的产品，并有一定的稠度以免从试管或其他容器泄露出来。直链或支链，单元或双元烷基酯如二-异己二酸、异鲸脑硬脂酸(iso cetyl stearate)、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、异丙基肉豆蔻酸盐、癸基油酸盐、异丙基棕榈酸盐、丁基硬脂酸盐、2-棕榈酸乙基己基酯或支链酯的混合物均可应用。它们可以根据所需的特性单独或合并使用。另外，高熔点的液体如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油也可应用。适合眼局部用药的剂型也包括滴眼液，其中活性成分溶解或悬浮在适当的载体中，特别是活性成分的水溶剂。在这种剂型中的抗炎活性成分浓度最好为0.5％到20％，0.5％到10％更好，特别是1.5％w/w。为达到治疗目的，本组合发明的活性化合物通常与一种或多种适合指定给药方法的佐剂混合在一起。如果经口服给药，化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯乙醇，然后为方便给药制成片剂或胶囊剂。这种胶囊或片剂可包含一种控释剂型，如活性化合物在羟基丙烷甲基纤维素中的散布。对于胃肠外应用的剂型可以是水剂或非水剂形式的等渗无菌溶液或悬液。这些溶液和悬液可用无菌粉末或颗粒制备，其中含有前述用于口服剂型的一种或多种载体或稀释剂。化合物可溶解在水、聚乙烯乙二醇、聚丙烯乙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯乙醇、氯化钠、和/或各种缓冲液中。其他佐剂和给药方式在药学领域中已广为熟知。
在这里列出的专利文件均作为参考引用在本申请中。
尽管这项发明在许多具体的实施方案中已经述及，但这些实施方案的细节并不能被解释为是种种限制。
用作制备实施例B-i，B-ii和B-iii化合物的平行排列合成方法学的描述方案B-1描述了用来制备实施例b-0001到B-1574化合物的平行排列反应装置，通过类推也可以用来制备实施例B-1575到B-2269的化合物。平行反应是在多室反应装置中进行的。典型的反应装置可以进行48个平行反应，其中每一个化合物选择性地在一个反应容器B1中制备。每个反应容器B1是由聚丙烯或耐热玻璃制成的，并在容器的底部含有一块玻璃料B2。每个反应容器经Leur-锁附着或经螺旋连接与反应装置阀门集合板B3相连。各容器阀B4的开合是通过控制leur-锁的位置或通过打开或关闭在阀门集合板横列中的杠杆B5来实现的。通过把阀门放在开的位置上并经惰性气体进口阀B6控制惰性气体的流量，从而控制阀门集合板下方的反压，可以有选择地让溶液排出或存留在容器玻璃料的上面。在这些平行室中进行的平行反应可以通过在有护套的温度控制的振动台上孵育进行。经与反应装置罩子B7接触的带护套的铝板传送热传导液体可以有效控制反应室的温度。在振荡台上，通过直立反应装置的垂直轨道振动或向一侧倾斜的反应装置的侧向振动可有效地进行混合。
在反应的过程中或反应终止时将功能化树脂选择性地加入到反应容器B1中。这些功能化树脂可使每个反应容器中的产物迅速纯化。通过打开真空阀B8对反应装置装置进行真空过滤，可使纯化的产物与树脂吸附的非产物成分分离。阀门B8位于反应室B10的底部，B10包藏着四个象限的收集瓶架B11。所需的产物以滤液形式在独立的收集瓶B9中获得。从这些收集瓶中去除溶剂即可获得需要的产物。
方案B-2描述了在从玻璃容器B1过滤到收集瓶B9前，为纯化反应容器产物B22，功能化树脂的各种应用。上述的功能化树脂可作为1)树脂结合试剂B12，可产生树脂结合试剂副产品B13；2)多余液相反应物B16或B17的吸附剂分别是。液相反应物B16和B17含固有的反应功能基-rf1和-rf2，可以通过属于树脂B14和B15的互补反应功能基-Crf1和-Crf2发生化学选择性吸附作用；3)液相副产品B19的吸附剂B18。副产品B19含有分子识别功能基-mr2，它可通过树脂B18上的互补功能基-Cmr2发生化学选择性吸附作用；4)反应淬火树脂B20产生淬火的树脂B21。树脂B20含有功能基-Q，介导产物B22的反应淬火(比如质子转移)以形成所需的产物B22的可分离形式。在进行淬火时，树脂B20转变为树脂B21，其中-q代表树脂B21上的废功能基；5)化学标记的试剂B24及其相应副产物B25的吸附剂B23。可溶性的B24含有双功能化学基团，-tag，它在反应条件下是不活跃的，但能在反应后使B24与树脂B23上的互补功能基-Ctag发生吸附作用。另外，在反应过程中形成的可溶性反应副产物B25也含有同样的化学功能基-tag，也能被树脂B23吸附。另外，某些试剂B16，特别是位阻试剂和/或缺乏电子的亲核试剂，含有很弱的可吸附功能基(既然如此，rf1是可吸附性弱的功能基)。这些低吸附性试剂B16可以在原位通过与吸附启动试剂B26反应转变为吸附性更强的成分B27。B26含有高活性的互补功能基Crf1，在原位与B16反应形成B27。B26中含有的双功能分子识别基，mr，在原位衍化的B27上也存在。B26和B27均通过树脂B28上的互补分子识别功能基被吸附。以此类推，一些反应含有弱吸附性副产物B19，既如此，其中的分子识别功能基mr2不能介导树脂B18上互补功能基对B19的直接吸附。应用双功能吸附启动试剂B29同样可以将B19转变成更易吸附的成分B30。B30中存在的转移来的分子识别功能基，mr，更易被树脂B31上的互补功能基Cmr.吸附。在某些反应中，多种吸附树脂可同时应用以进行纯化反应。即使含有不相容的(互相反应)功能基团的树脂仍可同时应用，因为这些树脂从液相中清除互补功能基的液相反应物、试剂或副产物的速度要比树脂交叉中和反应快。相似地，含有互相反应或中和淬火反应的功能基的树脂淬火液相反应物、产物或副产物的速度比树脂交叉中和反应快。
方案B3描述了用于制备实例B0001到Bxxxx的化合物的模式自动技术实验室环境。在自动实验室里应用的化学物在#1站(自动化学制备站)称重，然后溶解或悬浮在溶剂中。因此，已知摩尔浓度的溶剂或悬液是为在其他自动工作站的使用而制备的。#1站也可选择条形码标记每个化学溶液以便其身份可以通过条形码扫描在这个和其他自动工作站上识别。
反应在#2和#2 DUP模式站上起始。#2DUP站被定义为#2站的复制品，用于增加自动实验室的容量。一个反应装置被安装在#2或#2DUP站中。此外，含有反应物、试剂、溶剂和树脂浆的架子也安装在#2或#2DUP站上。在一个化学信息学映象文件的控制下，通过将反应物溶液、试剂溶液、溶剂，和/或树脂浆转移到每个被安装的反应装置容器中而启动反应。溶液，悬液或溶剂的定量转移是由注射器完成的，该注射器控制一个一道的(one-up)隔膜穿孔/吹氩除气套管，一个宽孔的树脂浆分配套管，或用一个可同时向六个一排的反应容器中传递容量的六道(six-up)套管。在化学溶液转移操作过程中，反应装置和/或化学溶液架可以选择性的冷却至室温以下。在#2或#2DUP站完成化学溶液和溶剂转移后，反应装置安装在自动站并开始孵育。但优选的是，在所有容量转移完后，取出反应装置，并使其恢复到周围环境温度。反应装置脱机转移至垂直的或侧向的振动孵育器#5站中。
自动的重量/档案站#3执行称取空收集瓶重量(获得收集瓶的毛重)的功能，也执行称取装有过滤的纯化产物的收集瓶重量(获得收集瓶的总重量)的功能。含有产物的收集瓶在#3工作站称重(总重量测定)后，收集瓶产物选择性地在#3工作站重新溶解于有机溶剂中。用注射器转移溶剂，该注射器控制已安装的一道(one-up)隔膜穿孔/吹氩除气套管。根据化学信息学系统的指导和记录，每个含有产物的收集瓶制备成已知摩尔浓度的溶液。然后这些产物溶液为后续的反应步骤安装到#2或#2DUP站上，或拿到#7或#7DUP站上作分析处理。
把收集架安装在Savant自动溶剂蒸发站#4、#4DUP或#4TRIP上，可完成含有产物的收集瓶中溶剂的迅速蒸发，其中#4DUP和#4TRIP是#4站的两重和三重体以增加自动实验室中去除溶剂的能力。商品溶剂去除站购自Savant公司(#SC210A speedvac unit型，配有#RVT4104型蒸汽捕捉器和#VN100蒸汽网低温泵)。
#7和#7DUP站可执行分析处理功能。#7DUP站是#7站的重复体，以增加自动实验室的容量。含有产物的收集架放置在任一站上。然后，每个含有产物的收集瓶按化学信息学映象文件的指导和记录配成已知摩尔浓度的溶液。可选择的是，这种溶解的功能也可如前所述，由收集瓶架在#3站的前一过程中完成。在化学信息学映象文件的控制下，#7或#7DUP站可将每个产物瓶中的等分试样转移至用于进行分析测定的独特和可鉴定的微量滴定板孔内。
在#7或#7DUP站上的一个这种微量滴定板是准备随后用于自动HPLC/质谱仪站#8或#8DUP上的。#8DUP站是#8站的重复装置，以增加自动实验室的分析能力。#8或#8DUP站是购自惠普(HewlettPackard)的商用台上(benchtop)LC/Mass spec设备(HP1100 HPLC型)与HP1100 MSD(G1946A)质谱仪相连；这种设备还配有#G1322A型溶剂排气器，#G1312A型二进制泵，#G1316A型柱状加热器和#G1315A型二极管阵列检测器。惠普设备与市售自动取样器连接(Gilson公司#215自动取样器)。#8或#8DUP站是通过进行高效液相色谱分析和伴随气压化学电离(APCI)来测定产物的纯度和身份，或电喷质谱分析法测定分子量。
#7或#7DUP站上的另一个微量滴定板是准备随后用在市售的流量探测Varian核磁共振谱仪站#10(Varian仪器流量探测核磁共振，300MHz，与市售的Gilson 215自动取样器连接)上的。质子，13-碳，和/或19-氟核磁共振谱在此#10站上进行测定。
其他微量滴定板选择地装在#7或#7DUP站上，以制备用于生物检测的含有产物的收集板。来自含产物收集瓶内的等分试样，在化学信息学映象文件的控制下，转移至这些生物学检测微量滴定板中。每个转移产物的身份和量为化学信息系统所记录，以便那些对产品进行生物学检测的生物学家作回顾性分析。
傅立叶变换红外线(FT-IR)光谱仪站#11用于分析树脂上化学连接的有机功能基团的身份。如上所述，树脂含有化学功能基，作为合成和纯化反应装置容器中粗产物的试剂、化学选择性螯合剂、或淬火介质。自动实验室应用购自Nicolet Instruments的FT-IR光谱仪商品(#MagnaIR 560型与InspectIR显微镜相连，以装载和定位树脂)。
方案B-3模式站之间的连线表示化学架子、反应装置、和/或收集瓶架从一个模式站转移到另一个模式站。
Chemlib IT系统是运行在客户桌面的软件和远程服务器的软件的总和。
Chemlib IT系统是客户/服务器应用软件可支持和管理上述自动实验室操纵流程的数据。这种IT系统可以将化学家和自动合成实验室结合在一起，并能管理此过程中产生的数据。
运行在服务器的软件储存所有自动化学单位的电子数据。这种服务器是Silicon图形IRIX平台v6.2，运行储存数据的数据库软件Oracle7 v7.3.3.5.0。从客户端连接到服务器可由Oracle TCP/IP适配器v2.2.2.1.0和SQL*Net v2.2.2.1.0A提供协议。SQL*Net是Oracle网络界面，它可以允许客户端的应用程序存取Oracles数据库的数据。客户端的桌面是微软视窗95系统。Chemlib IT系统客户端软件是由Omnis7 v3.5和微软可视化C++ v5.0组成。客户端的这种结构组成即这里所提及的Chemlib。Chemlib与服务器联系交换数据是通过OraclePL/SQL v2.3.3.4.0协议。这些PL/SQL在Chemlib的访问可以建立一个与Oracle SQL*Net驱动器连接的网络插件，在这里TCP/IP适配器可以允许存取服务器的数据。
一个“库”可以定义为孔的复合数，其中每孔定义一种化合物。Chemlib可以在称之为电子表格(electronic spreadsheet)的模式里定义库。因此，电子表格是n数目孔的组合，这些孔内含有合成各孔中存在的化合物所需的成分。
化学家通过将合成化合物所需的成分输入电子表格开始。这些成分的身份和有效性在Chemlib的积木目录(Building Block Catalog)模式中被定义。积木目录是一个列有在自动实验室里用到的所有试剂、溶剂、外围设备的列表目录。为每个化合物选择成分的基础之上，我们还表明每个成分要用的数量。每个成分的量可以通过其摩尔浓度和容量(μl)或其固态形式(mg)识别。因此在电子表格中的一个孔表示着一个化合物，此化合物是由其成分和各成分的量来认定的。
对于电子表格中的每个化合物，这些成分的装配或合成在Chemlib的WS序列模式中有详细说明。设定WS序列(Define WS Sequence)模式识别要在自动工作站上进行的合成步骤和任何需要手动或从自动工作站上脱机进行的活动。利用这种模式我们可以认定来自电子表格的成分以及应当在自动实验室里对这种成分进行的活动。在设定WS序列模式中，化学家从一系列要在自动实验室内进行的活动列表中选择，并以其要进行的顺序将它们集合到一起。Chemlib系统得到这组认定的活动，并利用电子表格中的成分数据，将这些指令组合和重定格式转换成自动工作站所用的术语。这个机器术语储存在一个普通服务器上的一个“顺序”文件中，可被自动工作站获取。
自动工作站在反应装置设备中按所述的方法进行合成。电子表格中的每孔被跟踪并映射在自动工作站上反应装置设备的一个唯一地址。然后，在自动工作站上反应装置内合成的化合物或产物被装入收集瓶中。
收集管首先配衡，然后，在自动工作站上从反应装置中收集了其产物后得到其毛重。这些重量(皮重和毛重)被皮重/毛重对话期模式(Tare/Gross Session modμle)记录下来。随后，皮重/毛重对话期模式计算产物或化合物的产量和最终质量。
用作分析的化合物的制备和屏幕显示在Chemlib中是由分析WS设置模式说明的。分析WS设置模式根据化合物的产量和需要的摩尔浓度鉴定电子表格上每孔的稀释因素。这样就鉴定出在自动工作站上，被转到MTP(微量滴定板)上的专门地点用作分析和/或生物学测定的量，以μl形式。每孔的质谱分析和高效液相结果记录并评分到Chemlib系统中。
稀释/存档WS模式通过将化合物的孔从电子表格映射到特定的MX室地点来进一步鉴定每个化合物，以长期储存并作为注册过程的一部分存档。
Chemlib和自动工作站间的通讯是通过ASCII文件进行的。这些文件通过Chemlib系统存放在一个服务器上，可被自动工作站获取。自动工作站产生的报告也可以存放在服务器上，Chemlib系统可在此读取这些文件并记录产生的数据。每个自动工作站由伊利诺斯州Mundelein的Bohdan自动化公司(Bohdan Atomation，Inc.)提供的自动化硬件和一台当前运行微软工作组视窗3.11版和以太网软件的个人计算机组成。自动工作站个人计算机登陆到网络作单向通讯，只允许工作站向服务器获取文件。大体方案B4在R4替代基中含有伯胺功能基的构架C-i，在空间定位的平行排列反应装置容器中与过量的亲电子试剂RJ-Q反应，其中Q是氯、溴或是一个酸激活的基团包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺。RJ-Q包括酰基氯，氯甲酸烷基酯、磺酰氯、活化的羧酸酯、活化的氨基甲酸酯和异氰酸盐。构架C-i与RJ-Q的反应，在室温下存在叔胺基并与极性质子惰性溶剂和/或卤代溶剂混合的情况下是有效的。如方案B-4所示，通式B-i的产物是通过添加羰基功能化的树脂B32以纯化的形式分离出来，树脂B32与任何未反应的伯胺构架C-i共价吸附成为树脂结合的加合物B35，也可添加伯胺功能化的树脂B33，它可从各反应混合物中共价吸附任何残余的亲电子试剂RJ-Q成为树脂结合的加合物B34。树脂B33也可从反应混合物中通过从液相碱-HQ中转移质子吸附HQ副产品。在室温孵育、过滤、漂洗树脂块，并浓缩滤液，可使纯化的产物B-i能够从树脂结合的加合物B32，B33，B34，B35和B36中过滤出来。
方案B-5特别说明了含伯胺的构架C1的衍化，可以平行排列合成的方式获得所需的产物B-i。在平行排列合成反应装置中，单个反应产物在每个多反应装置容器中以空间定位的方式制备。所需的含伯胺的构架C1(限制量)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入到反应容器中，接着加入4倍超化学计算量的N-甲基吗啡的DMF溶液。然后向每个反应容器中加入亲电子试剂当RJ-Q是酰基氯或氯甲酸烷基酯时加2倍超化学计算量，或当RJ-Q是磺酰氯时加1.5倍超化学计算量，或当RJ-Q是异氰酸盐时加1.25倍超化学计算量。同没有应用过量亲电子试剂和N-甲基吗啡相比，应用过量的亲电子试剂和N-甲基吗啡可使构架C1转变成产物B-0001-B-0048更迅速和/或更完全的。反应混合物在环境温度中孵育2-3小时。每个反应容器然后装入大量(15-20倍超化学计算量)的胺功能化树脂B33和醛功能化树脂B32。树脂充填的反应容器在轨道振荡器上室温垂直振荡14-20小时，使含有树脂的容器中的混合物得到最适的搅拌。过量的亲电子试剂RJ-Q和任何未反应的构架胺C1分别成为不溶的加合物B34和B37而从反应介质中去除。另外在反应过程中形成的N-甲基吗啡氢氯化盐也通过与胺功能化树脂B33的质子转移反应而中和成自己的游离碱形式。简单过滤不溶性的树脂加合物B32，B33，B34，B36和B37，用二氯乙烷漂洗树脂块，蒸发滤液可得到所需的纯化形式的产物B-i。
方案B-6显示有关构架C-ii的平行排列反应的总体合成方法，在C-ii的R4替代体定义中含有仲胺功能基。每个反应容器内装以含仲胺的构架C-ii，随后在各容器内加入超化学计算量的任选独特的亲电子试剂RL-Q，其中Q是氯、溴或酸激活基团，包括但并不限于N-羟基琥珀酰亚胺。RL-Q包括酰基氯、氯甲酸烷基酯、磺酰氯、羧酸的活化酯、活化氨基甲酸和异氰酸盐。C-ii和RL-Q的反应在存在叔胺碱室温、或在极性质子惰性溶剂和/或卤化溶剂的混合物中升高温度的情况下是有效的。在液相反应进行到在各容器中可提供粗产物混合物后，产物B-ii以纯化形式被分离出来，此分离过程可以通过加入异氰酸盐功能化树脂B38，其共价吸附残留的仲胺构架C-ii成为树脂结合加合物B39，也可加入伯胺功能化树脂B33，其共价吸附每个反应器中残留的亲电子试剂RL-Q成为树脂结合加合物B40。树脂B33也通过在各容器中从液相的盐基-HQ转移质子而螯合HQ副产物成为B36。同时或先后与这些树脂孵育后，过滤、漂洗和浓缩滤液，使得纯化的产物B-ii从树脂加合物B33、B36、B38、B39和B40中过滤出来。
方案B-7显示含构架C-2的仲胺向所需产物B-ii的转化。在平行排列合成反应原料中，每个反应产物是各自在48个多反应原料容器中制备的。构架C-2的二甲基异丁酰氯(DMF)溶液(限量)加入反应容器，随后加入4倍超化学计算量的N-甲基吗啡DMF溶液。然后各反应容器中加入亲电子试剂RL-Q成为二氯乙烷(DCE)溶液当RL-Q为酰基氯或氯甲酸烷基酯时用2.0倍超化学计算量，当RL-Q为磺酰氯时用1.5倍超化学计算量，当RL-Q为异氰酸盐时用1.25倍超化学计算量。反应混合物在环境温度下孵育2-6小时。随后各反应容器内装入大超量(15-20倍超化学计算量)的胺功能化树脂B33和异氰酸盐功能化的树脂B32。装入树脂的反应原料在轨道震摇器上，环境温度下，垂直摇动14-20小时，使含树脂的反应混合物得到最佳的搅拌。过量的亲电子试剂RL-Q和未反应的构架胺C-2分别成为不溶性加合物B40和B39而从反应介质中移除。树脂B33也通过在各容器中从液相的盐基-HQ转移质子而螯合HQ副产物成为B36。这些树脂孵育后，通过过滤、用DMF和/或DCE的溶剂混合物漂洗，可使收集管内的纯化产物溶液从树脂加合物B33、B36、B38、B39和B40中过滤出来。浓缩滤液可获得纯化的产物B-ii。
方案B-8显示另一个有关构架C-ii的平行排列反应的总体合成方法，在C-ii的R4替代体定义中含有仲胺功能基。每个反应容器内装以含仲胺的构架C-ii，随后在各容器内加入超化学计算量的任选独特的亲电子试剂RL-Q。C-ii和RL-Q的反应在存在叔胺碱室温、或在极性质子惰性溶剂和/或卤化溶剂的混合物中升高温度的情况下是有效的。
同不用超化学计算量的亲电子试剂和N-甲基吗啡相比，过量的亲电子试剂和N-甲基吗啡可用于使构架向产物B-ii的转化更快速和/或更完全。反应混合物在环境温度下孵育2-8小时。然后各反应容器内装以有吸附作用的试剂苯磺酰异氰酸盐B41。试剂B41同残留的仲胺构架C-ii反应，将C-ii转化为原位衍化的复合物B42。这些反应混合物随后同大超量(15-20倍超化学计算量)的胺功能化树脂B33孵育，将液相成分RL-Q、HQ、B41和B42分别吸附成为树脂结合的加合物B40、B36、B44和B43。装入树脂的反应原料在环境温度下，在轨道震摇器上垂直摇动14-20小时，使含树脂的反应混合物得到最佳的搅拌。过滤不溶性树脂加合物B33、B36、B40、B43和B44，随后用DMF和/或DCE漂洗容器树脂床可获得含纯化产物B-ii的滤液。浓缩滤液得到纯化产物B-ii。
方案B-9显示用构架C-2的方案B-8方法。构架C-2的二甲基异丁酰氯(DMF)溶液(限量)加入反应容器，随后加入4倍超化学计算量的N-甲基吗啡DMF溶液。然后各反应容器中加入亲电子试剂RL-Q成为二氯乙烷(DCE)溶液当RL-Q为酰基氯或氯甲酸烷基酯时用2.0倍超化学计算量，当RL-Q为磺酰氯时用1.5倍超化学计算量，当RL-Q为异氰酸盐时用1.25倍超化学计算量。反应混合物在环境温度下孵育2-6小时。在液相反应进行到可提供粗的产物混合物后，各反应容器内装入有吸附作用的试剂苯磺酰异氰酸盐B41的二氯乙烷溶液。试剂B41同残留的仲胺构架C-2反应，将C-2转化为原位衍化的复合物B45。这些反应混合物随后同大超量(15-20倍超化学计算量)的胺功能化树脂B33孵育，将液相成分RL-Q、HQ、B41和B45分别吸附成为树脂结合的加合物B40、B36、B44和B46。装入树脂的反应原料在轨道震摇器上，环境温度下，垂直摇动20小时，使含树脂的反应混合物得到最佳的搅拌。过滤不溶性树脂加合物B33、B36、B40、B44和B46，随后用DCE漂洗容器树脂床可获得含纯化产物B-ii的滤液。浓缩滤液得到纯化产物B-ii。
另一个平行排列反应原料合成的总体方法显示于方案B-10，用于含羧酸的构架C-iii的衍生。在存在聚合物结合的碳二亚胺试剂B48，和在极性质子惰性溶剂和/或卤化溶剂混合物中有叔胺碱存在的情况下，有自由羧酸功能基的构架C-iii在空间引导的、平行排列反应原料容器内，同过量的选择不同的伯胺或仲胺B47反应。在从树脂B48和B49中过滤出每个粗反应产物混合物后，各反应混合物通过用有吸附作用的试剂B50(四氟代邻苯二甲酸酐)处理而纯化。试剂B50同残留的过量胺B47反应，产生含羧酸分子识别功能基的原位衍化中间体B51。随后，各反应混合物同15-20倍超化学计算量的伯胺功能化树脂B33孵育，吸附B51、B50和其它残留的酸构架C-iii使之分别成为树脂结合的加合物B52、B53和B54。从这些树脂结合的加合物中过滤出液相产物B-iii并用极性质子惰性溶剂和/或卤化溶剂漂洗树脂床可得到含纯化产物B-iii滤液。浓缩滤液可获得纯化的B-iii。
方案B-11显示以平行合成方式将含酸构架C-49转化为所需的酰胺产物B-iii。限量构架C-49以二甲基异丁酰氯溶液形式加入含聚合物结合的碳二亚胺试剂B48(5倍超化学计算量)的各反应容器中。吡啶(4倍超化学计算量)的二甲基异丁酰氯溶液加入此悬浮液中，随后在各容器中加入过量单价胺B47的二甲基异丁酰氯溶液(1.5倍超化学计算量)。然后，平行反应原料在环境温度下，在轨道震摇机上垂直搅拌16-18小时，并过滤以从树脂结合的试剂B48和树脂结合的试剂副产物B49中分离出液相产物。得到的溶液(滤液)含所需酰胺产物B-iii的混合物，过量的胺B47和其它未反应的含酸构架C-49用四氟代邻苯二甲酸酐B50处理。B50将每个滤液容器中的过量胺B47转化为各自的可吸附的半酸形式B51。在2小时孵育后，超量的胺功能化树脂B33和二氯乙烷溶液加入各反应容器内。含胺树脂B33将B51、残留的B50和残留的C-49分别转化为其树脂结合的加合物B52、B53和B55。加入树脂的反应原料在轨道震摇器上，环境温度下，垂直摇动16小时，使含树脂的反应混合物得到最佳的搅拌。过滤不溶性树脂加合物B33、B52、B53和B55，随后用二甲基异丁酰氯漂洗容器树脂床可获得含纯化产物B-iii的滤液。浓缩滤液得到纯化产物B-iii。
尽管方案B-1到B-11描述了应用平行排列化学文库技术制备通式B-i、B-ii和B-iii复合物，要注意到用经典合成有机化学方法中的普通技术，以传统的方式(在传统玻璃器皿内一次制备一个复合物，并用诸如色谱法和/或结晶法的传统方式提纯)也能够制备B-i、B-ii和B-iii。
吡啶吡唑构架C-i、C-ii和C-iii的总体合成描绘于方案C-1。
步骤A甲基吡啶用碱在10分钟到3小时间从-78℃到50℃处理，碱从溶于有机溶剂如四氢呋喃(THF)、二乙醚、t-丁基甲基醚、t-BuOH或二恶烷中的n-丁基锂(n-BuLi)、二-异丙基胺锂(LDA)、六甲基二硅氮锂(LiHMDS)[lithium hexamethyldisilazide]、t-丁氧金属钾(tBuOK)或氢化钠(NaH)中选择但并不限于这些。然后金属取代的甲基吡啶溶液加入酯B56溶液中。此反应因搅拌30分钟至48小时而得以发生，其间温度范围为-20℃至120℃。随后混合物倒入水中并用有机溶剂提取。在干燥和移除溶剂后，吡啶单酮B57以粗固体的形式分离出来，此粗固体可通过结晶法和/或色谱法纯化。
步骤B溶于醚、THF、t-BuOH或二恶烷的吡啶单酮B57溶液加入碱中10分钟至3小时，其间温度-78℃到50℃，碱从溶于己烷、THF、二乙醚、t-丁基甲基醚或t-BuOH中的n-BuLi、LDA、LiHMDS、tBuOK或NaH中选择但并不限于这些。然后，从R4-CO2H衍生的经适当替代的活化酯或酰基卤，以THF、醚或二恶烷溶液形式加入B57单酮阴离子中，其间温度保持在-50℃至50℃间。所得到的混合物在特定温度下搅拌5分钟至3小时，产生的吡啶双酮中间体B58不需纯化即可用于步骤C。
步骤C含吡啶双酮B58的溶液用水淬火，并用从HOAc、H2SO4、HCl或HNO3中选择的无机或有机酸调节pH在4至8之间。此步的温度保持在-20℃至室温间。随后，肼或水合肼加入混合物中，其间温度保持在-20℃至40℃作用30分钟至3小时。然后，混合物倒入水中并用有机溶剂萃取。得到粗固体的吡啶吡唑C-i或C-ii，此粗固体可通过色谱法或结晶法纯化。
步骤D在某些情况下，吡啶吡唑C-i或C-ii用Q-C(RA)-(CH2)nCO2烷基烷化，其中Q是卤素。C-i或C-ii用碱在-20℃至150℃温度间处理，反应时间在30分钟至12小时间，碱从溶于诸如THF、二氯甲烷、二恶烷或DMF有机溶剂的NaH、NaOEt、KOtBu或NEt3中选择。然后，得到的烷基化吡啶吡唑酯在水/酒精混合溶剂或THF/水混合溶剂中用NaOH或LiOH处理水解为酸。如果烷基残基是t-丁基，可选择用有机或无机酸处理以去除酯功能。酸化，其后用有机溶剂萃取获得可通过色谱法或结晶法纯化的C-iii。在某些情况下，也形成区异构烷基化产物C-iv。所需的C-iii可通过色谱纯化或分级结晶而从C-iv分离。
吡啶吡唑构架C-1的合成描绘于方案C-2。
步骤A甲基吡啶加入LiHMDS的THF溶液中，在室温下经过30分钟到1小时。得到的溶液在室温下再搅拌30分钟到1小时。然后溶液加入纯乙基对-氟苯甲酸盐B60，室温1-2小时，随后在室温下搅拌混合物16-24小时。等比例水和乙酸乙酯随后加入反应，并用提取漏斗分离混合物。有机层经干燥、过滤和蒸发形成油状固体。然后加入己烷，将固体过滤并用冷己烷冲洗，得到的吡啶单酮B61用于步骤B。
步骤B吡啶单酮B61以THF溶液的形式加入烧瓶内，该烧瓶保持室温并装有溶于THF/t-BuOH共溶剂的t-BuOK。有黄色沉淀形成并在室温下持续搅拌1-3小时。此后，N-Cbz-防护的甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺B62以THF溶液形式逐滴地加入，在室温下置1-3小时。这个包含粗双酮B63的溶液直接用于步骤C。
步骤C从步骤B得到的溶液用水处理，并用醋酸调节pH在6至7之间。随后水合肼以水溶液形式逐滴地加入混合物中，室温下置30分钟到1小时。然后水和乙酸乙酯加入烧瓶，其后混合物在分离漏斗内分离。有机层经干燥、过滤和蒸发形成粗油，经色谱法硅胶纯化即产生纯化的C-1Cbz。
步骤D复合物C-1Cbz中含有的Cbz防护基团用高压氢气和Pd-C在甲醛溶液中裂解。通过过滤和浓缩获得胺C-1。
一些C-v型吡啶吡唑构架如方案C-3所示制备。
步骤A甲基吡啶用碱在-78℃到50℃之间处理10分钟到3小时，碱从溶于有机溶剂，如THF、醚、t-BuOH或二恶烷中的n-BuLi、LDA、LiHMDS、tBuOK或NaH中选择但并不限于这些。金属替代的甲基吡啶溶液然后加入羧酸CbzNRH-(CH2)nCRF(RG)-CO2H或BocNRH-(CH2)nCRF(RG)-CO2H的适当活化的酯类溶液中，优选N-羟基琥珀酰亚胺B64，但并不限于此。反应在-20℃至120℃间进行搅拌30分钟到48小时。随后混合物倒入水中并用有机溶剂提取。在干燥和移除溶剂后，吡啶单酮B65以粗固体的形式分离出来，粗固体可通过结晶法和/或色谱法纯化。
步骤B溶于醚、THF、t-BuOH或二恶烷的吡啶单酮B65溶液加入碱中10分钟至3小时，其间温度-78℃到50℃，碱从溶于己烷、THF、醚、二恶烷或t-BuOH中的n-BuLi、LDA、LiHMDS、tBuOK或NaH中选择但并不限于这些。阴离子有时沉淀为黄色固体。然后经适当替代的活化酯，如N-羟基琥珀酰亚胺B66，以THF、醚或二恶烷溶液形式加入单酮阴离子中，其间温度保持在-50℃至50℃间。所得到的混合物在特定温度下进行搅拌5分钟至3小时，产生的吡啶双酮中间体B67不用进一步纯化即可用于步骤C。
步骤C含吡啶双酮B67的溶液用水淬火，并用从HOAc、H2SO4、HCl或HNO3中选择的无机或有机酸调节pH在4至8之间。此步的温度保持在-20℃至室温间。随后，肼或水合肼加入混合物中，并在30分钟至3小时间保持温度在-20℃至40℃。然后，混合物倒入水中并用有机溶剂提取。得到粗固体的吡啶吡唑C-vBoc或C-vCbz，通过色谱法或结晶法纯化。
步骤DC-vBoc或C-vCbz中的氨基甲酸保护基团被移除，以生成含自由伯胺(RH为氢)或自由仲胺(RH不等于氢)的构架C-v。Boc保护的氨基甲酸基团用1∶1的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷在室温下数小时裂解。Cbz氨基甲酸保护基团用高压氢气和Pd-C在醇溶液中裂解。所得到的胺类C-v随后选择性地结晶或用色谱法纯化。
构架C-vi的合成按照方案C-4所示完成。
步骤ABoc保护的吡啶吡唑B68用二氯甲烷中的苯甲醛在室温、存在干燥剂的条件下处理1-24小时。然后溶剂蒸发，所得到的亚胺B69不经进一步纯化用于步骤B。
步骤B吡啶吡唑亚胺B69溶解于THF中并在-78℃至-20℃的温度范围中在氮气中搅拌。诸如LDA、n-BuLi或LiHMDS的碱逐滴地混合物中，然后再搅拌10分钟到3小时。2-5相当量的烷化剂RF-Q随后加入混合物中并继续搅拌数小时。此后，混合物用酸淬火，使其升至室温，并搅拌数小时直至Boc和亚胺功能基的裂解完成。将pH调至12，然后混合物用有机溶剂提取，使有机溶剂干燥和蒸发。粗吡啶吡唑用再结晶和/或色谱法分离而生成C-vi。
含马来酰亚胺的构架C-vii的合成如方案C-5所示完成。
马来酰亚胺吡唑构架C-vii如方案C-5所描绘的方法合成。伯胺H2N-R同马来酐B70的缩合反应，即在位置3上用溴、氯或triflate基团替代，产生了复合物B71。形成的马来酰亚胺衍生物B71然后与苯乙酮衍生物B72反应，在存在Pd(O)催化剂和碱的条件下生成复合物B73。随后B73的亚甲基位置被酸酐B74或活化的酸酯B75酰化，形成双酮衍生物B76。双酮B76同肼缩合生成所需的马来酰亚胺吡唑构架C-vii。
方案C-6显示马来酰亚胺吡唑构架C-63的合成，其中R4是氢。合成从溴代马来酸酐B77同2，4-二甲基苄基胺在醋酸和醋酸酐中的缩合反应开始，产生中间体B78。然后马来酰亚胺用4`-氟苯乙酮在存在催化剂Pd2(dba)3和t-丁氧金属钠的条件下处理，形成氟乙酰苯酮替代的马来酰亚胺B79。用3-丁氧双(tert-butoxybis)(二甲氨基)甲烷处理B79产生a-酮烯胺B80。a-酮烯胺B80同肼缩合形成马来酰亚胺吡唑骨架B81。用高铈硝酸铵(CAN)选择地移除2，4-二甲氧苄基保护基团而得到复合物C-63。
方案C-7显示含马来酰亚胺的构架C-64和C-65的合成。这些构架C-64和C-65是根据方案C-5所示的总体方法合成的，并分别以用N-羟基琥珀酰亚胺类B82和B83合成含马来酰亚胺的吡唑类B86和B87为例。用CAN选择的移去2，4-二甲氧苄基，随后用三氟乙酸(TFA)移去Boc保护基团，而产生构架C-64和C-65。
用于制备和纯化平行反应混合物的各种功能化树脂和有吸附作用的试剂更详细地列在下面，包括其商业来源或其制备的参考文献。B32
4-苄氧基苯甲醇功能化的聚苯乙烯。Novabiochem cat.#01-64-0182B33
根据D.L.Flynn等的报告制备。J.American Chemical Society(1997)119，4847-4881.B38
甲基异氰酸盐功能化的聚苯乙烯。Novabiochem cat.#01-64-0169B48
聚合物结合的EDC，根据M.C.Desai等的报告制备。Tetrahedron Letters(1993)34，7685B41
苯磺酰基异氰酸盐，从Aldrich化学公司购买。Cat#23，229-7B50
4-氟邻苯二甲酸酐，从Aldrich化学公司购买。Cat#33，90l-6从构架C-1平行合成一系列酰胺类、氨基甲酸类、脲类和磺胺类B-0001到B-0048的实验步骤。
实例B-0001至B-0048在平行反应装置的每个反应容器(以多孔烧结物的装备、末端封闭的聚丙烯注射器管)中加入200μL二甲基甲酰胺。各反应容器内加入构架胺C-1的二甲基甲酰胺储备液(0.1M，500μL)，再加入N-甲基吗啡的二甲基甲酰胺储备液(1.0M，200μL)。各种亲电子试剂的储备液随后加入适应的反应容器中a)0.2M酰基氯的二氯乙烷溶液500μL或b)0.2M三氯甲烷盐(chloroformates)的二氯乙烷溶液500μL或c)0.2M异氰酸盐的二氯乙烷溶液313μL或d)0.2M磺酰氯的二氯乙烷溶液375μL。然后，在平缓氮气流下，平行反应装置在环境温度下轨道震摇(Labline Benchtop震摇机)，200RPM，2-3小时。此时，各反应容器用大约250mg聚胺树脂B33(4.0毫当量N/克树脂)和大约100mg聚醛树脂B32(2.9mmol/g树脂)处理。每个反应容器用1mL二甲基甲酰胺和1mL二氯乙烷稀释，并继续在环境温度下轨道震摇，200RPM，14-20小时。然后，各反应容器被打开，所需的液相产物通过过滤和收集在单独的圆锥管中而从不溶性淬火副产物分离。各容器用二氯乙烷(1mL)漂洗两次并收集漂洗液。然后所得的溶液在Savant装置(一种有高真空、温度设置和凝结挥发性溶剂蒸汽的溶剂捕获器的超速离心机)内蒸干。随后所生成的胺、氨基甲酸、脲和磺胺产物称重和鉴定。用此法获得的产物量和分析数据列于下面。
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用与上述所确定的实施例B0001-B0048相类似的制备步骤来制备实施例B-0049～B-1573。
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质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱 质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
质谱质谱实施例 R2RL％收率 计算值 观测值(M+H)
从实施例B-0001～B-1573选取的化合物的质子核磁数据列于下表。
用与上述所确定的实施例B0001-B0048相类似的制备步骤来制备实施例B-1574～B-2269。
由构架C-27制备实施例B-1574～B-1597实施例R2RL
由构架C-28制备实施例B-1598～B-1621实施例 R2RL
实施例R2RL
实施例R2RL
由构架C-38制备实施例B-1622～B-1645实施例R2RL
实施例 R2RL
实施例 R2RL
由构架C-39制备实施例B-1646～B-1669实施例 R2RL
实施例 R2RL
实施例 R2RL
由构架C-65制备实施例B-1670～B-1693实施例 R2RL
实施例 R2RL
实施例R2RL
由构架C-66制备实施例B-1694～B-1717实施例 R2RL
实施例 R2RL
实施例 R2RL
由构架C-69制备实施例B-1718～B-1741实施例 R2RL
实施例R2RL
实施例 R2RL
由构架C-70制备实施例B-1742～B-1765实施例 R2RL
实施例 R2RL
实施例 R2RL
由构架C-71制备实施例B-1766～B3-1789实施例 R2RL
实施例 R2RL
实施例 R2RL
由构架C-72制备实施例B-1790～B-1813实施例 R2RL
实施例 R2RL
实施例 R2RL
由构架C-73制备实施例B-1814～B-1837实施例R2RL
实施例 R2RL
实施例 R2RL
由构架C-33制备实施例B-1838～B-1861实施例 R2RL
实施例 R2RL
实施例 R2RL
由构架C-45制备实施例B-1862～B-1885实施例 R2RL
实施例 R2RL
实施例 R2RL
由构架C～42制备实施例B-1886～B-1909实施例 R2RL
实施例 R2RL
实施例R2RL
由构架C-44制备实施例B-1910～B-1933实施例 R2RL
实施例 R2RL
实施例R2RL
由构架C-41制备实施例B-1934～B-1957实施例 R2RL
实施例 R2RL
实施例 R2RL
由构架C-43制备实施例B-1958～B-1981实施例R2RL
实施例R2RL
实施例 R2RL
由构架C-30制备实施例B-1982～B-2005实施例 R2RL
实施例R2RL
实施例R2RL
由构架C-60制备实施例B-2006～B-2029
由构架C-36制备实施例B-2030～B-2053实施例 R2RJ
实施例 R2RJ
实施例R2RJ
由构架C-34制备实施例B-2054～B-2077实施例R2RJ
实施例 R2RJ
实施例 R2RJ
由构架C-57制备实施例B-2078～B-2101实施例R2RJ
实施例R2RJ
实施例 R2RJ
由构架C-52制备实施例B-2102～B-2125实施例 R2RJ
实施例 R2RJ
实施例 R2RJ
由构架C-56制备实施例B-2126～B-2149实施例 R2RJ
实施例 R2RJ
实施例R2RJ
由构架C-32制备实施例B-2150～B-2173
由构架C-64制备实施例B-2174～B-2197
由构架C-22制备实施例B-2198～B-2221
由构架C-29制备实施例B-2222～B-2245实施例 R2RJ
实施例 R2RJ
实施例R2RJ
由构架C-35制备实施例B-2246～B-2269
实施例B-2270～B-2317在包含48个烧结容器的一平行反应组中，每个反应容器装有250mg粘合着碳化二酰亚胺的聚合物B48(1.0mmol/g树脂)及含酸构架C49的二甲基甲酰胺溶液(0.1M，500uL)。将吡啶的二氯甲烷溶液(0.2M，1000uL)加入到每个悬浮液中，接着加入一种特殊酰胺(0.2M，37uL)的二甲基甲酰胺溶液。在环境温度下，用实验室台式轨道摇振器以250转/分钟搅动反应混合物16-20小时。反应物过滤到锥形瓶中，聚合物用1.5mL二甲基甲酰胺和2.0mL二氯甲烷洗涤。滤液在Savant仪器中蒸发至干，向每个锥形瓶中加入二甲基甲酰胺(350uL)使剩余物溶解。将四氟邻苯二甲酸酐(1.0M，150uL)的二甲基甲酰胺溶液加到重新编制的锥形瓶中，混合物在环境温度下孵化2小时。然后往各锥形瓶中的反应混合物中加入聚胺聚合物B33(4.0meq N/g树脂，250mg)和1.0mL二氯甲烷。在环境温度下，用轨道摇振器以250转/分钟的速度摇动混合物16小时后，用带有多孔过滤器板的聚丙烯洗涤器管过滤混合物。用二甲基甲酰胺(每次1.0mL)洗涤聚合物两次，滤液和洗涤液收集到锥形瓶。滤液蒸发至干并称重，得到想要的油状或固体酰胺产物B-2270～B-2317。以这种方法制备的产物的分析数据和产率列于下表。
用与上述所确定的实施例B-2270～B-2317相类似的制备步骤来制备实施例B-2318～B-2461。
实施例C-15-氨甲基-4-(4-吡啶)-3-(4-氟苯基)吡唑
1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶)--1-乙基酮。将4-甲基吡啶(40g，0.43mol)在室温下，用30多分钟的时间加入到六甲基二硅胺烷锂溶液(0.45mol，450mL，1.0M的THF溶液)中(可观察到轻微的放热现象)。将得到的溶液搅拌1小时。再将其加入到乙基4-氟苯甲酸盐(75.8g，0.45mol，净重)中，耗时1个多小时。混合物搅拌过夜(16小时)。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取混合物。有机层用盐水(1×200mL)洗涤、硫酸镁干燥。再经过滤，除去溶剂，得到油状固体。向油状固体中加入己烷，过滤得到的固体，并用己烷(冷的)洗涤。将黄色固体分离出来(50g，54％)1H NMR(氘代氯仿)δ8.58(d，J＝5.7Hz，2H)，8.02(dd，J＝5.5，8.0，2H)，7.12～7.21(m)；LC/MS，tr＝2.14分钟(5～95％乙酰腈/水，大于15分钟，速度为1mL/min，波长254nm，温度50℃)，M+H＝216；C23H20N4O2F高分辨质谱(M+H)分析计算值216.0825。观测值216.0830(Δmmu＝0.5)。
N-苄氧羰基-5-氨甲基-4-(4-吡啶)-3-(4-氟苯基)吡唑。3mL带有机械搅拌器、氮气进口和加料漏斗的圆底烧瓶中，装入557mL(0.56mol)1M叔丁醇钾的THF溶液和53mL(0.56mol)叔丁醇。将甲酮(60g，0.28mol)在室温下溶解在600mLTHF中，并加入到搅拌下的混合物中。有黄色沉淀物形成，将混合物搅拌1小时。N-苄氧羰基-酐氨酸N-羟基琥珀酰亚胺(128.6g，0.42mol)溶解在600mLTHF中，用1个多小时的时间在室温下滴加到混合物中。将混合物再搅拌5分钟，加入150mL水。用70mL乙酸调节pH值达6.7。通过填料漏斗加入一水合肼(41mL溶解在100mL水中)。将混合物搅拌1小时，用500mL水和500mL乙酸乙酯稀释。把两相混合物转移到可拆式漏斗中，将两相分离出来。水层用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤与蒸发，得到157红色粗油产物。
粗油在二氯甲烷中形成悬浮液，经过滤除去不溶物(DCU，单酮的腙类)。把溶液分成两份。每份用色谱法分离(Biotage 75L，先用3％乙醇/二氯甲烷，再用6％乙醇/二氯甲烷)。浓缩每份中适合的分馏物(来自单酮和腙的一些污染物)得到黄色固体。固体悬浮在乙酸乙酯中，加热至沸腾，保持10分钟。将溶液冷却至室温，放置过夜。过滤沉淀物得到30g白色固体(2的产率为27％)1H NMR(二甲基甲酰胺-d7)δ13.36(s，2H)，8.57(d，J＝5.4Hz，2H)；19F NMR(二甲基甲酰胺-d7)δ-114.9(m)，-116.8(m)(裂分氟信号源于吡唑异构体)；LC/MS，tr＝3.52分钟(5～95％乙酰腈/水，时间＞15min，速度1mL/min，波长254nm，温度50℃)，M+H＝403；C23H20N4O2F高分辨质谱(M+H)分析计算值403.1570。观测值403.1581(Δmmu＝1.1)。
5-氨甲基-4-(4-吡啶)-3-(4-氟苯基)吡唑。往1升帕尔瓶中加入7g2(17.4mmol)和180mL甲醇与90mLTHF，得到澄清溶液。用氮气吹洗帕尔瓶，加入1.5g10％Pd/C(湿型Degussa E101)。将帕尔瓶加压到40psi(H2)并搅动。5小时后，氢吸入量为5psi。将帕尔瓶再加压到42psi，并搅拌过夜。用氮气吹洗帕尔瓶，通过分子筛进行过滤。用甲醇(3×50mL)洗涤分子筛，浓缩滤液，得到4.5g米白色固体(94％)。1H NMR19F NMR(二甲亚砜-d6)δ8.52(d，J＝4.63Hz，2H)，7.36(dd，J＝5.64，8.1Hz，2H)，7.16～7.30(m，4H)，36.79(s，2H)；19F NMR(二甲亚砜-d6)δ-114.56(m)；LC/MS，tr＝1.21分钟(5～95％乙酰腈/水，时间＞15min，速度1mL/min，波长254nm，温度50℃)，M+H＝269m/z；C15H14N4O2F高分辨质谱(M+H)分析计算值269.1202。观测值269.1229(Δmmu＝2.7)。下面吡啶吡唑类(C-2～C-21，见表C-1)是依据上面叙述的实施例C-1的实验步骤制备的。
表C-1
下面吡啶吡唑类(C-22～C-40，见表C-2)是采用通用方案C-1和C-2及上述的实施例C-1的实验步骤制备的。
表C-2
实施例C-49
步骤A实施例4得到的吡唑在52mL二氯乙烷和52mL2.5M氢氧化钠中制成悬浮液。将氢氧化四丁基胺(0.5mL1M水溶液)加入到搅拌着的混合物中。并把叔丁基溴醋酸酯(2.10g，10.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倒入200mL二氯甲烷和200mL水。分离两相，用水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤有机相。用硫酸钠干燥并过滤有机相。除去溶剂，得到米白色固体。用己烷研制固体，通过过滤分离得到的固体进行。用己烷洗涤固体，得到3.4g白色固体(90％)。
步骤B在二恶烷中用57mL4NHCl处理步骤A得到的烃基化吡唑(3.7g，10.1mmol)。溶液在室温下搅拌4小时。减压下除去溶剂，把剩余物溶解在THF中。用丙烯氧化物(10.3mmol)处理溶液，并在室温下搅拌1小时。除去溶剂，剩下油。分几次用乙醇除去残留的溶剂。用乙醚研制得到的固体，通过过滤分离出实施例C-49标题化合物，得到3.0g米白色固体(95％)。质谱M+H的计算值312；观测值312。1H NMR(二甲亚砜-d6)8.81(d，J＝6.4Hz，2H)，7.73(d，J＝5.8Hz，2H)，7.40(m，2H)，7.23(t，J＝8.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，2.40(s，3H)。实施例C-50
依照上述实施例C-49的步骤，也由4-[3-(4-氟苯基)-1氢-吡唑-4-基]吡啶开始制备实施例C-50。质谱M+H的计算值298；观测值298。1H NMR(二甲亚砜-d6)8.75(d，J＝6.4Hz，2H)，8.68(s，1H)，7.78(d，J＝6.6Hz，2H)，7.52(dd，J＝5.4，8.5Hz，2H)，7.31(t，J＝8.9Hz，2H)，5.16(s，2H)。
实施例C-51
按照方案C-1中描述的方法，从实施例C-2的N-Boc-哌啶基类似物开始，制备实施例C-51。
实施例C-52
步骤A用碱处理甲基吡啶，碱可以是但不局限于有机溶剂如THF、醚、叔丁基醇或二恶烷中的正丁基锂、LDA、六甲基二硅胺烷锂、叔丁基钾或氢化钠，温度从-78℃～50℃，持续10分钟～3小时。然后将甲基吡啶溶液加入到N-Cbz-(L)-苯基丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺中。反应物可以搅拌30分钟至48小时，搅拌过程温度变化范围为-20℃～120℃。接着将混合物倒入水中，用有机溶剂萃取。干燥与除去溶剂后，分离出能够通过结晶或色谱法纯化的吡啶单酮粗固体。
步骤B将吡啶单酮的醚、THF、叔丁基醇或二恶烷溶液加入到一种碱中，碱可以是但不局限于己烷、THF、醚、二恶烷或叔丁基醇中所含的正丁基锂、LDA、六甲基二硅胺烷锂、叔丁基钾或氢化钠，温度从-78℃～50℃，持续10分钟～3小时。将甲酰乙酸酐的THF、醚或二恶烷溶液加入到单酮阴离子中，同时温度保持在-50℃～50℃之间。在规定温度下搅拌得到的混合物5分钟至几小时。合成的吡啶二酮中间体用于步骤C，不需纯化。
步骤C用水急冷含有吡啶二酮的溶液，并用选自醋酸、硫酸、盐酸或硝酸的一种有机或无机酸把pH值调至4～8。在这一步，温度保持在-20℃～室温之间。随后将肼或肼水合物加入到混合物中，同时保持温度在-20℃～40℃之间，保持30分钟～几小时。然后将混合物倒入水中，用有机溶剂萃取。得到N-Cbz-保护的吡啶吡唑粗固体，用色谱法或结晶法纯化该粗固体。
步骤D利用加压氢气和乙醇中的钯碳分解CBZ保护基团，经过滤和浓缩得到构架C-52。
依照上述制备C-52的一般步骤制取表C-3中的下列化合物C-53～C-59。
表C-3
实施例C-60步骤A使用干燥试剂，室温下存在干燥剂的情况下，在二氯甲烷中，用苯甲醛处理Boc保护的吡啶吡唑，持续时间为1～24小时。接着将溶剂蒸发，将合成的亚胺用于步骤B，不需进一步纯化。
步骤B；在温度-78℃～-20℃，氮气保护下，将吡啶吡唑亚胺溶解在THF中搅拌，。往混合物中滴加一种碱如LDA、正丁基锂，或六甲基二硅胺烷锂，接着再搅拌混合物10分钟至3小时。随后将两当量的碘甲烷加入到混合物中，持续搅拌几小时。混合物用酸急冷，温至室温，并搅拌几小时直到Boc和亚胺官能团完全分离。将pH调至12，然后用有机溶剂萃取混合物，并干燥和蒸发溶剂。粗吡啶吡唑再经结晶或色谱纯化，得到纯化的C-60。
步骤B
1)碱2)Mel3)酸，H2O实施例C-61
依照实施例C-60叙述的方法制备实施例C-61，用1，4-二溴代丁烷代替碘甲烷。
实施例C-62
依照实施例C-60叙述的方法制备实施例C-62，用1，3-二溴代丁烷代替碘甲烷。
实施例C-63化合物C-63的合成从溴代顺丁烯二酸酐B77与2，4-二甲氧苄胺在醋酸和醋酸酐液中的缩合反应开始。在催化剂计量的Pd2(dba)3和叔丁氧钠存在下用4′-氟乙酰苯处理顺丁烯二酰亚胺B78，形成氟乙酰苯取代的顺丁烯二酰亚胺B79。接着用叔丁氧双(二甲氨基)甲烷处理B79，得到a-酮烯胺B80。用肼浓缩a-酮基烯胺B80，形成N-保护的顺丁烯二酰亚胺吡唑B81。用硝酸铵铈分解2，4-二甲氧苄基基团，得到标题化合物C-63。
实施例C-64
用方案C-6和C-7叙述的方法制备实施例64。
实施例C-65
用方案C-6和C-7叙述的方法制备实施例65。
实施例C-66
用方案C-6和C-7叙述的方法合成实施例66，用N-2，4-二甲氧苄基-4-溴代吡啶酮替代B78。
实施例C-67
用方案C-6和C-7叙述的方法合成实施例67，用N-2，4-二甲氧苄基-4-溴代吡啶酮替代B78，用N-Boc-甘氨酰N-羟基琥珀酰亚胺B82。
实施例C-68
用方案C-6和C-7叙述的方法合成实施例68，用N-2，4-二甲氧苄基-4-溴代吡啶酮替代B78。
实施例C-69
用方案C-6和C-7叙述的方法制备实施例69，用N-Boc-nipecotylN-羟基琥珀酰亚胺替代B83。
实施例C-70
用方案C-6和C-7叙述的方法制备实施例70，用N-Boc-nipecotylN-羟基琥珀酰亚胺替代B83。
实施例C-71
用方案C-6和C-7叙述的方法制备实施例71，用N-甲基-3-溴代顺丁烯二酰亚胺替代B78。
实施例C-72
用方案C-6和C-7叙述的方法制备实施例72，用N-甲基-3-溴代顺丁烯二酰亚胺代替B78，用N-Boc-nipecotyl N-羟基琥珀酰亚胺代替B83。
实施例C-73
用方案C-6和C-7叙述的方法制备实施例73，用N-甲基-3-溴代顺丁烯二酰亚胺代替B78，用N-Boc-nipecotyl N-羟基琥珀酰亚胺代替B83。
实施例B-0001～B-1573和实施例B-2270～B-2462的化合物的有关生物学数据见下表。
体外P38-α激酶的抑制数据见栏目“P38α激酶IC50，uM或％抑制@浓度，(uM)体外在LPS刺激的人体U937细胞中，测定化合物抑制TNF产生的能力的全细胞分析见栏目“U937细胞IC50，uM或％抑制@浓度，(uM)对化合物抑制受LPS刺激的TNF释放能力的小鼠体内评价见栏目“小鼠LPS模型，％TNF抑制@剂量@预剂量时间”其中剂量是口管饲量为mg/kg(mpk)，预剂量时间表示投入该化合物时，受LPS刺激前时间。
对化合物抑制受LPS刺激的TNF释放能力的大鼠体内评价见栏目“大鼠LPS模型，％TNF抑制@剂量@预剂量时间”其中剂量是口管饲量为mg/kg(mpk)，预剂量时间表示投入该化合物时，受LPS刺激前时间。
实施例 R2RL
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权利要求
1.一种分子式为I的化合物
其中R1选自氢基、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、芳烷基、芳链烯基、芳基炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷基硫代亚烷基、链烯基硫代亚烷基、烷基硫代亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚硫酰基、链烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰氧基亚烷基、芳基羰氧基亚烷基、杂环基羰氧基亚烷基、烷基羰氧基亚芳基、芳基羰氧基亚芳基、和杂环基羰氧基亚芳基；或者R1的分子式为
其中i是0～9的整数；R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；和R26选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧基羰基亚烷基和烷基氨基烷基；和R27选自烷基、环烷基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧基羰基杂环基亚芳基、烷氧基羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷基硫代亚烷基、环烷基硫代亚烷基、烷基硫代亚芳基、芳烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基和烷基磺酰基亚芳基被一个或多个独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基的基团任意地取代；或者R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧基羰基，R29选自芳烷基、芳基烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧基羰基亚烷基、烷基硫代亚烷基、和芳烷基硫代亚烷基，其中所述芳烷基和杂环基被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团任意地取代；或R26和R27与其连接的氮原子形成杂环基，其中所述杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基氨基和烷氧基羰基氨基；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基基团被一个或多个独立地选自卤基、烷基和烷氧基的基团任意地取代；和R2选自氢基、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基烷基氨基、环烷基、环链烯基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、芳硫基、硫代杂环基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环链烯基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基杂环基、烷基羰基杂环基羰基、烷氧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基烷基氨基、和杂环基磺酰基，其中芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环链烯基被一个或多个基团任意地取代，所述基团独立地选自卤基、酮基、氨基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、炔基氨基、烷基氨基炔氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基；或R2的分子式为
其中j为0～8的整数；并且m为0或1；R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基氧烷基；和R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代的烃和杂环基；并且R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、和芳基氨基羰基；或R2是CR41R42，其中R41是芳基，R42是羟基；和R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基，
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、和芳氧基烷基；和其中所述R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基基团被一个或多个基团任意地取代，这些基团独立地选自卤基、烷基、芳烷基、芳链烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、环烷基氨基、环链烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基杂环基氨基、硝基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，R45是烷基或芳烷基；和R4选自氢基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、芳基、和杂环基，其中R4被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷基硫代亚烷基、芳基硫代亚烷基、烷基亚硫酰基、烷基亚硫酰基亚烷基、芳基亚硫酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；当R4是含一个2-羟基取代基的苯环时并且当R1是氢基时，提供的R3不是2-吡啶基；此外当R4是氢基时，进一步提供的R2选自芳基、杂环基、未经取代的环烷基和环链烯基；和进一步提供的R4不是磺酰基苯基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
2.如权利要求1的化合物，其中R1选自氢基、低级烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级炔基、低级杂环基、低级环烷基亚烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级芳烷基、低级烷氧基烷基、低级巯基烷基、低级烷基硫代亚烷基、氨基、低级烷基氨基、低级芳基氨基、低级烷基氨基亚烷基、和低级杂环基亚烷基；或R1的分子式为
其中i为0、1或2；和R25选自氢、低级烷基、低级苯基烷基、低级杂环基烷基、低级烷氧基亚烷基、低级苯氧基亚烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基、低级苯氧基氨基烷基、低级烷基羰基亚烷基、低级苯氧基羰基亚烷基、和低级杂环基羰基氨基亚烷基；和R26选自氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基亚烷基、低级苯基烷基、低级烷氧基羰基亚烷基、和低级烷基氨基烷基；和R27选自低级烷基、低级环烷基、低级炔基、选自苯基、联苯和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯基烷基、低级环烷基亚烷基、低级环链烯基亚烷基、低级环烷基亚芳基、低级环烷基环烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基亚苯基、低级烷基苯基烷基、低级苯基烷基亚苯基、低级烷基杂环基、低级烷基杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚苯基、低级苯烷基杂环基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级烷氧基苯基烷基、低级烷氧基杂环基、低级烷氧基烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚苯基、低级苯基烷氧基亚苯基、低级烷氧基杂环基亚烷基、低级苯氧基烷氧基亚苯基、低级烷氧基羰基亚烷基、低级烷氧基羰基杂环基、低级烷氧基羰基杂环基羰基亚烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基亚烷基、低级苯基氨基羰基亚烷基、低级烷氧基苯基氨基羰基亚烷基、低级氨基羰基亚烷基、低级芳基氨基羰基亚烷基、低级烷基氨基羰基亚烷基、低级苯基羰基亚烷基、低级烷氧基羰基亚苯基、低级苯氧基羰基亚苯基、低级烷基苯氧基羰基亚苯基、低级苯基羰基亚苯基、低级烷基苯基羰基亚苯基、低级烷氧基羰基杂环基亚苯基、低级烷氧基羰基烷氧基亚苯基、低级杂环基羰基烷基亚苯基、低级烷基硫代亚烷基、低级环烷基硫代亚烷基、低级烷基硫代亚苯基、低级苯烷基硫代亚苯基、低级杂环基硫代亚苯基、低级苯基硫代烷基亚苯基、低级苯基磺酰基氨基亚烷基、低级烷基磺酰基亚苯基、低级烷基氨基磺酰基亚苯基；其中所述低级烷基、低级环烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚苯基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚苯基、低级苯基氨基羰基亚烷基、低级苯氧基羰基亚苯基、低级苯基羰基亚苯基、低级烷基硫代亚苯基、低级杂环基硫代亚苯基、低级苯基硫代烷基亚苯基和烷基磺酰基亚苯基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自低级烷基、卤基、低级卤代烷基、低级烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基；或者R27是-CHR46R47，其中R46是低级烷氧基羰基，R47选自低级苯烷基、低级苯基烷氧基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚烷基、低级烷氧基羰基亚烷基、低级烷基硫代亚烷基、和低级苯基烷基硫代亚烷基，其中所述苯基烷基和杂环基被一个或多个独立地选自低级烷基和硝基的基团任意地取代；或R26和R27与其连接的氮原子形成4-8元环杂环，其中所述杂环被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、杂环基、杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚烷基、低级苯氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级苯基氧基羰基、低级烷基氨基和低级烷氧基羰基氨基；其中所述选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基亚烷基和低级苯氧基亚烷基基团被一个或多个独立地选自卤基、低级烷基和低级烷氧基的基团任意地取代；和R2选自氢基、卤素、低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、5-或6-元杂环基、低级烷基杂环基、低级杂环基烷基、低级烷基氨基、低级炔基氨基、苯基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级苯基烷基氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级环烷基、低级链烯基、低级烷氧基羰基烷基、低级环链烯基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基羰基、低级杂环基羰基、低级烷氧基羰基杂环基、低级烷氧基羰基杂环基羰基、烷氧基羰基烷基、低级烷氧基烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基烷基氨基、低级杂环基磺酰基、低级杂环氧基和低级杂环硫基，其中芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环链烯基被一个或多个基团任意取代，所述基团独立地选自卤基、酮基、低级烷基、低级炔基、苯基、5-或6-元杂环基、低级苯基烷基、低级杂环基烷基、低级环氧烷基、羧基、低级烷氧基、低级芳氧基、低级苯基烷氧基、低级卤代烷基、低级烷基氨基、低级烷基氨基烷氨基、低级炔基氨基、低级氨基(羟基烷基)、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级苯基烷基磺酰基、和苯基磺酰基；或R2的分子式为
其中j为0、1或2；并且m为0；R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基氧烷基；和R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；和R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40；其中R35选自烷基、环烷基、卤代烷基、链烯基、芳基、杂环基、芳烷基、芳基环烷基、环链烯基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基亚烷基、烷基杂环基、芳基亚芳基、芳基杂环基、烷氧基、链烯氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基芳烷基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚烷基、芳基烷氧基亚烷基、环烷氧基亚烷基、烷氧基羰基、杂环基羰基、烷基羰氧基亚烷基、烷基羰氧基亚芳基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳基烷氧基羰基杂环基、烷基羰基杂环基、芳基羰氧基烷基亚芳基、和烷基硫代亚烷基；其中所述芳基、杂环基、芳烷基、烷基亚芳基、芳基杂环基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚烷基、环烷氧基亚烷基、烷氧基羰基亚烷基、和烷基羰基杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；或R35为CHR48R49，其中R48是芳基磺酰基氨基或烷基芳基磺酰基氨基，R49选自芳烷基、氨基、烷基氨基和芳烷基氨基；或R35为-NR50R51，其中R50是烷基，R51是芳基；和其中R36选自烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基亚烷基、烷基亚芳基、链烯基亚芳基、芳基亚芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂环基杂环基、羰基亚芳基、烷氧基亚芳基、烷氧基羰基亚芳基、烷基羰基氨基亚芳基、烷基羰基氨基杂环基、芳基羰基氨基烷基杂环基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基、烷基氨基亚芳基、烷基磺酰基亚芳基、烷基磺酰基芳烷基、和芳基磺酰基杂环基，其中所述芳基、杂环基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷基羰基氨基杂环基、和烷基磺酰基亚芳基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、卤基、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；和其中R37选自氢和烷基；和其中R38选自氢、烷基、链烯基、芳基、杂环基、芳烷基、烷基亚芳基、芳基环烷基、芳基亚芳基、环烷基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、烷基羰基羰基亚烷基、烷基氨基亚烷基、烷基氨基芳烷基、烷基羰基氨基亚烷基、烷基硫代亚芳基、烷基磺酰基芳烷基、和氨基磺酰基芳烷基，其中所述芳基、杂环基、芳烷基和杂环基亚烷基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、卤基、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；或R38是-CR52R53，其中R52是烷氧基羰基，R53是烷基硫代亚烷基；或R37和R38与其连接的氮原子一起形成杂环；和R39和R40与权利要求1中的R25和R27具有相同的定义；或R2是-CR41R42，其中R41是苯基，R42是羟基；或R2选自下列基团
其中K是0～3的整数；和R56是氢或低级烷基；和R57是氢或低级烷基；或R56和R57形成低级亚烷基桥；和R58选自氢、烷基、芳烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)R59、-SO2R60、和-C(O)NHR61；其中R59选自烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、烷基亚芳基、芳烷基、烷基杂环基、烷氧基、链烯氧基、芳基烷氧基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基，其中所述芳基、杂环基、和芳烷基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、卤基、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；和其中R60选自烷基、芳基、杂环基、烷基亚芳基、烷基杂环基、芳烷基、杂环基杂环基、烷氧基亚芳基、烷基氨基、烷基氨基亚芳基、烷基磺酰基亚芳基、和芳基磺酰基杂环基，其中所述芳基、杂环基、和芳烷基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、卤基、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；和其中R61选自烷基、芳基、烷基亚芳基、和烷氧基亚芳基，其中所述芳基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、卤基、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；和R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基，和
其中R43选自氢、低级烷基、低级氨基烷基、低级烷氧基烷基、低级链烯氧基烷基、和低级芳氧基烷基；和其中所述R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基基团被一个或多个基团任意地取代，所述基团独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤基、低级烷基、低级芳烷基、低级苯基链烯基、低级苯基杂环基、羧基、低级烷基亚硫酰基、氰基、低级烷氧基羧基、氨基羰基、低级烷基羰基氨基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级环烷基氨基、低级烷基氨基、低级链烯基氨基、低级炔基氨基、低级氨基烷基、芳基氨基、低级芳烷基氨基、硝基、卤代磺酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷氧基苯基烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级羟基烷基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级苯基烷基杂环基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷氧基苯基烷基氨基、肼基、低级烷基肼基、或-NR44R45，其中R44是低级烷基羰基或氨基，R45是低级烷基或低级苯基烷基；和R4选自氢基、低级环烷基、低级环链烯基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、和5-或6-元杂环基，其中R4的低级环烷基、低级环链烯基、芳基和5-10元杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、卤基、低级烷基、低级炔基、低级烷氧基、低级芳氧基、低级芳烷氧基、低级杂环基、低级卤代烷基、氨基、氰基、硝基、低级烷基氨基、和羟基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
3.如权利要求2的化合物，其中R1选自氢基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、派啶基、哌嗪基、吗啉基、苄基、苯基乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基氨基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、乙基氨基乙基、二乙基氨基乙基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基、羟基甲基、羟基乙基、巯基甲基、和甲基甲硫基；和R2选自氢基、氯基、氟基、溴基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、苯基、联苯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟甲基、羟乙基、吡啶基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、醌醇基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-n-丙基氨基、N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、N-苯基氨基、哌啶基氨基、N-苄基氨基、N-炔丙基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、N，N-二甲基氨基乙基氨基、N，N-二甲基氨基丙基氨基、吗啉基乙基氨基、吗啉基丙基氨基、羧基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基氨基乙氨基、1，1-二甲基乙氧基羰基氨基丙氨基、哌嗪基羰基、和1，1-二甲基乙氧基羰基哌嗪基羰基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基和环链烯基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自氟基、氯基、溴基、酮基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、苄基、羧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、和1，1-二甲基乙基羰基；或R2是-CR54R55，其中R54是苯基，R55是羟基；和R3选自吡啶基、嘧啶基和嘌呤基；其中R3被一个或多个基团任意取代，该基团独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基横酰基、氟基、氯基、溴基、氨基横酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基羰氨基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、羟基、氟苯基甲基、氟苯基乙基、氯苯基甲基、氯苯基乙基、氟苯基乙烯基、氯苯基乙烯基、氟苯基咪唑基、氯苯基咪唑基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、n-丁氧基、甲基氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、2-甲基丁基氨基、炔丙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基苯氨基、苯基氨基、二苯氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、环丙基氨基、硝基、氯磺酰基、氨基、甲基羰基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲基氨基、N，N-二甲基氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基乙基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯基甲基哌啶基氨基、苯基甲基氨基、氟苯基甲基氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、甲基羰基、甲氧基苯基甲氨基、肼基、1-甲基-肼基、或-NR44R45，其中R44是甲基羰基或氨基，R45是甲基、乙基或苯甲基；和R4选自氢基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、苯基、联苯基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、异噻唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、醌醇基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、吡嗪基、二羟基吡喃基、二羟基吡啶基、二羟基呋喃基、四羟基吡喃基、四羟基呋喃基、苯并呋喃、二羟基苯并呋喃、和苯并间二氧杂环戊烯基，其中R4的所述环烷基、环链烯基、芳基和杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氨基、氰基、硝基、二甲氨基和羧基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
4.如权利要求3的化合物，其中R1是氢基、甲基、乙基、炔丙基、羧基乙基、二甲氨基乙基、二乙基氨基乙基或吗啉基乙基；R2选自氢基、甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、甲氧基羰基乙基、N，N-二甲基氨基、N-苯基氨基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、和哌嗪基氨基；其中所述苯基、哌啶基、和吡啶基被一个或多个基团任意取代，该基团独立地选自氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、和三氟甲基；R3选自吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中R3被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自氟基、溴基、甲基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲氨基、苄氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基和甲基羰基；R4选自苯基、醌醇基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和苯并间二氧杂环戊烯基；其中R4的环烷基、环链烯基、芳基和杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自甲硫基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
5.如权利要求4的化合物，其中R1是氢基或甲基；R2选自氢基、甲基或乙基；R3选自吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中R3被一个或多个基团任意地取代，该基团选自氟基、溴基、甲基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲氨基、苄氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基和甲基羰基；R4选自苯基，该苯基可以被一个或多个基团任意地取代，该基团选自甲硫基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
6.如权利要求2的化合物，其中R1选自氢基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苄基、苯基乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、苯氨基、甲基氨基甲基、二甲氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲氨基乙基、乙氨基乙基、二乙基氨基乙基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基、羟基甲基、羟基乙基、巯基甲基、和甲基硫甲基；和R2的分子式为
其中j为0、1或2；和m为0；和R30和R31独立地选自氢和低级烷基；R32选自氢、低级烷基、低级苯烷基、低级杂环基烷基、低级烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、低级烷基氨基烷基、低级苯氨基烷基、低级烷基羰基亚烷基、低级苯基羰基亚烷基和低级杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、低级烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40；其中R35选自低级烷基、低级环烷基、低级卤代烷基、低级链烯基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯烷基、低级苯环烷基、低级环链烯基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基亚苯基、低级烷基杂环基、苯基亚苯基、低级苯基杂环基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基苯烷基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚烷基、低级苯基烷氧基亚烷基、低级环烷氧基亚烷基、低级烷氧基羰基、低级杂环基羰基、低级烷基羰氧基亚烷基、低级烷基羰氧基亚苯基、低级烷氧基羰基亚烷基、低级烷氧基羰基亚苯基、低级苯基烷氧基羰基杂环基、低级烷基羰基杂环基、低级苯基羰氧基烷基亚苯基、和低级烷基硫代亚烷基；其中选自苯基、联苯基和萘基的所述芳基、低级杂环基、低级苯烷基、低级烷基亚苯基、低级苯基杂环基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚烷基、低级环烷氧基亚烷基、低级烷氧基羰基亚烷基、和低级烷基羰基杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自低级烷基、卤基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；或R35是CHR48R49，其中R48是苯磺酰氨基或低级烷基苯磺酰基氨基，R49选自低级苯烷基氨基、低级烷基氨基和低级苯烷基氨基；或R35为-NR50R51，其中R50是低级烷基，R51选自苯基、联苯基和萘基的芳基；和其中R36选自低级烷基、低级卤代烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级环烷基亚烷基、低级烷基亚苯基、低级链烯基亚苯基、苯基亚苯基、低级苯烷基、低级苯基链烯基、低级杂环基杂环基、羰基亚苯基、低级烷氧基亚苯基、低级烷氧基羰基亚苯基、低级烷基羰基氨基亚苯基、低级烷基羰基氨基杂环基、低级苯基羰基氨基烷基杂环基、低级苯基氨基亚苯基、低级烷基氨基、低级烷基氨基亚苯基、低级烷基磺酰基亚苯基、低级烷基磺酰基苯烷基、和低级苯基磺酰基杂环基，其中选自苯基、联苯基和萘基的所述芳基、低级杂环基、低级环烷基亚烷基、低级苯烷基、低级烷基羰基氨基杂环基、和低级烷基磺酰基亚苯基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自低级烷基、卤基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；和其中R37选自氢和低级烷基；和其中R38选自氢、低级烷基、低级链烯基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级苯烷基、低级烷基亚苯基、低级苯基环烷基、低级苯基亚苯基、低级环烷基亚烷基、低级杂环基亚烷基、低级烷基杂环基亚烷基、低级苯烷基杂环基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级苯氧基亚苯基、苯基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基亚烷基、低级烷氧基羰基亚苯基、低级烷基羰基羰基亚烷基、低级烷基氨基亚烷基、低级烷基氨基苯烷基、低级烷基羰基氨基亚烷基、低级烷基硫亚苯基、低级烷基磺酰基苯烷基、和低级氨基磺酰基苯烷基，其中选自苯基、联苯基和萘基的所述芳基、低级杂环基、低级苯烷基和低级杂环基亚烷基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自低级烷基、卤基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；或R38是-CR52R53，其中R52是低级烷氧基羰基，R53是低级烷基硫代亚烷基；或R37和R38与其连接的氮原子一起形成4-8元环杂环；和R39和R40与权利要求2中的R25和R27具有相同的定义；或R2选自下列基团
其中K是0～2的整数；和R56是氢或低级烷基；和R57是氢或低级烷基；或R58选自氢、低级烷基、低级苯烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级杂环基烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级苯烷基磺酰基、低级苯基磺酰基、-C(O)R59、-SO2R60、和-C(O)NHR61；其中R59选自低级烷基、低级卤代烷基、低级环烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、低级苯基烷基、低级烷基杂环基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级苯基烷氧基、低级烷氧基亚烷基、低级烷氧基亚苯基、低级烷氧基苯基烷基，其中选自苯基、联苯基和萘基的所述芳基、低级杂环基和低级苯烷基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自低级烷基、卤基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；和其中R60选自低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、低级烷基杂环基、低级苯烷基、低级杂环基杂环基、低级烷氧基亚苯基、低级烷基氨基、低级烷基氨基亚苯基、低级烷基磺酰基亚苯基、和低级苯基磺酰基杂环基，其中选自苯基、联苯基和萘基的所述芳基、低级杂环基、和低级苯烷基被一个或多个基团任意取代，该基团独立地选自低级烷基、卤基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；和其中R61选自低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、低级烷基亚苯基、和低级烷氧基亚苯基，其中所述芳基被一个或多个基团任意取代，该基团独立地选自低级烷基、卤基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；和R3选自吡啶基、嘧啶基和嘌呤基；其中R3被一个或多个基团任意取代，该基团独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟基、氯基、溴基、氨基磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基羰基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、羟基、氟苯基甲基、氟苯基乙基、氯苯基甲基、氯苯基乙基、氟苯基乙烯基、氯苯基乙烯基、氟苯基咪唑基、氯苯基咪唑基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、n-丁氧基、甲基氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、2-甲基丁基氨基、炔丙基氨基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基-N-苯氨基、苯基氨基、二苯氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、环丙基氨基、硝基、氯磺酰基、氨基、甲基羰基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲基氨基、N，N-二甲氨基乙基氨基、羟基丙基氨基、羟基乙基氨基、咪唑基乙基氨基、吗啉基乙基氨基、(1-乙基-2-羟基)乙基氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲基氨基、苯基甲基哌啶基氨基、苯基甲基氨基、氟苯基甲基氨基、氟苯基乙基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、甲基羰基、甲氧基苯基甲氨基、肼基、1-甲基肼基、或-NR44R45，其中R44是甲基羰基或氨基，R45是甲基、乙基或苯甲基；和R4选自氢基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、苯基、联苯基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、异噻唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、醌醇基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、吡嗪基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、和苯并间二氧杂环戊烯基，其中R4的所述环烷基、环链烯基、芳基和杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基横酰基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氨基、氰基、硝基、二甲基氨基和羧基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
7.如权利要求6的化合物，其中R1是氢基、甲基、乙基、炔丙基、、羟乙基、二甲氨基乙基、二乙氨基乙基或吗啉基乙基；R2的分子式为
其中j为0、1或2；和m为0；和R30是氢；和R31选自氢和低级烷基；和R32选自氢、低级烷基；和R33选自低级烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40；其中R35选自低级烷基、低级环烷基、苯基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷氧基亚烷基、低级苯氧基亚烷基、和低级苯烷氧基亚烷基，其中所述苯基和低级苯氧基亚烷基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自低级烷基、卤基和低级卤代烷基；和其中R36选自低级烷基、苯基、低级杂环基、低级烷基亚苯基、苯基亚苯基、低级苯基烷基、低级烷基杂环基、低级杂环基杂环基、低级烷氧基亚苯基、和低级烷基氨基；其中所述苯基和低级杂环基被一个或多个基团任意取代，该基团独立地选自低级烷基、卤基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；和其中R37是氢；和其中R38选自低级烷基、苯基和低级烷基亚苯基；R39和R40与权利要求2中的R26和R27具有相同的定义；或R2选自下列基团
其中K是0或1的整数；和R56是氢；和R57是氢；或R58选自-C(O)R59和-SO2R60；其中R59选自低级烷基、低级环烷基、苯基、低级烷基亚苯基和低级烷氧基亚烷基，其中所述苯基基团被一个或多个基团任意取代，该基团独立地选自低级烷基、卤基、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、和氰基；和其中R60选自低级烷基；和R3选自吡啶基、嘧啶基和喹啉基；其中R3被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自氟基、溴基、甲基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基和甲基羰基；和R4选自苯基、醌醇基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和苯并间二氧杂环戊烯基，其中R4的所述环烷基、环链烯基、芳基和杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自甲硫基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
8.如权利要求7的化合物，其中R1是氢基或甲基；和R3选自吡啶基、嘧啶基或喹啉基，其中R3被一个或多个基团任意取代，该基团独立地选自氟基、溴基、甲基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、苄基、苯乙基、乙酰基、羟基、甲氧基、二甲氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、氨基甲基、氨基、羟基和甲基羰基；和R4选自苯基，该苯基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自甲硫基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
9.如权利要求1的化合物，其中R1是氢基。
10.如权利要求2的化合物，其中R1是氢基。
11.如权利要求3的化合物，其中R1是氢基。
12.如权利要求6的化合物，其中R1是氢基。
13.如权利要求3的化合物，其中R1是甲基或乙基。
14.如权利要求6的化合物，其中R1是甲基或乙基。
15.如权利要求2的化合物，其中R2是氢基。
16.如权利要求3的化合物，其中R2是氢基。
17.如权利要求2的化合物，其中R4是任意取代的苯基。
18.如权利要求3的化合物，其中R4是任意取代的苯基。
19.如权利要求6的化合物，其中R4是任意取代的苯基。
20.如权利要求2的化合物，其中R1和R2独立选自氢基、甲基和乙基。
21.如权利要求3的化合物，其中R1和R2独立选自氢基、甲基和乙基。
22.如权利要求2的化合物，其中R1和R2独立选自氢基、甲基和乙基；R4是任意取代的苯基。
23.如权利要求3的化合物，其中R1和R2独立选自氢基、甲基和乙基；R4是任意取代的苯基。
24.一种具有分子式IX的权利要求1的化合物，
其中Z代表一个碳原子或一个氮原子；和R1选自氢基、低级烷基、低级羟烷基、低级炔基、低级杂环基、低级芳烷基、低级氨烷基、和低级烷基氨基烷基；和R2选自氢基、低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5-或6-元杂环基、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷氨基烷基、苯基氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基环烷基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧基羰基杂环基、和低级烷氧基羰基杂环基羰基，其中芳基和杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷基氨基烷基氨基、低级炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧基羰基；或R2是-CR54R55，其中R54是苯基，R55是羟基；和R4选自氢基、低级环烷基、低级环链烯基、低级环烷基二乙基、5-或6-元杂环基和选自苯基、联苯基、萘基的芳基；其中R4在可取代的位置被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基；和R5选自卤基、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷基氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳链烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基和低级烷基肼基、或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，R63是低级烷基或低级苯烷基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
25.如权利要求24的化合物，其中R1选自氢基、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；和R2选自氢基、甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、二甲基氨基丙基氨基、吗啉基丙氨基、吗啉基乙氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡啶基、羧基甲基氨基、甲氧基乙基氨基(1，1-二甲基)乙羰基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基丙氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙氨基、哌嗪基羰基、1，1-二甲基-乙基哌嗪基羰基；其中所述苯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基和吡啶基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自氟基、氯基、溴基、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧基羰基、和(1，1-二甲基)乙氧基羰基；或R4选自环己基、环己烯基、环己二烯基、苯基、醌醇基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和苯并间二氧杂环戊烯基；其中R4被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自甲硫基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲氨基和羟基；和R5选自氟基、氯基、溴基、甲基、氟苯乙基、氟苯乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基、羧基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、2-甲基丁基氨基、乙氨基、二甲氨基乙氨基、羟丙基氨基、羟基乙氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙氨基、(1-乙基-2-羟基)乙氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯甲基哌啶基氨基、氨甲基、环丙基氨基、氨基、羟基、甲基羰基、乙氧基羰基氨基、甲氧苯基甲氨基、苯甲基氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙氨基、甲氨基羰基、甲基羰基、肼基和1-甲基肼基，或-NR62R63，其中R62是甲基羰基或氨基，R63是甲基或苄基；或者药理学上可接受的盐或其异构体。
26.如权利要求24的化合物，其中R1是氢基。
27.如权利要求25的化合物，其中R1是氢基。
28.如权利要求24的化合物，其中R1是低级烷基。
29.如权利要求25的化合物，其中R1是低级烷基。
30.如权利要求24的化合物，其中R2是氢基。
31.如权利要求25的化合物，其中R2是氢基。
32.如权利要求24的化合物，其中R1和R2独立地选自氢基、甲基和乙基。
33.如权利要求25的化合物，其中R1和R2独立地选自氢基、甲基和乙基。
34.如权利要求25的化合物，其中Z代表一个碳原子。
35.一种具有分子式X的权利要求1的化合物，
其中Z代表一个碳原子或一个氮原子；和R1选自低级烷基、低级羟烷基、低级炔基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；和R2选自氢基、低级烷基、选自苯基、联苯基和萘基的芳基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5-或6-元杂环基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基氨基烷基、苯氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级氨烷基、低级氨基烷基氨基、低级炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基环烷基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧基羰基杂环基、和低级烷氧基羰基杂环基羰基；其中芳基和杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷基氨基烷基氨基、低级炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧基羰基；或R2是-CR54R55，其中R54是苯基，R55是羟基；和R4选自5-或6-元杂环基、和选自苯基、联苯基和萘基的芳基；其中R4被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基；和R5选自卤基、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳链烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基、和低级烷基肼基，或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，R63是低级烷基或低级苯烷基；或者药理学上可接受的盐或其异构体。
36.如权利要求35的化合物，其中R1选自甲基、乙基、羟乙基和炔丙基；和R2选自甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N-乙氨基、N，N-二乙氨基、N-丙氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙氨基、氨基丙氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、哌啶基氨基、二甲氨基乙氨基、二甲氨基丙氨基、吗啉基丙氨基、吗啉基乙氨基、吡啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、羧基甲氨基、甲氧基乙氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基丙氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙氨基、哌嗪基羰基和1，1-二甲基-乙基哌嗪基羰基；其中所述苯基、哌啶基、派嗪基、咪唑基、吗啉基、和吡啶基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自氟基、氯基、溴基、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和(1，1-二甲基)乙氧基羰基；和R4选自苯基、醌醇基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和苯并间二氧杂环戊烯基；其中R4可以被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自甲硫基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基和羟基；和R5选自氟基、氯基、溴基、甲基、氟苯乙基、氟苯乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基、羧基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、2-甲基丁基氨基、乙氨基、二甲氨基乙氨基、羟基丙氨基、羟基乙氨基、炔丙基氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙氨基、(1-乙基-2-羟基)乙氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙氨基、氨基、羟基、甲基羰基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙氨基、甲氨基羰基、甲羰基、肼基、和1-甲基肼基，或-NR62R63，其中R62是甲羰基或氨基，R63是甲基或苄基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
37.如权利要求35的化合物，其中R1是低级烷基。
38.如权利要求36的化合物，其中R1是低级烷基。
39.如权利要求35的化合物，其中R2是氢基。
40.如权利要求36的化合物，其中R2是氢基。
41.如权利要求35的化合物，其中R1是甲基或乙基，R2选自氢基、甲基和乙基。
42.如权利要求36的化合物，其中R1是甲基或乙基，R2选自氢基、甲基和乙基。
43.如权利要求35的化合物，其中Z表示一个碳原子。
44.一种具有化学式XI的权利要求1的化合物
其中Z表示一个碳原子或一个氮原子；和R1选自低级烷基、低级羟烷基、低级炔基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；和R2选自氢基、低级烷基、选自苯基联苯基和萘基的芳基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5-或6-元杂环基、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷氨基烷基、苯基氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基杂环基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷氨基、低级烷氧基羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧基羰基杂环基、和低级烷氧基羰基杂环基羰基；其中芳基和杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷氨基烷氨基、低级炔基氨基、低级杂环基烷氨基、低级烷基羰基和低级烷氧基羰基；或R2是-CR54R55，其中R54是苯基，R55是羟基；和R4选自5-或6-元杂环基、和选自苯基、联苯基和萘基的芳基；其中R4被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基；和R5选自卤基、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳链烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基、和低级烷基肼基，或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，R63是低级烷基或低级苯烷基；或者药理学上可接受的盐或其异构体。
45.如权利要求44的化合物，其中R1选自甲基、乙基、羟乙基和炔丙基；和R2选自甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N-乙氨基、N，N-二乙氨基、N-丙氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙氨基、氨基丙氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、二甲氨基丙氨基、吗啉基丙氨基、吗啉基乙氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡啶基、羧甲基氨基、甲氧基乙氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基丙氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙氨基、哌嗪基羰基和1，1-二甲基-乙基哌嗪基羰基；其中所述苯基、哌啶基、派嗪基、咪唑基、吗啉基、和吡啶基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自氟基、氯基、溴基、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和(1，1-二甲基)乙氧基羰基；和R4选自苯基、醌醇基、联苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、和苯并间二氧杂环戊烯基；其中R4可以被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自甲硫基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基和羟基；和R5选自氟基、氯基、溴基、甲基、氟苯乙基、氟苯乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基、羧基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、2-甲基丁基氨基、乙氨基、二甲氨基乙氨基、羟基丙氨基、羟基乙氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙氨基、(1-乙基-2-羟基)乙氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙氨基、氨基、羟基、甲基羰基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙氨基、甲氨基羰基、甲基羰基、肼基、和1-甲基肼基，或-NR62R63，其中R62是甲羰基或氨基，R63是甲基或苄基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
46.如权利要求44的化合物，其中R1是低级烷基。
47.如权利要求45的化合物，其中R1是低级烷基。
48.如权利要求44的化合物，其中R2是氢基。
49.如权利要求45的化合物，其中R2是氢基。
50.如权利要求44的化合物，其中R1是甲基或乙基，R2选自氢基、甲基和乙基。
51.如权利要求45的化合物，其中R1是甲基或乙基，R2选自氢基、甲基和乙基。
52.如权利要求44的化合物，其中Z代表一个碳原子。
53.一种具有分子式IX的权利要求1的化合物，
其中Z表示一个碳原子或一个氮原子；和R1选自氢基、低级烷基、低级羟烷基、低级炔基、低级氨基烷基和低级烷基氨基烷基；和R2选自氢基、低级烷基、选自苯基联苯基和萘基的芳基、选自哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡啶基和吗啉基的5-或6-元杂环基、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷氨基烷基、苯基氨基、低级芳烷基、低级芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级氨基烷基、低级氨基烷基氨基、低级炔基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基杂环基、低级羧基杂环基、低级羧基烷基氨基、低级烷氧基烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基烷基氨基、低级杂环基羰基、低级烷氧基羰基杂环基、和低级烷氧基羰基杂环基羰基；其中芳基和杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、低级烷基、酮基、芳烷基、羧基、低级烷基氨基烷基氨基、低级炔基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级烷基羰基和低级烷氧基羰基；或R2是-CR54R55，其中R54是苯基，R55是羟基；和R4是苯基，所述苯基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级卤代烷基、低级烷硫基、低级烷基氨基、硝基、羟基；和R5选自卤基、氨基、氰基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级氨基烷基、低级芳烷基、低级芳烷氧基、低级芳烷基氨基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、低级芳链烯基、低级芳基杂环基、羧基、低级环烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷氧基芳烷基氨基、低级烷基氨基烷基氨基、低级杂环基氨基、低级杂环基烷基氨基、低级芳烷基杂环基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷氧基芳烷基氨基、肼基、和低级烷基肼基，或-NR62R63，其中R62是低级烷基羰基或氨基，R63是低级烷基或低级苯烷基；或者药理学上可接受的盐或其异构体。
54.如权利要求53的化合物，其中R1选自氢基、甲基、乙基、羟基乙基和炔丙基；和R2选自甲基、乙基、丙基、苯基、三氟甲基、羟基乙基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N-乙氨基、N，N-二乙氨基、N-丙氨基、N-苯基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基乙基氨基、氨基丙基氨基、炔丙基氨基、苄基氨基、二甲氨基丙氨基、吗啉基丙氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吗啉基、吡啶基、羧基甲氨基、甲氧基乙氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基丙氨基、(1，1-二甲基)乙基羰基氨基乙氨基、哌嗪基羰基和1，1-二甲基-乙基哌嗪基羰基；其中所述苯基、哌啶基、派嗪基、咪唑基、吗啉基、和吡啶基被一个或多个基团任意取代，该基团独立地选自氟基、氯基、溴基、酮基、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和(1，1-二甲基)乙氧基羰基；和R4是苯基，所述苯基被一个或多个基团任意取代，该基团独立地选自甲硫基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、二甲基氨基和羟基；和R5选自氟基、氯基、溴基、甲基、氟苯乙基、氟苯乙烯基、氟苯基吡唑基、氰基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、羟基、羧基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、2-甲基丁基氨基、乙氨基、二甲氨基乙氨基、羟基丙氨基、羟基乙氨基、咪唑基氨基、吗啉基乙氨基、(1-乙基-2-羟基)乙氨基、哌啶基氨基、吡啶基甲氨基、苯甲基哌啶基氨基、氨基甲基、环丙氨基、氨基、羟基、甲基羰基、乙氧基羰基氨基、甲氧基苯基甲氨基、苯基甲基氨基、氟苯基甲氨基、氟苯基乙基氨基、甲氨基羰基、甲基羰基、肼基、和1-甲基肼基，或-NR62R63，其中R62是甲羰基或氨基，R63是甲基或苄基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
55.如权利要求53的化合物，其中R1是氢基或低级烷基。
56.如权利要求54的化合物，其中R1是氢基或低级烷基。
57.如权利要求53的化合物，其中R1是氢基。
58.如权利要求54的化合物，其中R1是氢基。
59.如权利要求53的化合物，其中R2是氢基。
60.如权利要求54的化合物，其中R2是氢基。
61.如权利要求53的化合物，其中R4是被一个或多个氟基、氯基或溴基取代的苯基。
62.如权利要求54的化合物，其中R4是被一个或多个氟基、氯基或溴基取代的苯基。
63.如权利要求53的化合物，其中R1和R2独立地选自氢基、甲基和乙基。
64.如权利要求54的化合物，其中R1和R2独立地选自氢基、甲基和乙基。
65.如权利要求53的化合物，其中Z代表一个碳原子。
66.一种具有分子式IX的权利要求1的化合物，
其中Z代表一个碳原子或一个氮原子；和R1选自氢基、低级烷基、低级羟烷基和低级炔基；和R2选自氢基和低级烷基；R4选自苯基和苯并间二氧杂环戊烯基；其中苯基被一个或多个卤基基团任意地取代；R5选自氢基、卤基和烷基肼基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
67.如权利要求66的化合物，其中Z代表一个碳原子；和R1选自氢基、甲基、羟基乙基和炔丙基；和R2是氢基；R4选自苯基和苯并间二氧杂环戊烯基；其中苯基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自氯基、氟基和溴基；和R5选自氢基、氟基和1-甲基肼基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
68.如权利要求67的化合物，其中Z代表一个碳原子；和R1选自氢基和甲基；和R2是氢基；R4选自苯基，该苯基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自氯基、氟基和溴基；和R5选自氢基和氟基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
69.如权利要求1的化合物，选自包含下列化合物、它们的异构体及它们的药理学上可接受的盐4-[5-(3-氟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[5-甲基-3-(2-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-(4-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(2，5-二甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-[(1，1’-联苯基)-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[3-(苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[3-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[2-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-[3-甲基-4-(4-吡啶基)-1 H-吡唑-4-基]苯酚；3-[3-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯酚；1-羟基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶鎓；5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氟苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]吡啶；4-(5-环己基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[5-(4-氟基-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲基苯基)-3-丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶；4-[3，5-双(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[4-甲基-2-(2-三氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-(2，4-二甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氟基-2-甲苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，5-二甲苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-甲基-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；N，N-二甲基-4-[5-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯胺；4-[3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(3-乙基-4-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-乙基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-甲基-5-(3-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；乙基3-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-propanoate；4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[3-甲基-5-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[3-甲基-5-(2-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；2-甲氧基-5-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲氧基-5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；2-甲氧基-4-[3-甲基-5-(4-甲基苯基)-1 H-吡唑-4-基]吡啶；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-醇；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-醇；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-醇；4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-醇；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-醇；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-醇；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-醇；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-甲胺；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-甲胺；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-甲胺；4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-甲胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-甲胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-甲胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-甲胺；5-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-羧酰胺；4-[5-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-羧酰胺；4-[5-(3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-羧酰胺；4-[5-(2-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-羧酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-羧酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-羧酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-羧酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(苯并呋喃-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯-5-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(1-环己烯-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(1，3-环己二烯-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(5，6-二氢基-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(5-环己基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-呋喃基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；2-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；甲基4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酸酯；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酰胺；1-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙酮；N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；3-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；3-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；甲基4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酸酯；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-羧酰胺；1-[4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙酮；3-溴-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺；2-甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；2-甲氧基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶；4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；N，N-二甲基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-3-胺；4-(5，6-二氢基-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；3-甲基-5-苯基-4-(3-噻吩基)-1H-吡唑；4-(3-呋喃基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；3-甲基-5-苯基-4-(2-噻吩基)-1H-吡唑；4-(2-呋喃基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(3-异噻唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(3-异恶唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(5-异噻唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；4-(5-异恶唑基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑；3-甲基-5-苯基-4-(5-噻唑基)-1H-吡唑；3-甲基-4-(5-恶唑基)-5-苯基-1H-吡唑；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-[3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；2-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；4-[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；5-(4-氯苯基)-N-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N-甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-二水合胺；5-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N，N-二甲基-5-(3-甲苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N-甲基-5-(3-甲苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N-乙基-5-(3-甲苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；N，N-二乙基-5-(3-甲苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N，N-二乙基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吗啉；5-(4-氯苯基)-N-丙基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N-(苯基甲基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺水合物(2∶1)；5-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-一水合胺；1，1-二甲基乙基-4-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-羧酸哌嗪；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪三盐酸化物；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪；1，1-二甲基乙基-4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-羧酸哌嗪；1-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪三盐酸化物；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪；N-[5-(4-氯苯基)-4-[2-(苯甲基)氨基]-4吡啶基]-1H-吡唑-3-基]-1，3-丙二胺三盐酸化物；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-(苯甲基)哌嗪；4-[3-(4-氟苯基)-5-(1-哌嗪基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶二盐酸化物；1，1-二甲基乙基-[3-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1 H-吡唑-3-基]氨基]丙基]氨基甲酸酯；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-丙二胺，三盐酸化物单水合物；1，1-二甲基乙基-[2-[[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]乙基]氨基甲酸酯；1，1-二甲基乙基4-[5-(4-氯苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-羧酸哌嗪；1，1-二甲基乙基4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-基]-1-羧酸哌嗪；1，1-二甲基乙基-[3-[[5-(4-氯苯基)-4-(2氟-4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基]丙基]氨基甲酸酯；1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-乙基哌嗪；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-1，2-乙二胺；4-[3-(2，6-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-乙苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-乙基-5-(3-乙苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-环丙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(环丙基-3-(4-(氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；5-环丙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮；1-乙酰基-4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-2(1H)-吡啶酮；乙基2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]环丙烷羧酸酯；2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]环丁酸；3-(4-氟苯基)-5-(4-咪唑基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氯-3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸；5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲醇；1-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]哌嗪；1，1-二甲基乙基4-[[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]羰基]-1-羧酸哌嗪酯；4-(1，5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-乙基-1-甲基-3-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-乙基-1-甲基-5-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-2-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-丁醇；4-[5-溴基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶腈；4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉；3-(4-氟苯基)-1-甲基-α-苯基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醇；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉乙胺；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2(1H)-吡啶酮腙；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯甲基)-2-吡啶胺；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯乙基)-2-吡啶胺；4-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-2-吡啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧酰胺；甲基4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧酸酯；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-吡啶羧酰胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶羧酸；4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-5-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1 H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-4氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基吡啶；4-[3-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-[1-甲基-3-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；2-甲基-4-[1-甲基-5-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶；4-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶；4-[3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；(E)-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-苯乙烯基)吡啶；(S)-4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(2-甲基丁基)-2-吡啶胺；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基-苯基)甲基]-2-吡啶胺；N-[4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-2-吡啶甲酰胺；N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-2-吡啶甲酰胺；2-氟基-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-碘苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-碘苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[1-甲基-3-(4-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]吡啶；N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；N-[(3-氟苯基)甲基]-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(1-甲基肼基)吡啶；2-氟基-4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟基-吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-吡啶；4-[3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶；3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-2-吡啶胺；N’-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-N，N-二甲基-1，2乙二胺；2，4-双[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]-4-吗啉乙胺；3-(4-氟苯基)-4-(2-氟基-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-吡啶胺；4-[2-[3-(4-氟苯基)-4-(2-氟基-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]吗啉；(E)-3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；3-(4-氟苯基)-4-(2-氟基-4-吡啶基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-乙胺；3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；4-[1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-吡啶胺；4-[1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶胺；3-(4-氟苯基)-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶基]-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-乙胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[3(或5)-(4-氟苯基)-1-[[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-4-哌啶基-2-吡啶胺；N，N-二乙基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氟基-4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；4-[1-[2-(二乙氨基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶胺；2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇；2-[[4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]乙醇；3-[[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基]-1-丙醇；3-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；5-(4-氟苯基)-4-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；N，N-二乙基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙胺；N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉丙胺；N’-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-1，3-丙胺；5-(4-氟苯基)-N-2-丙炔基-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-胺；3-(4-氟苯基)-4-[2[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；5-(4-氟苯基)-4-[2[[(4-氟苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]-1H-吡唑-1-乙醇；4-[3-[(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]喹啉；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基乙酸甲酯；N-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]氨基乙酸；4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；4，4’-(1H-吡唑-3，4-联基)双[吡啶]；4-[3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶；N-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌嗪胺；2-氯基-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2(1H)-嘧啶酮腙；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N，N-二甲基-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(苯甲基)-2-嘧啶胺；N-环丙基-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基-2-嘧啶胺；4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶胺；N-[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]-N-(苯甲基)乙酰胺；乙基[4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]氨基甲酸酯；4-[3-(3-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；4-[3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶；和4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶。
70.如权利要求1的化合物，选自包含下列化合物、它们的异构体及它们的药理学上可接受的盐
71.如权利要求1的化合物，是4-[5-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
72.如权利要求1的化合物，是4-[3-(4-氟苯基)-1-(2-丙炔基)-1H-吡唑-4-基]吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
73.如权利要求1的化合物，是3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-乙醇或其药理学上可接受的盐或其异构体。
74.如权利要求1的化合物，是4-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(1-甲基肼基)吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
75.如权利要求1的化合物，是1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]哌嗪或其药理学上可接受的盐或其异构体。
76.如权利要求1的化合物，是4-[3-环丙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
77.如权利要求1的化合物，是4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
78.如权利要求1的化合物，是1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪或其药理学上可接受的盐或其异构体。
79.如权利要求1的化合物，是4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
80.如权利要求1的化合物，是2-氟基-4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
81.如权利要求1的化合物，是4-[3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
82.如权利要求1的化合物，是4-[3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
83.如权利要求1的化合物，是4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
84.如权利要求1的化合物，是4-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
85.如权利要求1的化合物，是4-[3-(3-氟苯基)1-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
86.如权利要求1的化合物，是4-[3-(3-氟苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶或其药理学上可接受的盐或其异构体。
87.如权利要求1的化合物，是5-(4-氟苯基)-N-2-丙炔基-4-(4-吡啶)-1H-吡唑-3-胺或其药理学上可接受的盐或其异构体。
88.一种特定地结合到p38激酶的ATP接合点上的替代吡唑。
89.如权利要求88的化合物，分子式为
其中R1是分子量约小于360原子质量单位的烃基、杂取代烃基或杂环基团；和R2是在所述p38激酶的ATP接合点与p38激酶结合的烃基、杂取代烃基或杂环基团；和R3是具有氢键接受体官能度的烃基、杂取代烃基或杂环基团；和R4是分子量约小于360原子质量单位的烃基、杂取代烃基或杂环基团；当R4是含一个2-羟基取代基的苯环时，并且当R1是氢基时，提供的R3不是2-吡啶基；当R4是氢基时，进一步提供的R2选自芳基、杂环基、未取代的环烷基和环链烯基；进一步提供的R4不是甲基磺酰基苯基；或药理学上可接受的盐及其异构体
90.如权利要求89的化合物，其中R2是烃基、杂取代烃基或杂环基基团，该基团在p38激酶的所述ATP接合点与Lys52、Glu69、Leu73、Ile82、Leu84、Leu101和Thr103侧链结合，在所述结合过程中，所述基团被牢固地排列在由p38激酶在ATP接合点形成的憎水性空腔内。
91.如权利要求89的化合物，其中R3是具有氢键接受体官能度的烃基、杂取代烃基或者杂环基基团，该氢键接受体官能度的氢与p38激酶的Met106的N-H主键结合。
92.如权利要求89的化合物，其中R1是分子量约小于250原子质量单位的烃基、杂环基取代的烃基或者杂环基基团。
93.如权利要求89的化合物，其中R4是分子量约小于250原子质量单位的烃基、杂取代烃基或者杂环基基团。
94.如权利要求89的化合物，其中R1是分子量约小于360原子质量单位的烃基、杂取代烃基或杂环基基团；和R2是烃基、杂取代烃基或杂环基团，其中所述杂环基团在p38激酶的所述ATP接合点与Lys52、Glu69、Leu73、Ile82、Leu84、Leu101和Thr103侧链结合，在所述结合实际过程中，所述基团被牢固地排列在由p38激酶在ATP接合点形成的憎水性空腔内；R3是具有氢键接受体官能度的烃基、杂取代烃基或者杂环基基团，该氢键接受体官能度的氢与p38激酶的Met106的N-H主键结合；R4是分子量约小于360原子质量单位的烃基、杂取代烃基或杂环基基团。
95.如权利要求94的化合物，其中R1和R4独立地选自烃基、杂取代烃基和杂环基团，并且结合分子量约小于360原子质量单位。
96.一种药用组合物，包括一种治疗有效量的化合物，所述化合物选自权利要求1的化合物；或其药理学上可接受的盐。
97.如权利要求96的药用组合物，其中所述化合物选自权利要求3的化合物；或其药理学上可接受的盐。
98.如权利要求96的药用组合物，其中所述化合物选自权利要求4的化合物；或其药理学上可接受的盐。
99.如权利要求96的药用组合物，其中所述化合物选自权利要求5的化合物；或其药理学上可接受的盐。
100.如权利要求96的药用组合物，其中所述化合物选自权利要求6的化合物；或其药理学上可接受的盐。
101.一种药用组合物，包括一种治疗有效量的化合物，所述化合物选自权利要求24的化合物；或其药理学上可接受的盐。
102.如权利要求101的药用组合物，其中所述化合物选自权利要求25的化合物；或其药理学上可接受的盐。
103.一种药用组合物，包括一种治疗有效量的化合物，所述化合物选自权利要求25的化合物；或其药理学上可接受的盐。
104.如权利要求103的药用组合物，其中所述化合物选自权利要求36的化合物；或其药理学上可接受的盐。
105.一种药用组合物，包括一种治疗有效量的化合物，所述化合物选自权利要求44的化合物；或其药理学上可接受的盐。
106.如权利要求105的药用组合物，其中所述化合物选自权利要求45的化合物；或其药理学上可接受的盐。
107.一种药用组合物，包括一种治疗有效量的化合物，所述化合物选自权利要求53的化合物；或其药理学上可接受的盐。
108.如权利要求107的药用组合物，其中所述化合物选自权利要求54的化合物；或其药理学上可接受的盐。
109.一种药用组合物，包括一种治疗有效量的化合物，所述化合物选自权利要求66的化合物；或其药理学上可接受的盐。
110.一种药用组合物，包括一种治疗有效量的化合物，所述化合物选自权利要求69的化合物；或其药理学上可接受的盐。
111.如权利要求110的药用组合物，其中所述化合物是4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶或其药理学上可接受的盐及其异构体。
112.一种治疗TNF介导疾病的方法，所述方法包括用治疗有效量的分子式I的化合物治疗患有或容易患有这种疾病的病人，
其中其中R1选自氢基、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、芳烷基、芳链烯基、芳基炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷基硫代亚烷基、链烯基硫代亚烷基、烷基硫代亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚硫酰基、链烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰氧基亚烷基、芳基羰氧基亚烷基、杂环基羰氧基亚烷基、烷基羰氧基亚芳基、芳基羰氧基亚芳基、杂环基羰氧基亚芳基；或者R1的分子式为
其中i是0～9的整数；R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；和R26选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧基羰基亚烷基和烷基氨基烷基；和R27选自烷基、环烷基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧基羰基杂环基亚芳基、烷氧基羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷基硫代亚烷基、环烷基硫代亚烷基、烷基硫代亚芳基、芳烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基和烷基磺酰基亚芳基被一个或多个独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基的基团任意地取代；或者R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧基羰基，R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧基羰基亚烷基、烷基硫代亚烷基、和芳烷基硫代亚烷基，其中所述芳烷基和杂环基被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团任意地取代；或R26和R27与其连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、芳氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基和烷氧基羰基氨基；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基基团被一个或多个独立地选自卤基、烷基和烷氧基的基团任意地取代；和R2选自氢基、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基烷基氨基、环烷基、环链烯基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、芳硫基、硫代杂环基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环链烯基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基、烷氧基烷基氨基、烷氧基羧基氨基烷基氨基、和杂环基磺酰基，其中芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环链烯基被一个或多个基团任意地取代，所述基团独立地选自卤基、酮基、氨基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、炔基氨基、烷基氨基炔氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳烷基磺酰基；或R2的分子式为
其中j为0～8的整数；并且m为0或1；R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基氧烷基；和R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代烃和杂环基；并且R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、和芳基氨基羰基；或R2是CR41R42，其中R41是芳基，R42是羟基；和R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基，
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、和芳氧基烷基；和其中所述R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基基团被一个或多个基团任意地取代，这些基团独立地选自卤基、烷基、芳烷基、芳链烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、环烷基氨基、环链烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基杂环基氨基、硝基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，R45是烷基或芳烷基；和R4选自氢基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、芳基、和杂环基，其中R4被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷基硫代亚烷基、芳基硫代亚烷基、烷基亚硫酰基、烷基亚硫酰基亚烷基、芳基亚硫酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基和羟基；当R4是含一个2-羟基取代基的苯环时并且当R1是氢基时，提供的R3不是2-吡啶基；此外当R4是氢基时，进一步提供的R2选自芳基、杂环基、未经取代的环烷基和环链烯基；和进一步提供的R4不是磺酰基苯基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
113.一种治疗p38激酶介导疾病的方法，所述方法包括用有效量的分子式I的化合物治疗患有或容易患有这种疾病的病人，
其中R1选自氢基、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、芳烷基、芳链烯基、芳基炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷基硫代亚烷基、链烯基硫代亚烷基、烷基硫代亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚硫酰基、链烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰氧基亚烷基、芳基羰氧基亚烷基、杂环基羰氧基亚烷基、烷基羰氧基亚芳基、芳基羰氧基亚芳基、杂环基羰氧基亚芳基；或者R1的分子式为
其中i是0～9的整数；R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；和R26选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧基羰基亚烷基和烷基氨基烷基；和R27选自烷基、环烷基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧基羰基杂环基亚芳基、烷氧基羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷基硫代亚烷基、环烷基硫代亚烷基、烷基硫代亚芳基、芳烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基和烷基磺酰基亚芳基被一个或多个独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基的基团任意地取代；或者R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧基羰基，R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧基羰基亚烷基、烷基硫代亚烷基、和芳烷基硫代亚烷基，其中所述芳烷基和杂环基被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团任意地取代；或R26和R27与其连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、环氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基和烷氧基羰基氨基；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基基团被一个或多个独立地选自卤基、烷基和烷氧基的基团任意地取代；和R2选自氢基、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基烷基氨基、环烷基、环链烯基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、芳硫基、硫代杂环基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环链烯基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基、烷氧基烷基氨基、烷氧基羧基氨基烷基氨基、和杂环基磺酰基，其中芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环链烯基被一个或多个基团任意地取代，所述基团独立地选自卤基、酮基、氨基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、炔基氨基、烷基氨基烷基氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基；或R2的分子式为
其中j为0～8的整数；并且m为0或1；R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基氧基烷基；和R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代烃和杂环基；并且R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、和芳基氨基羰基；或R2是-CR41R42，其中R41是芳基，R42是羟基；和R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基，
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、和芳氧基烷基；和其中所述R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基基团被一个或多个基团任意地取代，这些基团独立地选自卤基、烷基、芳烷基、芳链烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、环烷基氨基、环链烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基杂环基氨基、硝基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，R45是烷基或芳烷基；和R4选自氢基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、芳基、和杂环基，其中R4被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷基硫代亚烷基、芳基硫代亚烷基、烷基亚硫酰基、烷基亚硫酰基亚烷基、芳基亚硫酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；当R4是含一个2-羟基取代基的苯环时并且当R1是氢基时，提供的R3不是2-吡啶基；此外当R4是氢基时，进一步提供的R2选自芳基、杂环基、未经取代的环烷基和环链烯基；和进一步提供的R4不是磺酰基苯基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
114.一种治疗炎症的方法，所述方法包括用有效量的分子式I的化合物治疗患有患有炎症的病人，
其中R1选自氢基、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、芳烷基、芳链烯基、芳基炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷基硫代亚烷基、链烯基硫代亚烷基、烷基硫代亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚硫酰基、链烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰氧基亚烷基、芳基羰氧基亚烷基、杂环基羰氧基亚烷基、烷基羰氧基亚芳基、芳基羰氧基亚芳基、杂环基羰氧基亚芳基；或者R1的分子式为
其中i是0～9的整数；R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；和R26选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧基羰基亚烷基和烷基氨基烷基；和R27选自烷基、环烷基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧基羰基杂环基亚芳基、烷氧基羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷基硫代亚烷基、环烷基硫代亚烷基、烷基硫代亚芳基、芳烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基和烷基磺酰基亚芳基被一个或多个独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基的基团任意地取代；或者R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧基羰基，R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧基羰基亚烷基、烷基硫代亚烷基、和芳烷基硫代亚烷基，其中所述芳烷基和杂环基被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团任意地取代；或R26和R27与其连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、芳氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基和烷氧基羰基氨基；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基基团被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团任意地取代；和R2选自氢基、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基烷基氨基、环烷基、环链烯基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、芳硫基、硫代杂环基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环链烯基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基、烷氧基烷基氨基、烷氧基羧基氨基烷基氨基、和杂环基磺酰基，其中芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环链烯基被一个或多个基团任意地取代，所述基团独立地选自卤基、酮基、氨基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、炔基氨基、烷基氨基烷基氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基；或R2的分子式为
其中j为0～8的整数；并且m为0或1；R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基氧基烷基；和R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代烃和杂环基；并且R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、和芳基氨基羰基；或R2是-CR41R42，其中R41是芳基，R42是羟基；和R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基，
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、和芳氧基烷基；和其中所述R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基基团被一个或多个基团任意地取代，这些基团独立地选自卤基、烷基、芳烷基、芳链烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、环烷基氨基、环链烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基杂环基氨基、硝基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，R45是烷基或芳烷基；和R4选自氢基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、芳基、和杂环基，其中R4被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷基硫代亚烷基、芳基硫代亚烷基、烷基亚硫酰基、烷基亚硫酰基亚烷基、芳基亚硫酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；当R4是含一个2-羟基取代基的苯环时并且当R1是氢基时，提供的R3不是2-吡啶基；此外当R4是氢基时，进一步提供的R2选自芳基、杂环基、未经取代的环烷基和环链烯基；和进一步提供的R4不是磺酰基苯基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
115.一种治疗关节炎的方法，所述方法包括用有效量的分子式I的化合物治疗患有或容易患有关节炎的病人，
其中R1选自氢基、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、芳烷基、芳链烯基、芳基炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷基硫代亚烷基、链烯基硫代亚烷基、烷基硫代亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚硫酰基、链烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰氧基亚烷基、芳基羰氧基亚烷基、杂环基羰氧基亚烷基、烷基羰氧基亚芳基、芳基羰氧基亚芳基、杂环基羰氧基亚芳基；或者R1的分子式为
其中i是0～9的整数；R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；和R26选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧基羰基亚烷基和烷基氨基烷基；和R27选自烷基、环烷基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧基羰基杂环基亚芳基、烷氧基羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷基硫代亚烷基、环烷基硫代亚烷基、烷基硫代亚芳基、芳烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基和烷基磺酰基亚芳基被一个或多个独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基的基团任意地取代；或者R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧基羰基，R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧基羰基亚烷基、烷基硫代亚烷基、和芳烷基硫代亚烷基，其中所述芳烷基和杂环基被一个或多个独立地选自烷基和硝基的基团任意地取代；或R26和R27与其连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、芳氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基和烷氧基羰基氨基；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基基团被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团任意地取代；和R2选自氢基、卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基烷基氨基、环烷基、环链烯基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、芳硫基、硫代杂环基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环链烯基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基、烷氧基烷基氨基、烷氧基羧基氨基烷基氨基、和杂环基磺酰基，其中芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环链烯基被一个或多个基团任意地取代，所述基团独立地选自卤基、酮基、氨基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、炔基氨基、烷基氨基烷基氨基、杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基；或R2的分子式为
其中j为0～8的整数；并且m为0或1；R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基氧基烷基；和R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代烃和杂环基；并且R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、和芳基氨基羰基；或R2是-CR41R42，其中R41是芳基，R42是羟基；和R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基，
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、和芳氧基烷基；和其中所述R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基基团被一个或多个基团任意地取代，这些基团独立地选自卤基、烷基、芳烷基、芳链烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、环烷基氨基、环链烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基杂环基氨基、硝基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，R45是烷基或芳烷基；和R4选自氢基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、芳基、和杂环基，其中R4被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷基硫代亚烷基、芳基硫代亚烷基、烷基亚硫酰基、烷基亚硫酰基亚烷基、芳基亚硫酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；当R4是含一个2-羟基取代基的苯环时并且当R1是氢基时，提供的R3不是2-吡啶基；此外当R4是氢基时，进一步提供的R2选自芳基、杂环基、未经取代的环烷基和环链烯基；和进一步提供的R4不是磺酰基苯基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
116.一种治疗p38激酶介导疾病的方法，所述方法包括用有效量的分子式I的化合物治疗患有或容易患这种疾病的病人，
其中Z代表一个碳原子或一个氮原子；和R1选自氢基、低级烷基。低级羟基烷基和低级炔基；和R2选自氢基和低级烷基；和R4选自苯基和苯并间二氧杂环戊烯基；其中苯被一个或多个卤基基团任意取代；和R5选自氢基卤基和烷基肼基；或药理学上可接受的盐或其异构体。
117.如权利要求112的方法，其中TNF介导疾病选自骨吸收、移植物对宿主反应、动脉粥样硬化、关节炎、骨关节病、类风湿性关节炎、痛风、银屑病、局部炎性疾病状态、成人呼吸窘迫综合症、气喘、慢性肺炎、心脏再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、血栓、肾小球肾炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎和恶病质的疾病。
118.如权利要求112的方法，其中TNF介导疾病是炎症。
119.如权利要求112的方法，其中TNF介导疾病是关节炎。
120.如权利要求112的方法，其中TNF介导疾病是哮喘。
121.如权利要求112的方法，其中化合物是4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶或者其药理上可接受的盐或其异构体。
122.如权利要求112的方法，其中化合物是1-[5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲基哌嗪或者其药理上可接受的盐或其异构体。
123.如权利要求113的方法，其中疾病是p38α激酶介导疾病。
124.如权利要求113的方法，其中p38激酶介导疾病选自骨吸收、移植物对宿主反应、动脉粥样硬化、关节炎、骨关节病、类风湿性关节炎、痛风、银屑病、局部炎性疾病状态、成人呼吸窘迫综合症、气喘、慢性肺炎、心脏再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、血栓、肾小球肾炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎和恶病质疾病。
125.如权利要求113的方法，其中p38激酶介导疾病是炎症。
126.如权利要求113的方法，其中p38激酶介导疾病关节炎。
127.如权利要求113的方法，其中p38激酶介导疾病是哮喘。
128.如权利要求116的方法，其中疾病是p38α激酶介导疾病。
129.如权利要求116的方法，其中p38激酶介导疾病选自骨吸收、移植物对宿主反应、动脉粥样硬化、关节炎、骨关节病、类风湿性关节炎、痛风、银屑病、局部炎性疾病状态、成人呼吸窘迫综合症、气喘、慢性肺炎、心脏再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、血栓、肾小球肾炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎和恶病质的疾病。
130.如权利要求116的方法，其中p38激酶介导疾病是炎症。
131.如权利要求116的方法，其中p38激酶介导疾病是关节炎。
132.如权利要求116的方法，其中p38激酶介导疾病是哮喘。
133.一种制备分子式I的吡唑的方法，
其中R1选自氢基、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、芳烷基、芳链烯基、芳基炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷基硫代亚烷基、链烯基硫代亚烷基、烷基硫代亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚硫酰基、链烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰氧基亚烷基、芳基羰氧基亚烷基、杂环基羰氧基亚烷基、烷基羰氧基亚芳基、芳基羰氧基亚芳基、杂环基羰氧基亚芳基；或者R1的分子式为
其中i是0～9的整数；R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；和R26选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧基羰基亚烷基和烷基氨基烷基；和R27选自烷基、环烷基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧基羰基杂环基亚芳基、烷氧基羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷基硫代亚烷基、环烷基硫代亚烷基、烷基硫代亚芳基、芳烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基和烷基磺酰基亚芳基被一个或多个独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基的基团任意地取代；或者R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧基羰基，R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧基羰基亚烷基、烷基硫代亚烷基、和芳烷基硫代亚烷基，其中所述芳烷基和杂环基被一个或多个基团任意地取代，所述基团独立地选自烷基和硝基；或R26和R27与其连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、芳氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基和烷氧基羰基氨基；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基基团被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团任意地取代；和R2选自氢基、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基烷基氨基、环烷基、环链烯基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、芳硫基、硫代杂环基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环链烯基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基、烷氧基烷基氨基、烷氧基羧基氨基烷基氨基、和杂环基磺酰基，其中芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环链烯基被一个或多个基团任意地取代，所述基团独立地选自卤基、酮基、氨基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、炔基氨基、烷基氨基炔氨基杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基；或R2的分子式为
其中j为0～8的整数；并且m为0或1；R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基氧基烷基；和R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代的烃和杂环基；并且R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、和芳基氨基羰基；或R2是-CR41R42，其中R41是芳基，R42是羟基；和R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基，
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、和芳氧基烷基；和其中所述R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基基团被一个或多个基团任意地取代，这些基团独立地选自卤基、烷基、芳烷基、芳链烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、环烷基氨基、环链烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基杂环基氨基、硝基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，R45是烷基或芳烷基；和R4选自氢基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、芳基、和杂环基，其中R4被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷基硫代亚烷基、芳基硫代亚烷基、烷基亚硫酰基、烷基亚硫酰基亚烷基、芳基亚硫酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；或药理学上可接受的盐或其异构体，所述方法包括生成酰腙和冷凝以形成取代吡唑的步骤。
134.如权利要求133的方法，其中酰腙是由酮与酰基酰肼反应生成的。
135.如权利要求133的方法，其中冷凝是在约25～200℃的温度下进行的。
136.一种制备分子式I的吡唑的方法，
其中R1选自氢基、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、芳烷基、芳链烯基、芳基炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷基硫代亚烷基、链烯基硫代亚烷基、烷基硫代亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚硫酰基、链烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂环基亚硫酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰氧基亚烷基、芳基羰氧基亚烷基、杂环基羰氧基亚烷基、烷基羰氧基亚芳基、芳基羰氧基亚芳基、杂环基羰氧基亚芳基；或者R1的分子式为
其中i是0～9的整数；R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；和R26选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧基羰基亚烷基和烷基氨基烷基；和R27选自烷基、环烷基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环链烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧基羰基亚烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷基氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚芳基、芳氧基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧基羰基杂环基亚芳基、烷氧基羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷基硫代亚烷基、环烷基硫代亚烷基、烷基硫代亚芳基、芳烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚芳基、烷基氨基磺酰基亚芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基杂环基、芳烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳基氨基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基硫代亚芳基、杂环基硫代亚芳基、芳基硫代烷基亚芳基和烷基磺酰基亚芳基被一个或多个独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基、酮基、氨基、硝基和氰基的基团任意地取代；或R27是-CHR28R29，其中R28是烷氧基羰基，R29选自芳烷基、芳烷氧基亚烷基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、烷氧基羰基亚烷基、烷基硫代亚烷基、和芳烷基硫代亚烷基，其中所述芳烷基和杂环基被一个或多个基团任意地取代，所述基团独立地选自烷基和硝基；或R26和R27与其连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自烷基、芳基、杂环基、杂环基亚烷基、烷基杂环基亚烷基、芳氧基亚烷基、芳氧基亚芳基、烷基芳氧基亚烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基和烷氧基羰基氨基；其中所述芳基、杂环基亚烷基和芳氧基亚烷基基团被一个或多个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的基团任意地取代；和R2选自氢基、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基烷基氨基、芳基氨基亚烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚芳基、烷基氨基亚芳基、烷基氨基烷基氨基、环烷基、环链烯基、烷氧基、杂环氧基、烷硫基、芳硫基、硫代杂环基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、羧基环链烯基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基杂环基、烷氧基羰基杂环基羰基、烷氧基烷基氨基、烷氧基羧基氨基烷基氨基、和杂环基磺酰基，其中芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环链烯基被一个或多个基团任意地取代，所述基团独立地选自卤基、酮基、氨基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、环氧烷基、氨基(羟基烷基)羧基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、卤代烷基、烷基氨基、炔基氨基、烷基氨基炔氨基杂环基烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、和芳烷基磺酰基；或R2的分子式为；
其中j为0～8的整数；并且m为0或1；R30和R31独立地选自氢、烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基链烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基烷基和烷基羰基氧基烷基；和R32选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；R33选自氢、烷基、-C(O)R35、-C(O)OR35、-SO2R36、-C(O)NR37R38、和-SO2NR39R40，其中R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自烃、杂取代烃和杂环基；并且R34选自氢、烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、和芳基氨基羰基；或R2是CR41R42，其中R41是芳基，R42是羟基；和R3选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基，
其中R43选自氢、烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、和芳氧基烷基；和其中所述R3吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌呤基基团被一个或多个基团任意地取代，这些基团独立地选自卤基、烷基、芳烷基、芳链烯基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、环烷基氨基、环链烯基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基芳烷基氨基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基杂环基氨基、硝基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、卤代磺酰基、氨基烷基、卤代烷基、烷基羰基、肼基、烷基肼基、芳基肼基、或-NR44R45，其中R44是烷基羰基或氨基，R45是烷基或芳烷基；和R4选自氢基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、芳基、和杂环基，其中R4被一个或多个基团任意地取代，该基团独立地选自卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷硫基、芳硫基、烷基硫代亚烷基、芳基硫代亚烷基、烷基亚硫酰基、烷基亚硫酰基亚烷基、芳基亚硫酰基亚烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基亚烷基、芳基磺酰基亚烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基亚烷基、氨基烷基氨基、和羟基；或其药理学可接受的盐或其异构体，所述方法包括用酰基酰肼处理取代酮以得到吡唑的步骤。
137.如权利要求136的方法，其中该方法是在酸性溶剂中进行的。
138.如权利要求137的方法，其中酸性溶剂是乙酸。
139.如权利要求137的方法，其中酸性溶剂是含一种酸的有机溶剂。
全文摘要
本发明涉及一类用于治疗p
文档编号A61K31/52GK1264377SQ98807369
公开日2000年8月23日 申请日期1998年5月22日 优先权日1997年5月22日
发明者阿绍克·安南塔纳拉扬, 迈克尔·克莱尔, 波尔·W·科林斯, 约斯·佐夫·克里奇, 拉耶什·代弗拉, 达尼尔·L·弗灵, 力枫·耿, 冈纳·J·汉森, 弗兰基斯·J·科斯兹克, 书远·廖, 理查德·A·帕蒂斯, 沙希德哈·N·劳, 尚·拉·塞尔内斯, 迈克尔·S·绍斯, 迈克尔·A·斯蒂尔, 理查德·M·韦, 向东·徐, 义·于, 伊斯克·克汉纳 申请人:G·D·西尔公司