专利名称：哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的哌嗪衍生物和其生理上可接受的盐，
其中R1是未取代的或被Hal、CN、A、AO、OH、CONH2、CONHA、CONA2、COOH、COOA、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA和/或CH2NA2单取代或二取代的吲哚-3-基，R2是未取代的或被A、AO、OH、Hal、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、COA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NA2、COOH和/或COOA单取代或二取代的2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基或2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基，Hal是F、Cl、Br或I，A是直链或支链的有1-10个碳原子的可被1-5个F和/或Cl取代的烷基，或是有3-10个碳原子的环烷基，m是2、3或4。
本发明的目的是发现新的有价值的化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。
已经发现式I化合物和其生理上可接受的酸的加成盐具有有价值的药理性能。式I化合物影响5-羟色胺能的传递。由于这些化合物还抑制血清素的再吸收，所以它们特别适用于作为抗抑郁剂和抗焦虑剂。这些化合物表现出血清素激动和拮抗性质。它们抑制氚化血清素配体与海马受体的结合(Cossery等人，欧洲药理学杂志(European J.Pharmacol.)140(1987)，143-155)并抑制突触小体的血清素再吸收(Sherman等人，生命科学(Life Sci.)23(1978)，1863-1870)。另外，DOPA在纹状体中的蓄积和5-HT在大脑各个区域中的蓄积也发生变化(Seyfried等人，欧洲药理学杂志(European J.Pharmacol.)160(1989)，31-41)。例如通过对8-OH-DPAT导致的天竺鼠回肠电诱导收缩消失的抑制，在体外证实了5-HT1A-拮抗作用(Forzard和Kilbinger，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)86(1985)601P)。来自体内的(Ex-vivo)，被8-OH-DPAT降低的5-HTP蓄积的抑制证明了拮抗5-HT1A的作用(Seyfried等人，欧洲药理学杂志(European J.Pharmacol.)160(1989)，31-41)和8-OH-DPAT在超声发声试验中引起的效果的拮抗(DeVry，Psychpharmacol.121(1995)，1-26)。为了ex-vivo证明血清素再吸收抑制，使用了突触小体吸收抑制(Wong等人，Neuropsychopharmacol.8(1993)，23-33)和对氯苯丙胺拮抗作用(Fuller等人，药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)212(1980)，115-119)。另外，产生了止痛和降低血压的作用。
因此这些化合物适用于治疗神经分裂症、认知不足、焦虑、抑郁症、恶心、延迟性运动障碍、胃肠道紊乱、学习障碍、依赖于年龄的记忆失调、精神病，对强迫观念与行为失调(OCD)和进食失调(例如食欲过盛)有有益的作用。它们表现出对中枢神经系统的作用，特别是附加的5-HT1A-激动和5-HT-再吸收抑制作用。它们还适用于预防和控制脑梗死(大脑卒中)，诸如中风和脑局部缺血，用于治疗精神抑制药的和帕金森症的锥体外运动副作用。
因此，式I化合物适用于兽用和人用药物，用于治疗中枢神经系统的功能失调和炎症。它们可用于预防和控制脑梗死(大脑卒中)的后遗症，诸如中风和脑局部缺血，用于治疗精神抑制药的和帕金森症的锥体外/运动副作用，用于早老性痴呆症的急性和症状性治疗，用于治疗肌萎缩性侧索硬化。类似地，它们适用于作为治疗剂治疗大脑和脊髓损伤。但是，它们还适于作为药物活性化合物用作抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、精神抑制药、抗高血压剂和/或用于对强迫观念与行为失调、睡眠失调、延迟性运动障碍、学习障碍、依赖于年龄的记忆失调、诸如食欲过盛的进食失调和/或性功能失调产生有益的影响。
本发明涉及式I的哌嗪衍生物和其生理学上可接受的盐。
本发明特别涉及选自下列的式I化合物及其生理学上可接受的盐a)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈；b)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氟代吲哚；
c)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈；d)3-{4-[4-(7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈。
对于所有多次使用的基团，诸如A，条件是它们代表的意义彼此独立。
基团A是烷基并且有1-10个、优选1、2、3、4、5或6个、特别是1或2个碳原子。因此烷基特别是例如甲基，还有乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还有氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、1，1，1-三氯代乙基或五氟乙基。
环烷基特别是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或1-金刚烷基。
OA优选是甲氧基，还有乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。NHA优选甲氨基，还有乙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基。NA2优选二甲基氨基，还有N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基或二正丁基氨基。因此，CO-NHA优选是N-甲基氨基甲酰基或N-乙基氨基甲酰基；CO-NA2优选是N，N-二甲基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基。
Hal是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。k是0或1，优选0。m是1、2、3或4，特别是3或4。
基团R1优选是未取代的或被Hal、CN、A、AO、OH、CONH2、CONHA、CONA2、COOH、COOA、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA和/或CH2NA2单取代或二取代的但是特别优选一取代的吲哚-3-基。优选吲哚基团在5-位被取代，还有6-或7-位。
因此优选R1是2-或3-吲哚基、5-或6-甲基吲哚-2-基、5-或6-甲基吲哚-3-基、5-或6-甲氧基吲哚-2-基、5-或6-甲氧基吲哚-3-基、5-或6-羟基吲哚-2-基、5-或6-羟基吲哚-3-基、5-或6-氟代吲哚-2-基、5-或6-氟代吲哚-3-基、5-或6-氰基吲哚-2-基、5-或6-氰基吲哚-3-基、5-或6-氯代吲哚-2-基、5-或6-氯代吲哚-3-基、5-或6-羧基吲哚-2-基、5-或6-羧基吲哚-3-基、5-或6-甲氧基羰基吲哚-2-基、5-或6-甲氧基羰基吲哚-3-基、5-或6-羟甲基吲哚-2-基、5-或6-羟甲基吲哚-3-基、5-或6-氨基甲基吲哚-2-基、5-或6-氨基甲基吲哚-3-基，还有5-或6-溴代吲哚-2-基、5-或6-溴代吲哚-3-基、5-或6-乙基吲哚-2-基、5-或6-乙基吲哚-3-基、5-或6-三氟甲基吲哚-2-基、5-或6-三氟甲基吲哚-3-基、5-或6-异丙基吲哚-2-基、5-或6-异丙基吲哚-3-基、5-或6-二甲基氨基吲哚-3-基或6-二甲基氨基吲哚-2-基、5-或6-乙氧基吲哚-3-基或5-或6-乙氧基吲哚-2-基。
优选基团R2是未取代的或被A、AO、OH、Hal、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、COA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NA2、COOH和/或COOA单取代的2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基或2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基。优选地，可能的取代基是A、AO、OH、Hal、CN、NH2、NHA、NA2或还可以是CH2OH。
因此优选R2是2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基或2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基、7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基、7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基、7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基、7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基、5-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基、6-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基、5-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基、7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基、7-二甲基氨基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基、7-羟基甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基或还可以是7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基。
对于整个发明，条件是所有在一个分子中可多次出现的基团可以相同或不同，即，彼此独立。
因此，本发明特别涉及的那些式I化合物中所述的基团中至少一个具有如上指出的优选定义之一。一些优选的化合物组可通过下文与式I相对应的式Ia到Ij表示，其中未更详细指明的基团具有式I指出的意义，在这些化合物中，Ia中R7是未取代的3-吲哚基；Ib中R1是在5-位被取代的3-吲哚基；Ic中k是0和m是4；Id中k是1和m是3；Ie中R1的定义如Ib中指明的，取代基是Hal、甲氧基羰基、CN或羧基；If中R2是2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基；Ig中R2是2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基；Ih中R2的定义如If中指明的，在7位还有一个取代基；Ii中R2的定义如Ig中指明的，在7位还有一个取代基；Ij中R2的定义如Ih或Ii中指明的，取代基是Hal或OH。
本发明还涉及制备式I哌嗪衍生物及其盐的方法，其特征在于，式II化合物
其中R2具有上述定义，与式III化合物反应R1-(CH2)m-(CO)k-L III其中L是Cl、Br、I、OH、OCOA、OCOPh、OSO2A、OSO2Ar，其中Ar是苯基或甲苯基，A是烷基，或是另一个反应性酯化的OH基，或易于亲核取代的离去基团，和R1、m和k具有上述定义，
或在于，在一个还原性胺化反应中，式IV化合物与式II化合物反应，R1-(CH2)m-1-CHO IV·其中R1和m具有上述定义，或在于，用还原剂处理一种相应于式I但其中代替一个或多个氢原子含有一个或多个可还原的基团和/或一个或多个附加的C-C和/或C-N键的化合物，或在于，用溶剂分解剂处理一种相应于式I但其中代替一个或多个氢原子含有一个或多个可溶剂分解的基团的化合物，或在于，基团R1和/或R2被任选地转化成另一个基团R1和/或R2，例如通过将OA分裂形成OH基和/或衍生CN、COOH或COOA基和/或在于，例如将伯和仲N原子烷基化和/或在于，将生成的式I的碱或酸用酸或碱处理转化成其一种盐。
其它的式I化合物可用本身已知的方法制备，诸如用文献中所描述的方法(例如在标准工艺中诸如Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der Organischen Chemie)、Georg Thieme Verlag，Stuttagart；有机化学反应(Organic Reactions)，John Wiley & Sons，Inc.，New York；DE-A 41 01 686)，即，在已知并适合上述反应的反应条件下制备。还可使用本身已知但在此没有更详细地作出描述的方法的各种改变形式。
如果需要，用于所要求保护的方法的原料还可就地形成，在这种情况下，它们不从反应混合物中分离，而是直接进一步反应得到式I化合物。
在式III、V和VI化合物中，基团L、X1和X2优选是Cl或Br；但是它们还可以是I、OH或还可以优选是反应性的官能修饰的OH基，特别是有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)或有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(例如苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-或2-萘磺酰氧基)。
通常，式II和III原料是已知的；未知的式II和III化合物可类比已知化合物容易地制备。
式II的哌嗪衍生物大部分是已知的，如果它们不是可从市场上购得的或已知的，它们可用本身已知的方法制备。例如通过二(2-氯乙基)胺或氯化二(2-氯乙基)铵与氨基取代的苯并吡喃化合物反应可制备它们。
式III的吲哚衍生物大部分是已知的，在某些情况下还是可从市场购得的。它们还可通过已知化合物的亲电或在某些情况下亲核芳族取代制备。使用的原料优选是适当的吲哚-3-链烷酸(其可通过类似Japp-Klingemann型Fischer吲哚合成制备，为此参见Bttcher等人的J.Med.Chem.1992，35，4020-4026或Iyer等人的J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1973，872-878)。可通过例如还原相应的羧酸或其酯可得到式R1-(CH2)m-OH的伯醇。用亚硫酰氯、溴化氢、三溴化磷或类似的卤化合物处理，得到式R1-(CH2)m-Hal的相应的卤化物。与适当的亚硫酰氯反应，从醇可得到相应的磺酰氧基化合物。
例如通过适当的对苯磺酸酯与碘化钾反应可得到式R1-(CH2)m-I的碘化合物。例如通过卤化物与邻苯二甲酰亚胺钾或通过还原相应的腈可制备式R1-(CH2)m-NH2的胺。
化合物II和III的反应根据诸如文献中已知的胺烷基化或酰化方法进行。成分可以彼此熔合而不需要溶剂，如果合适，在封闭的管中或高压釜中进行。但是，还可以在一种无重要性的溶剂中使化合物反应。适合的溶剂是例如烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯；酮类，诸如丙酮、丁酮；醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；醚类，诸如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺类，诸如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈类，诸如乙腈，以及任选地还可以是这些溶剂彼此的混合物或与水的混合物。加入酸结合剂是有益的，酸结合剂是例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属、优选钾、钠或钙的其它弱酸盐，或加入有机碱，诸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或过量的式II哌嗪衍生物。基于采用的条件，反应时间在几分钟到14天之间；反应温度在约0℃和150℃之间，通常在20-130℃。
在进行该反应前可能需要通过引入适合的保护基来保护存在的其它氨基而使之被烷基化或酰基化。所述的氨基保护基通常是已知的，是指这样的基团，它们适于保护氨基使之不发生化学反应，但它们在所需的反应已经在分子的另一个位置进行后可容易地被除去。因为这些保护基和它们的引入和除去对于本领域技术人员是已知的，来自众多参考文献和教科书，所以这些内容不必在此更加详细地讨论。
还可通过式IV化合物与式II化合物的还原性胺化反应得到式I化合物。在一些情况下式IV和II原料是已知的。如果它们是未知的，可通过本身已知的方法制备。还原性胺化反应可在诸如NaBH3CN和NaBH(OAc)3的还原剂存在下进行。
还可以通过用还原剂、优选在-80～+250℃之间的温度、在至少一种惰性溶剂存在下处理一种前体，得到式I化合物，该前体中代替氢原子含有一个或多个可还原的基团和/或一个或多个附加的C-C和/或C-N键。可还原的基团(可被氢原子代替的)特别是羰基中的氧、羟基、芳基磺酰氧基(例如对甲苯基磺酰氧基)、N-苯基磺酰基、N-苄基或O-苄基。
原则上，能将仅含有一个或含有两个或多个上述基团或附加键的化合物还原转化为式I化合物；在该情况下，存在于起始化合物中的1组中的取代基可同时被还原。优选地，为此目的使用初生氢或复合金属氢化物，还有Wolff-Kishner还原反应以及使用氢气和过渡金属催化的还原反应。
如果使用初生氢作为还原剂，例如可通过用弱酸或碱处理金属获得。因此，例如可使用锌与碱金属氢氧化物溶液的混合物或铁与乙酸的混合物。使用溶解在醇诸如乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或异戊醇或苯酚中的钠或其它碱金属也是适合的。还可以使用在碱水溶液中的铝-镍合金，如果适合，加入乙醇。对于产生初生氢，钠汞齐或铝汞齐醇水溶液或水溶液也是适合的。反应还可在多相体系中进行，可方便地使用水和苯或甲苯相。
还可以特别有利地使用的还原剂是复合金属氢化物，诸如LiAlH4、NaBH4、氢化二异丁基铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2和乙硼烷，如果需要，还可加入诸如BF3、AlCl3或LiBr之类的催化剂。为此目的适合的溶剂特别是诸如乙醚、二正丁基醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷的醚类，还有诸如苯的烃类。对于使用NaBH4的还原反应，诸如甲醇或乙醇的醇类、还有水和含水醇特别适合作为溶剂。根据这些方法，还原优选在-80℃和+150之间进行，特别是在约0℃和约100℃之间。
另外，可以使用H2气体在过渡金属诸如阮内镍或钯催化作用下进行这类还原反应。以这种方式，例如可用氢代替Cl、Br、I、SH或在一些情况下还有OH基团。同样，硝基可通过使用在甲醇中的Pd/H2的催化氢化转化为NH2。
代替一个或多个H而含有一个或多个可溶剂解基团的相应于式I的化合物可被溶剂解，特别是水解转化成式I化合物。
另外，式I化合物可通过本身已知的方法转化为另一种式I化合物。
通过部分水解适当取代的式I化合物衍生得到R1是被CONH2、CONHA或CONA2取代的基团的式I化合物。还可以将氰基取代的式I化合物先水解成酸，然后用伯胺或仲胺将酸酰胺化。优选在肽合成条件下的游离羧酸与胺的反应。该反应优选在脱水剂存在下在惰性溶剂中在约-10℃和40℃之间的温度、优选0-30℃进行，脱水剂是例如碳二亚胺。诸如二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺，还有丙烷膦酸酐(参考Angew.Chem.92，129(1980))、二苯基膦酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，惰性溶剂是例如诸如二氯甲烷的卤化烃、诸如THF或二噁烷的醚、诸如DMF或二甲基乙酰胺的酰胺或诸如乙腈的腈。除了酸或酰胺，还可在反应中使用这些物质的反应性衍生物，例如反应性基团被保护基中间封闭的那些。
酸也可以以它们的活化酯形式使用，它们通过例如加入1-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酰亚胺可方便地就地生成。
因此，还可以例如将氰基取代的吲哚基团水解或羧基吲哚或碳酰氨基吲哚基团。
但是还特别优选通过脱水反应从酰胺相反地制备腈类，例如通过三氯乙酰氯/Et3N(合成(Synthesis)(2)，184(1985)或使用POCl3(J.Org.Chem.26，1003(1961))。
用酸将生成的式I的碱转化成有关的酸加成盐。对于该反应，适合的酸是那些可生成生理学上可接受的盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、诸如盐酸或氢溴酸的氢卤酸、诸如正磷酸的磷酸、硝酸、氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂族、环脂族、芳脂族、芳族或杂环的单或多元羧酸、磺酸或硫酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、尼克酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-磺酸或萘二磺酸、月桂基硫酸。
如果需要，通过用诸如氢氧化钠或氢氧化钾的强碱处理，或如果分子中没有其它酸性基团存在时用碳酸钠或碳酸钾处理，可从盐释放出式I的游离碱。在式I化合物具有游离酸基团的情况下，通过用碱处理，同样可以形成盐。适合的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或伯胺、仲胺或叔胺形式的有机碱。
本发明还涉及式I化合物和其生理学上可接受的盐在药物组合物制备中的用途，特别是以非化学的方法应用。在该方面，它们可与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂和如果适当与一种或多种其它活性化合物结合制成一种适合的剂型。
本发明还涉及组合物，特别是药物组合物，包括至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐。这些制剂可用作人的药物和兽用药。可用的赋形剂是有机或无机物质，其适用于肠内(例如口服)或非肠道用药或局部使用并且不与所述新的化合物反应，它们例如是水、植物油、苯甲醇类、聚乙二醇类、明胶、诸如乳糖或淀粉的碳水化合物、硬脂酸镁、滑石、凡士林。特别地将片剂、包衣片、胶囊、糖浆剂、汁液、滴剂或栓剂用于肠内给药，将溶液，优选油或水溶液，此外还有悬浮液、乳液或植入片用于非肠道给药，将软膏、霜剂或粉剂用于局部给药。还可将新化合物冻干，将得到的冻干物用于制备注射剂。
所述制剂可灭菌和/或含有诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香剂等的助剂。如果需要，还可含有一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I化合物和其生理学上可接受的盐可用于人或动物体的治疗处理和控制疾病。它们适用于治疗中枢神经系统的失调，诸如紧张状态、抑郁、焦虑状态、精神分裂症、胃肠道紊乱、恶心、延迟性运行障碍、帕金森症和/或精神病以及在高血压(例如用α-甲基多巴)治疗中的副作用。该化合物还可用于内分泌科和妇科，例如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、经前期综合症、不理想的产后泌乳、以及用于预防和治疗大脑失调(例如偏头痛)。特别是老年性的，类似于某些麦角生物碱。
特别优选的是可将其作为治疗剂用于控制脑梗死(大脑卒中)的后遗症，诸如中风和脑局部缺血，以及用于治疗大脑和脊髓损伤。
但是，它们特别适用于作为药物活性化合物用作抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病剂和/或用于对强迫观念与行为失调(OCD)、睡眠失调、延迟性运动障碍、学习障碍、依赖于年龄的记忆失调、诸如食欲过盛的进食失调和/或性功能失调产生有益的影响。
在这种情况下，一般本发明的物质可以类似于已知的可从市场购得的制剂给药(例如溴隐亭、二氢麦角科尔宁)，优选剂量为每剂量单位约0.2-500mg，特别是0.2-50mg。日剂量优选为大约0.001-10mg/kg体重。低剂量为每剂量单位约0.2-500mg，特别是0.2-50mg。低剂量(每剂量单位约0.2-1mg；约0.001-0.005mg/kg体重)特别适用于作为抗偏头痛剂；对于其它适应症，优选每剂量单位10-50mg的剂量。但是，对于每个特定病人的具体剂量取决于所有的因素，例如取决于使用的特定化合物的效能、年龄、体重、一般健康状况和性别、饮食、给药时间和途径、排泄速度、药物配伍和所治疗的特别失调症的严重程度。优选口服给药。
在上文和下文中，所有温度均用℃表示，在下文的实施例中，“常规后处理”意为如果需要，加入水，调节，如果需要根据最终产物的结构调节，以使混合物的pH到2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离萃取液，用硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸发，通过硅胶色谱和/或结晶提纯残余物。通过硅胶薄层色谱得到Rf值。通过FAB-MS(快原子轰击质谱)确定M++1。实施例10.79g(0.003mol)4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)哌嗪〔通过例如N，N-二(2-氯乙基)胺与4-氨基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃的反应获得〕和0.80g(0.003mol)3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚〔可通过还原3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-腈制备〕溶于100ml乙腈，加入0.50ml(0.004mol)三乙胺和1.20ml(0.007mol)乙基二异丙基胺，在蒸汽浴上搅拌混合物过夜。常规后处理后，得到3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈，熔点284-285℃。
类似地可制备下列化合物3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氟吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氯吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-甲氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-乙氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氟吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氯吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-甲氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-乙氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-腈。实施例28.3g(0.031mol)4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)哌嗪盐酸盐(制备如实施例1所述)、7.70g(0.033mol)3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(制备见实施例1)、6.7g(0.066mol)三乙胺、11.3ml(0.066mol)乙基二异丙基胺和55ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在120-130℃的浴上搅拌过夜。然后将悬浮液在4升冰水中搅拌，搅拌较长时间后，结晶3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈，熔点135-137℃，得到其二盐酸盐，熔点282-284℃。
类似地可制备下列化合物3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈一盐酸盐，熔点287-290℃，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-甲氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-乙氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-甲氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-乙氧基吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-腈。实施例35.10g(0.017mol)甲磺酸4-(5-氟-吲哚-3-基)丁酯〔通过4-(5-氟-吲哚-3-基)丁醇(用氢化锂铝在THF中还原4-(5-氟-吲哚-3-基)丁酸获得，4-(5-氟-吲哚-3-基)丁酸可用类似Japp-Klingemann反应的方法制备)与甲磺酰氯反应获得〕、4.0g(0.015mol)4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)哌嗪盐酸盐(可如实施例1所述那样得到)、200ml乙腈和10.0ml三乙胺的混合物在蒸汽浴上搅拌30小时。常规后处理后，得到3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氟吲哚盐酸盐，熔点293-295℃。
类似地可制备下列化合物3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氯吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氟吲哚，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氯吲哚，3-{4-[4-(7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚，3-{4-[4-(7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氟吲哚，3-{4-[4-(7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氟吲哚，3-{4-[4-(7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氯吲哚，3-{4-[4-(7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-6-氯吲哚。实施例40.0098mol甲磺酸4-(5-甲氧基羰基-吲哚-3-基)丁酯〔如实施例3中所述制备〕和0.0097mol 4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)哌嗪的混合物在乙腈中在蒸汽浴上加热约96小时。反应混合物以常规方式进行后处理并提纯。这样得到3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯。
类似地可制备下列化合物3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸甲酯。实施例51.8g 3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸甲酯和100ml 2N的KOH乙醇溶液一起沸腾30分钟，以常规方式后处理，得到3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸。
类似地可制备下列化合物3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-羧酸，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氯-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸，3-{4-[4-(7-氰基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-6-羧酸。
下列实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调节到pH 6.5，灭菌过滤，装入注射小瓶中，冻干，无菌密封，每支注射剂含有5mg活性化合物。实施例B栓剂将20g式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g椰子油的混合物熔化，倾入模子中，使其冷却。每个栓剂含有20mg活性化合物。实施例C溶液制备1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48gNaH2PO4×12H2O和0.1g氯化苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将pH调节到6.8，加至1升，辐照灭菌。该溶液以滴眼剂形式使用。实施例D软膏将500mg式I活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E片剂将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压片，每片含有10mg活性化合物。实施例F包衣片类似于实施例E，压片，然后用常规方法使用含有蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂的包衣剂包衣。实施例G胶囊用常规方法将2kg式I活性化合物分散到各硬胶囊中，每个胶囊含有20mg活性化合物。实施例H安瓿将1kg式I活性化合物在60升双蒸水中的溶液分散到各安瓿中，在无菌条件下冻干，无菌密封。每个安瓿含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I的哌嗪衍生物及其生理学上可接受的盐，
其中R1是未取代的或被Hal、CN、A、AO、OH、CONH2、CONHA、CONA2、COOH、COOA、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA和/或CH2NA2单取代或二取代的吲哚-3-基，R2是未取代的或被A、AO、OH、Hal、CN、NO2、NH2、NHA、NA2、COA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2OH、CH2OA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NA2、COOH和/或COOA单取代或二取代的2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基或2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基，Hal是F、Cl、Br或I，A是直链或支链的有1-10个碳原子的可被1-5个F和/或Cl取代的烷基，或是有3-10个碳原子的环烷基，m是2、3或4。
2.根据权利要求1的化合物，它们是下列化合物及其生理学上可接受的盐a)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈；b)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}-5-氟代吲哚；c)3-{4-[4-(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈；d)3-{4-[4-(7-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1-哌嗪基]丁基}吲哚-5-腈。
3.制备式I哌嗪衍生物及其盐的方法，其特征在于，式II化合物
其中R2具有已指出的意义，与式III化合物反应，R1-(CH2)m-(CO)k-L III其中L是Cl、Br、I、OH、OCOA、OCOPh、OSO2A、OSO2Ar，其中Ar是苯基或甲苯基，A是烷基，或是其它反应性酯化的OH基，或易于亲核取代的离去基团，和R1、m和k具有指出的意义，或在于，在一个还原性胺化反应中，式IV化合物与式II化合物反应，R1-(CH2)m-1-CHO IV其中R1和m具有已指出的意义，或在于，用还原剂处理一种相应于式I但其中代替一个或多个氢原子含有一个或多个可还原的基团和/或一个或多个附加的C-C和/或C-N键的化合物，或在于，用溶剂分解剂处理一种相应于式I但其中代替一个或多个氢原子含有一个或多个可溶剂分解的基团的化合物，和/或在于，基团R1和/或R2被任选地转化成另一个基团R1和/或R2，例如通过将OA分裂形成OH基和/或衍生CN、COOH或COOA基和/或在于，例如伯或仲N原子烷基化和/或在于，将生成的式I的碱或酸用酸或碱处理转化成其一种盐。
4.制备药物制剂的方法，其特征在于，式I化合物和/或其一种生理学上可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂和如果适当与一种或多种其它活性化合物结合制成一种适合的剂型。
5.药物制剂，其特征在于，含有至少一种式I化合物和/或其一种生理学上可接受的盐。
6.权利要求1的式I化合物或其生理学上可接受的盐在制备药物中的应用。
7.权利要求1的式I化合物或其生理学上可接受的盐在防治疾病中的应用。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ的哌嗪衍生物和其生理学上可接受的盐,其中R
文档编号A61P25/22GK1264379SQ98807377
公开日2000年8月23日 申请日期1998年6月29日 优先权日1997年7月18日
发明者H·贝特彻尔, G·巴托塞克, H·格雷纳, C·瑟伊弗里德 申请人:默克专利股份公司