专利名称：作为催产素拮抗剂的取代的二酮哌嗪类的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类二酮哌嗪衍生物作为催产素的有效和选择性拮抗剂的用途，及这一种类中的新化合物和它们的制备方法。
USP5817751中描述了用于合成不同二酮哌嗪衍生物的组合的和固相方法以及这些方法用于建立不同二酮哌嗪衍生物库的用途。
WO99/47549中描述了作为果糖1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂包括3-苄基-2，5二酮哌嗪衍生物的二酮哌嗪衍生物。WO99/38844中描述了制备N-[脂族或芳香族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物的方法及其尤其是产生二酮哌嗪衍生物的成环作用。
WO99/37304中描述了包括作为凝血因子Xa的抑制因子的氧杂哌嗪基(oxapiperazinyl)化合物的氧杂杂环基(oxaheterocyclyl)化合物。
催产素激素是一种有效的子宫收缩器，并用于诱导或增进分娩。同时在妊娠及分娩颠峰期间(早产和足孕)子宫催产素受体的密度明显增加多于100倍。预产期前生产/分娩(24-37周)导致约60％的婴儿死亡率(mortality/morbidity)，因此一种可抑制催产素子宫作用例如催产素拮抗剂的化合物可用于预防或控制预产期前分娩。
我们已发现一类作为催产素受体的选择性拮抗剂显示出特别有益活性水平的二酮哌嗪衍生物。
因此，本发明涉及一种治疗或预防由催产素作用介导的疾病或症状的方法，它包括给需要的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物和/或其生理上可接受的衍生物， 其中R1代表芳基(C1-4)烷基或由稠合到任选取代的苯环上的一个或多个羟基任选取代的5-7元环烷基；R2代表C1-6烷基(任选地被C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、二(C1-2烷基)氨基或C3-6环烷基所取代)或C3-6环烷基或含有选自O、S或N的杂原子的5-6元杂环基团，其中的氮原子上有氢原子或甲基或乙基基团；R3代表任选取代的苯基，5或6元杂芳基基团或含有9-10个环原子(ringmembers)的稠合二环体系，其可为碳环基团或它可包含多达3个选自O、S或N的杂原子并且其中一个稠环为苯。
R4代表OH或OC1-4烷基(任选地被C1-4烷基羰氧基取代)或NR5R6；R5代表氢、C1-6烷基(任选地被C1-4烷氧基取代)或C3-7环烷基；R6代表氢，C1-4烷氧基，C3-7环烷基，C1-4烷基[任选地被一个或更多选自羧基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷氧基羰基的基团取代]，C2-4烷基[任选地被一个或更多选自卤素、羟基、C1-4烷氧基或NR7R8的基团取代，NR7R8中的R7和R8独立地代表氢或C1-4烷基或与和它们相连的氮原子一起形成3-7元饱和杂环，该杂环可含有另外的选自O、S或N的杂原子(并且该杂环基团可被1-3个选自C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基(任选地被C3-6环烷基或任选取代的苯基所取代)、C3-6环烷基或NRcRd的基团取代，NRcRd中的Rc和Rd各自独立地代表选自C1-3烷基(任选地被C3-6环烷基或任选取代的苯基取代)或C3-6环烷基的基团)]或R6代表苯基或苄基基团(任选地被一个或更多甲氧基或苄氧基取代)或任选取代的杂芳基甲基或杂芳基或C3-7环烷基或CH2CONR9R10基团，其中R9代表氢或C1-4烷基，R10代表氢，任选地被5或6元杂芳基取代的C1-4烷基，或R9、R10和与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和杂环，并且其中的6元杂环基团可含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子，并且在另外的氮原子上带有氢原子或C1-4烷基或C1-4烷酰基；或R5和R6与和它们相连的氮原子一起形成3-7元的饱和杂环，其中的杂环可含有另外的选自氧、硫和氮的杂原子，并且其中的硫原子可以氧化的形式存在例如SO2，并且该另外的氮原子上可带有氢原子或C1-4烷基或C1-4烷酰基或C1-4烷基磺酰基或C1-3烷氧基C2-4烷基[并且所述的杂环基团可被一个或更多卤素原子或选自C1-3烷基、羟基、氧代、C3-6环烷基或NReRf的基团取代，NReRf中的Re和Rf各自独立地代表选自C1-3烷基(任选地被C3-6环烷基或任选取代的苯基所取代)或C3-6环烷基的基团]。
本发明还提供了式(I)的新化合物。一类特别有用的式(I)的新化合物为那些其中R1是任选被羟基取代的2-茚满基，并且更具体地说2-茚满基和R2、R3和R4具有如上定义的含义的化合物和/或其生理上可接受的衍生物。另一类有用的式(I)的新化合物为那些其中R1为2-苯乙基以及R2、R3和R4具有如上定义的含义的化合物和/或其生理上可接受的衍生物。
式(I)化合物含有至少三个不对称中心，即分别带有取代基R1、R2和R3的碳原子，并且应当理解，式(I)包括所有可能的立体异构体及其混合物。取代基R3可以多于一种互变异构体的形式存在，并且应当理解，式(I)包括所有可能的互变异构体形式及其混合物。
其中至少一个R1、R2、R3或R4含有碱性或酸性基团的式(I)化合物可与生理上可接受的酸或碱形成盐，并且文中涉及的式(I)化合物包括这些盐。
在此所用的术语“生理上可接受的衍生物”或“可药用的衍生物”是指任何式(I)化合物的可药用盐、溶剂合物或前体药物例如酯或氨基甲酸酯，或这类前体药物的盐或溶剂合物，当给药于用药者，能够提供(直接或间接)式(I)化合物、或其活性代谢物或残基。优选的可药用衍生物为盐和溶剂合物。
在此所用的术语“前体药物”是指可在体内转化例如通过在血液中水解而变成其具有医疗效用的活性形式的化合物。可药用前体药物在T.Higuchi和V.Stella的Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，以及在Edward B.Roche，ed.的Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中有描述，在此都被引用以作参考。酯可以本身具有活性和/或在人体体内环境下可水解。适宜的可药用体内水解类酯基包括在人体内容易分解而产生母体酸(parentacid)或其盐的那些基团。这类酯的实例包括烷基和1-(乙酰氧基)乙基酯。
作为基团或部分基团的术语烷基是指直链或支链烷基基团例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基或己基。
作为基团或部分基团的术语C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语C3-7环烷基还包括环庚基。
术语卤素指氟、氯、溴或碘。
除非另有说明，否则术语任选取代的苯基是指可以被1-3个取代基所取代的苯基，该取代基可相同或不同，并选自卤素，羟基，C1-4烷基(任选地被1-3个卤素原子或NRgRh[其中Rg为氢或C1-4烷基，Rh为氢、C1-4烷基或Rg和Rh与和它们相连的氮原子一起形成5-7元环，该环为饱和的并可包含另外的选自氮、氧或硫的杂原子]取代)，C1-4烷基磺酰基，羰基，C1-4烷氧基羰基，二(C1-4烷基)氨基羰氧基，C1-4烷氧基(任选地被1-3个卤素原子、氨基、C1-4烷基氨基或二-(C1-4烷基)氨基取代)，苯基(任选地被卤素或烷基氨基磺酰基取代)，C1-4烷氧基，NRaRb[其中Ra为氢或C1-4烷基，Rb为氢、C1-4烷基、C1-4烷酰基或C1-4烷基磺酰基或Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成5-7元环，该环是饱和的并可被羟基或1或2个C1-4烷基基团取代或被螺稠合到二氧戊环(dioxalane)上或可含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子，并可被1或2个C1-4烷基取代，或该环是不饱和的并含有1-3个另外的氮原子]，5或6元杂芳基，任选N-取代的氨基羰基或氨基磺酰基(其中的取代基可为1或2个C1-4烷基)或二羟基硼基)。
术语5元杂芳基是指含有选自氧、硫或氮的杂原子并还可含有1-3个另外的氮原子的5元环，并且该基团可被1个或更多选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基、环烷基、杂芳基、饱和杂环基、或苯基取代。这种5元杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基、四唑基，并且这些杂环可如上述那样被取代。
术语6元杂芳基是指不饱和6元环，它包含1-3个氮原子并且可被1-3个C1-4烷基、或三氟甲基、或烷氧基取代。这类基团的实例包括吡啶基、甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基及三嗪基。
当R3为5或6元杂芳基时，它通过该环上的碳原子与该分子的其它部分相连。
当R3是稠合二碳环体系时，它可为例如萘基、四氢萘基、茚满基或茚基。
当R3是含有多达3个相同或不同的杂原子的稠合二环体系时，它适宜为6，5或6，6环体系，其中的杂环可为部分饱和的或与其所稠合的苯环一起形成杂芳基，并且该杂环可被1或2个选自C1-4烷基或卤素或卤代烷基的基团取代，或可含有羰基。所述R3基团可通过苯环上的碳原子或杂环上的碳原子与该分子的其余部分相连。
当R3是稠合的6，6杂芳基时，该杂环含有1-3个氮原子，这种杂芳基的实例包括喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，2，3苯并三嗪基或1，2，4苯并三嗪基。
当R3为6，5二环杂芳基时，该5元杂环含有选自O、S或N的杂原子，并还可另外含有1或2个氮原子，并该杂环还可被1或2个C1-4烷基或卤素或卤代烷基取代，并且或可含有羰基。这种6，5二环杂芳基的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并-噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并-噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基或苯并三唑基及如上描述的可被取代的这些基团。
当R3为6，6或6，5二环杂环，并且该杂环是部分饱和的时，它可含有1或2个选自O、S或N的杂原子。这类基团的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡咯基、1，3-苯并二硫醇基(benzodithiolyl)、1，4-苯并二氧杂环己基、邻苯二甲酰基、硫代邻苯二甲酰基、苯并二氢吡喃基或色烯基，并且这些基团可被一个或更多卤素或C1-4烷基、卤代烷基取代，或可含有羰基。
当R3为通过苯环连结的稠合二环杂芳基时，那么其中这类基团适宜的实例包括6-喹啉基、4-异二氢吲哚基、4-(N-甲基-异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基苯并噁唑基、2甲基-苯并-噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基和1-甲基苯并三唑基。
当R3为通过杂芳环连结的稠合二环杂芳基时，它可为例如2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基或2-N-甲基吲哚基。当R3为6，6或6，5杂环基团时，其中的杂环部分饱和，它通过其中的苯环适宜地连结，并且合适的实例包括二氢苯并呋喃、二氢苯并吡咯、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基和1，4-苯并二氧杂环己基。
当R3为取代的苯基时，所述基团适宜带有1-3个取代基，该取代基可相同或不同，选自以下的基团氟，氯，溴C1-3烷基(甲基)，C1-3卤代烷基(三氟甲基)，C1-3烷氧基(甲氧基、乙氧基)，卤代烷氧基(三氟甲氧基)，氨基乙氧基例如二甲基氨基乙氧基，C1-3烷氧基羰基，羧基，羟基，苯基或苯基(被卤素或烷基氨基磺酰基取代的)，NRaRb[其中Ra为氢或C1-2烷基，Rb是C1-2烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-3烷基氨基羰基]或NRaRb代表吡咯烷基(pyrrolidino)或哌啶子基环，该环可被C1-2烷基、羟基或2，2-1，3-二氧戊环基团取代，或NRaRb代表吗啉代或哌嗪基(piperazino)，该基团可被1或2个C1-2烷基取代，或NRaRb代表含有1-4个氮原子的5或6元杂芳基(例如1-咪唑基、1，2-吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基取代基)，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷基氨基羰基，C1-3烷基氨基磺酰基，二羟基硼基，或含有1-4个氮原子的5或6元原子杂芳基，并且它通过杂芳基中的碳原子连结到苯基上(例如吡啶基、吡唑基、咪唑基或四唑5-基、该杂芳基可被一个或更多C1-4烷基取代。
其中的R3为任选取代的苯基的合适的R3基团的实例包括苯基、卤代苯基例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟-4-溴苯基、4-氯-3-氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基或2，4，6-三氟苯基、2-氟-4，5-二甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4羟基苯基、2-氟-4-二甲基氨基甲基苯基、2-氟-4-羟基甲基苯基、3-氟-4-(4-吗啉基)苯基、3-氟-4-羧基甲氧基苯基、3-氟-4-叔-叔氧基羰基甲氧基苯基、3-氟-4-二甲基氨基羰氧基苯基、3-氯-4-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟-4-甲基-苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-甲基氨基羰基苯基、4-氨基羰基苯基、4-甲基氨基磺酰基苯基、3-(3-吡唑基pyrazyolyl)苯基、4-(3-吡唑基)苯基、4-(4-吡唑基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(2-吡啶基苯基)、4-(2-咪唑基)苯基、3-(2-咪唑基)苯基、4-(1-叔-丁基-四唑-5-基)苯基、4-甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-羟基-3-乙酰基氨基苯基、4-甲基磺酰基氨基苯基4-N-甲基哌嗪基苯基、4-N-吡咯烷基苯基、2-氟-4-(4-吗啉代)苯基、4-(4-吗啉代)苯基、4-(4-羟基哌啶子基)苯基、2-氟-4-(4-羟基哌啶子基)苯基、3-(1-吡唑基)苯基、4-(1-吡唑基)苯基、4-(1-3，5二-叔-丁基吡唑基)苯基、3-(1-咪唑基)苯基、4-(1-咪唑基)苯基、4-(1-1，2，4-三唑基)苯基、4-(1-1，2，3-三唑基)苯基、4-(2-4，-叔-丁基三唑基)苯基、4-(5-2-叔丁基四唑基)苯基、4-(4螺-1，3-二氧戊环基)哌啶子基苯基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(4-乙基氨基磺酰基苯基)苯基、4-二甲基氨基乙氧基苯基或3-(二羟基硼基)苯基。
当R3是5或6元杂芳基时，这类基团适宜的实例包括2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-氟-5-甲基-2-噻吩基、5-氟-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、4，5-二甲基-2-呋喃基、2，3-二甲基-5-呋喃基、5-三氟甲基-2-呋喃基、2-呋喃基-4-羧酸甲酰胺、2-呋喃基-5-羧酸甲酰胺、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-羟基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3，5-嘧啶基、2-噻唑基、4-噁唑基、4-噻唑基、2-甲基-4-噁唑基、2-乙基-4-噁唑基、2-环丙基-4-噁唑基、2-三氟甲基-4-噁唑基、2，5-二甲基-4-噁唑基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2-三氟甲基-4-噻唑基、2-三氟甲基-5-噻唑基、4-异噁唑基、1-甲基-4-吡唑基、1，3-二甲基-5-吡唑基、5-(2-吡啶基)-2-噻吩基、2-(4-吗啉代)-5-噻唑基或2-(4-甲基-1-哌啶子基)-5-噻唑基。
当R3是任选取代的稠合二环体系时，适宜的基团的实例包括2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1H-1，2，3-苯并三唑-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-基、1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-基、1，2，3-苯并噻二唑-6-基、2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基、2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基、1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-1H-吲哚lindol-5-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基、2-氟-1-苯并呋喃-5-基、1H-吲哚-5-基、2-甲基-1H-苯并呋喃-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1-苯并呋喃-2-基或1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基。
当基团R1是稠合到任选取代的苯环上的5-7元环烷基时，该任选的取代基可为1-3个相同或不同的选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、羧基、烷氧基羰基或酰基氨基的基团。
当基团R1为芳烷基时，芳基部分是被1-3个相同或不同的选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、羧基、烷氧基羰基或酰基氨基的基团任选取代的苯基。
适宜的R1基团的实例包括被羟基任选取代的苯乙基或茚满基，例如2-茚满基、1-羟基-2-茚满基、5-羟基-2-茚满基。
适宜的R2基团的实例包括C3-4烷基例如异丙基、1-甲基丙基或2-甲基丙基、C3-6环烷基例如环戊基。
适宜的R4为羟基、C1-4烷氧基例如甲氧基、丙氧基、叔-丁氧基、1-乙酰氧基乙氧基。
优选的一类式(I)化合物是那些其中R4代表羟基或基团NR5R6或更优选NR5R6的化合物。
另外一类优选的化合物由式(1a)表示 其中基团R1、R2、R3和R4具有式(I)所定义的含义。R1适宜为选自任选被羟基取代的2-苯乙基或2-茚满基，更特别为2-茚满基的基团。R2适宜为选自异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或环戊基的基团，R2更优选为选自1-甲基丙基或2-甲基丙基的基团。
R3适宜为选自以下基团的基团苯基、卤代苯基例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟-4-溴苯基、4-氯-3-氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基或2，4，6-三氟苯基、2-氟-4，5-二甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4羟基苯基、2-氟-4-二甲基氨基甲基苯基、2-氟-4-羟基甲基苯基、3-氟-4-(4-吗啉代)苯基、3-氟-4-羧基甲氧基苯基、3-氟-4-叔丁氧基羰基甲氧基苯基、3-氟-4-二甲基氨基羰氧基苯基、3-氯-4-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟-4-甲基-苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-甲基氨基羰基苯基、4-氨基羰基苯基、4-甲基氨基磺酰基苯基、3-(3-吡唑基)苯基、4-(3-吡唑基)苯基、4-(4-吡唑基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(2-吡啶基苯基)、4-(2-咪唑基)苯基、3-(2-咪唑基)苯基、4-(1-叔丁基-四唑-5-基)苯基、4-甲基氨基苯基、4--二甲基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-羟基-3-乙酰基氨基苯基、4-甲基磺酰基氨基苯基、4-N-甲基哌嗪基苯基、4-N-吡咯烷基苯基、2-氟-4-(4-吗啉代)苯基、4-(4-吗啉代)苯基、4-(4-羟基哌啶子基)苯基、2-氟-4-(4-羟基哌啶子基)苯基、3-(1-吡唑基)苯基、4-(1-吡唑基)苯基、4-(1-3，5二-叔丁基吡唑基)苯基、3-(1-咪唑基)苯基、4-(1-咪唑基)苯基、4-(1-1，2，4-三唑基)苯基、4-(1-1，2，3-三唑基)苯基、4-(2-4，-叔丁基三唑基)苯基、4-(5-2-叔丁基四唑基)苯基、4-(4螺-1，3-二氧戊环基)哌啶子基苯基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(4-乙基氨基磺酰基苯基)苯基、4-二甲基氨基乙氧基苯基、3-(二羟基硼基)苯基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-氟-5-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-三氟甲基-2-呋喃基、2-呋喃基-4-羧酸甲酰胺、2-呋喃基-5-羧酸甲酰胺、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-羟基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3，5-嘧啶基、2-噻唑基、2-甲基-4-噁唑基、2-乙基-4-噁唑基、2-环丙基-4-噁唑基、2-三氟甲基-4-噁唑基、2，5-二甲基-4-噁唑基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2-三氟甲基-4-噻唑基、2-三氟甲基-5-噻唑基、1-甲基-4-吡唑基、1，3-二甲基-5-吡唑基、5-(2-吡啶基)-2-噻吩基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1H-1，2，3-苯并三唑-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-基、1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-基、1，2，3-苯并噻二唑-6-基、2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基、2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基、1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基、2-氟-1-苯并呋喃-5-基、1H-吲哚-5-基、2-甲基-1H-苯并呋喃-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1-苯并呋喃-2-基或1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基。
基团R5适宜为氢、C1-4烷基例如甲基或C1-4烷氧基C2-4烷基例如2-甲氧基乙基，并且R6选自氢，C1-4烷氧基例如甲氧基，C1-4烷基例如甲基、正丙基、异丙基或叔丁基，被1-3个卤素原子取代的C1-4烷基例如2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基，被烷氧基羰基或羧基取代的C1-4烷基例如甲氧基羰基甲基或羧甲基，被烷氧基取代的烷基例如甲氧基乙基、2，2-二甲氧基乙基，被羟基取代的烷基例如羟乙基或被二烷基氨基取代的烷基例如二甲基氨基乙基、2-苄氧基苯基、二甲氧基苄基，任选取代的杂芳基甲基例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-甲基咪唑基甲基，杂芳基例如噻唑基如2-1，3-噻唑基，被NR7R8取代的烷基[其中NR7R8形成6-元杂环(例如哌啶子基乙基或吗啉代乙基)]，环烷基例如环丙基或环己基，或NR5R6代表氮杂环丁基，3-羟基氮杂环丁基，3-甲氧基氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶子基，4-二甲基氨基哌啶子基，4-甲基1，4-二氮杂环庚烷-1-基，吗啉代，任选取代的哌嗪环例如N-甲基哌嗪基、N-甲基磺酰基哌嗪基、N-2-甲氧基乙基哌嗪基，硫代吗啉代或其亚砜或砜。
本发明优选的一类化合物为式(1a)的那些化合物，其中R1是2-茚满基，R2选自1-甲基丙基或2-甲基丙基，并且R4是羟基和/或更特别为基团NR5R6。
本发明优选的另一类化合物为式(1a)的那些化合物，其中R5选自氢、C1-4烷基例如甲基或C1-4烷氧基C2-4烷基例如2-甲氧基乙基，并且R6选自氢，C1-4烷氧基例如甲氧基，C1-4烷基例如甲基、正丙基、异丙基或叔-丁基，被1-3个卤素原子取代的C1-4烷基例如2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基，被烷氧基羰基或羧基取代的C1-4烷基例如甲氧基羰基甲基或羧甲基，被烷氧基取代的烷基例如甲氧基乙基、2，2-二甲氧基乙基，被羟基取代的烷基例如羟基乙基或被二烷基氨基取代的烷基例如二甲基氨基乙基、2-苄氧基苯基、二甲氧基苄基，任选取代的杂芳基甲基例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-甲基咪唑基甲基，杂芳基例如噻唑基如2-1，3-噻唑基，被NR7R8取代的烷基[其中NR7R8形成6-元杂环(例如哌啶子基乙基或吗啉代乙基)]，环烷基例如环丙基或环己基，或NR5R6代表氮杂环丁基，3-羟基氮杂环丁基，3-甲氧基氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶子基，4-二甲基氨基哌啶子基，4-甲基1，4-二氮杂环庚烷-1-基，吗啉代，任选取代的哌嗪环例如N-甲基哌嗪基、N-甲基磺酰基哌嗪基、N-2-甲氧基乙基哌嗪基，硫代吗啉代或其亚砜或砜。
本发明优选的另一类化合物为式(1a)的那些化合物，其中R3选自苯基、卤代苯基例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟-4-溴苯基、4-氯-3-氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基或2，4，6-三氟苯基、2-氟-4，5-二甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4羟基苯基、2-氟-4-二甲基氨基甲基苯基、2-氟-4-羟基甲基苯基、3-氟-4-(4-吗啉代)苯基、3-氟-4-羧基甲氧基苯基、3-氟-4-叔丁氧基羰基甲氧基苯基、3-氟-4-二甲基氨基羰氧基苯基、3-氯-4-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟-4-甲基-苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-甲基氨基羰基苯基、4-氨基羰基苯基、4-甲基氨基磺酰基苯基、3-(3-吡唑基)苯基、4-(3-吡唑基)苯基、4-(4-吡唑基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(2-吡啶基苯基)、4-(2-咪唑基)苯基、3-(2-咪唑基)苯基、4-(1-叔丁基-四唑-5-基)苯基、4-甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-羟基-3-乙酰基氨基苯基、4-甲基磺酰基氨基苯基、4-N-甲基哌嗪基苯基、4-N-吡咯烷基苯基、2-氟-4-(4-吗啉代)苯基、4-(4-吗啉代)苯基、4-(4-羟基哌啶子基)苯基、2-氟-4-(4-羟基哌啶子基)苯基、3-(1-吡唑基)苯基、4-(1-吡唑基)苯基、4-(1-3，5二-叔丁基吡唑基)苯基、3-(1-咪唑基)苯基、4-(1-咪唑基)苯基、4-(1-1，2，4-三唑基)苯基、4-(1-1，2，3-三唑基)苯基、4-(2-4，-叔丁基三唑基)苯基、4-(5-2-叔丁基四唑基)苯基、4-(4螺-1，3-二氧戊环基)哌啶子基苯基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(4-乙基氨基磺酰基苯基)苯基、4-二甲基氨基乙氧基苯基、3-(二羟基硼基)苯基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-氟-5-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-三氟甲基-2-呋喃基、2-呋喃基-4-羧酸甲酰胺、2-呋喃基-5-羧酸甲酰胺、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-羟基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3，5-嘧啶基、2-噻唑基、2-甲基-4-噁唑基、2-乙基-4-噁唑基、2-环丙基-4-噁唑基、2-三氟甲基-4-噁唑基、2，5-二甲基-4-噁唑基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2-三氟甲基-4-噻唑基、2-三氟甲基-5-噻唑基、1-甲基-4-吡唑基、1，3-二甲基-5-吡唑基、5-(2-吡啶基)-2-噻吩基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1H-1，2，3-苯并三唑-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-基、1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-基、1，2，3-苯并噻二唑-6-基、2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基、2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基、1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基、2-氟-1-苯并呋喃-5-基、1H-吲哚-5-基、2-甲基-1H-苯并呋喃-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1-苯并呋喃-2-基或1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基。
本发明特别优选的化合物包括
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺。
(2R)-2-(4-氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺。
(2R)-2-(4-氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-吗啉基酰胺。
(2R)-2-(4-氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺。
(2R)-N-(叔-丁基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]乙酰胺。
(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1R)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代哌嗪-1-基}-2-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)-N-异丙基乙酰胺。
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺。
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺。
(2R)-N-环丙基-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺。
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基乙酰胺。
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-乙酰胺。
(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮。
(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮。
(3R，6R)-1-[(1R)-2-氮杂环丁-1-基-1-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮。
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺。
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺。
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺。
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1 H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺。
(3R，6R)-1-{(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮。
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。
(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸。
(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1 H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸甲酯。
(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸丙酯。
(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸1-(乙酰氧基)乙基酯。
(2R)-N-(叔-丁基)-2-(2，4-二氟苯基)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1R)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代哌嗪-1-基}乙酰胺。
(2R)-N-(叔-丁基)-2-(2，4-二氟苯基)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代哌嗪-1-基}乙酰胺。
(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]哌嗪-2，5-二酮。
(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1R)-1-甲基丙基]哌嗪-2，5-二酮。
(3R，6R)-1-[(1 R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮。
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺。
(2S)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基-2-(5-甲基噻吩-2-基)乙酰胺。
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺。
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺。
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-1-[(1R)-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]哌嗪-2，5-二酮。
(2S)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)乙酰胺。
(2S)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(3-氟-5-甲基噻吩-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺。
(2R)-2-(1-苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺。
(2R)-2-(1，2，3-苯并噻二唑-6-基)-N-(叔-丁基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺。
(2R)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺。
(2R)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(叔-丁基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺。
(2R)-2-(苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺。
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙酰胺。
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙酰胺。
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-1-[(1R)-1-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]哌嗪-2，5-二酮。
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(2-氟-1-苯并呋喃-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺。
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(2-氟-1-苯并呋喃-5-基)-N-异丙基乙酰胺。
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2-氟-1-苯并呋喃-5-基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮。
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-6-基)-N，N-二甲基乙酰胺。
(2R)-2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺。
可利用多种常规方法测定式(I)化合物抑制催产素作用的能力。
因此，式(I)化合物对于鼠和人的子宫上的催产素受体具有高亲和力，这一点可通过利用常规方法测定。例如对于鼠子宫上的催产素受体的亲和力可通过Pettibone等人，Drug Development Research 30.129-142(1993)中所述的方法来测定。本发明中的化合物还对CHO细胞中的人类重组体催产素受体显示出高亲和力，并且这一点可通过利用Wyatt等人，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，2001(11)，第1301-1305页中所述的方法很方便的测定。
因此本发明中的化合物在治疗或预防由催产素作用介导的疾病和/或症状方面是有用的。这类疾病和/或症状的实例包括预产期前分娩、痛经及子宫内膜异位症。
这种化合物还可用于推迟在择期的剖宫产术或转移患者至三级护理中心之前的分娩。本发明中的化合物还可用于提高哺乳动物例如农场牲畜的生育率。
因此本发明提供了式(I)化合物和/或生理上可接受的盐，在治疗方面及特别是作为对抗催产素在催产素受体上的作用的药物的用途。
本发明还提供了式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐在制备对抗催产素在催产素受体上的作用的药物中的用途。
根据另一方面，本发明还提供了一种对抗催产素在催产素受体上的作用的方法，所述方法包括给有这种需要的患者施用对抗量的式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐。
对所属领域的技术人员来说应当理解，文中所涉及的治疗延伸到对确诊疾病或症状的预防及治疗。
可以进一步理解的是本发明中的化合物用于治疗的需要量可根据接受治疗的症状的性质、给药途径及患者的年龄和状态而变化，并最终要经过护理医师慎重考虑。然而一般而言，用于成人治疗的剂量将一般在每天2-800mg的范围内，这取决于给药途径。
因此，肠胃外给药的每天剂量将一般在每天2-50mg、优选5-25mg的范围内。口服给药每天剂量将一般在每天10-800mg的范围内，例如每天20-150mg。
预期剂量可方便地存在于单剂量中或作为每隔适当间隔服用的分份剂量，例如每天2、3、4或更多个分剂量。
虽然本发明的化合物在治疗用途中可能作为原料化学药而被使用，但是优选使活性成份作为药物制剂存在。
因此本发明进一步提供了一种药物制剂，它包含式(I)化合物或其可药用盐或其无毒的代谢不稳定的酯，及其一种或更多其可药用载体，以及任选地，其它治疗性的和/或预防性的成份。该载体在与制剂的其它成份相容及对其受体无害这一意义上必须是“可接受的”。
本发明的组合物包括那些尤其按配方制备为口服、口腔、肠胃外、吸入或吹入、植埋或直肠给药的形式。
用于口服给药的片剂和胶囊可含有常规赋形剂例如，粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉粘胶或聚乙烯吡咯烷酮；充填剂，如乳糖、蔗糖、微晶纤维素，玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠，或湿润剂例如十二烷基硫酸钠。根据本领域熟知的方法可给片剂涂层。口服液体制剂可为例如水性或油性混悬剂、溶液乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或作为使用前与水或其它适合的载体组合的干燥产品而存在。这种液体制剂含有常规添加剂例如助悬剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶或氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(可包括食用油)，如杏仁油、分馏椰子油、油脂、丙二醇或乙醇；增溶剂例如表面活性剂如聚山梨醇酯或其它试剂例如环糊精；及防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或抗坏血酸。该组合物还可制成栓剂，例如含有常规栓剂基质例如可可豆脂或其它甘油酯。
用于口腔给药的组合物可为用常规方法制备的片剂或锭剂(lozenges)的形式。
根据本发明的组合物可被制成用于肠胃外的注射或连续输注给药形式。注射制剂可以在安瓿中单剂量形式存在，或与附加防腐剂在多剂量容器中存在。该组合物可为诸如在油或水性载体中的悬浮液、溶液、或乳剂的形式，并可含有配方试剂例如悬浮、稳定和/或分散剂。可替换的活性成份可为在使用前与适合的载体，例如无菌、无热源的水组合的散剂形式。
根据本发明的组合物可含有0.1-99％的活性成份，片剂和胶囊适合为30-95％，液体制剂为3-50％。
其中R4为基团NR5R6的式(I)化合物可通过式(II)化合物在适宜的溶剂例如烷醇如甲醇和/或2，2，2-三氟乙醇、二噁烷或其混合物或卤代烃如二氯甲烷中的成环反应来制备。
其中R1、R2和R3具有在式(I)中定义的含义，R11是氢并且R12是C1-3烷基(如甲基)。
其中R11为氢的式(II)化合物适宜通过以下方式在原位制备在适当溶剂中用酸处理其中R11是对酸敏感的氮基保护基，并且R12是氢或C1-3烷基的式(II)化合物，如果起始材料中R12是氢，随后用氢卤酸和甲醇对其进行处理，然后加入适当的碱例如三乙胺，或在适当溶剂如甲醇或2，2，2-三氟乙醇中，在适当催化剂例如钯碳存在下，用氢处理式(II)化合物，其中R11为可氢解的氮基保护基并且R12是C1-3烷基。
适宜的氮基保护基R11的实例包括烷氧基羰基例如叔-丁氧基羰基或任选取代的苄氧基羰基。当R12是C1-3烷基时，它适宜为乙基或特别适宜为甲基。适宜的酸的实例包括无机酸例如氢卤酸如盐酸或有机酸如三氟乙酸。该反应适宜在诸如1，4-二噁烷或烷醇如甲醇或其混合物，或卤代烃如二氯甲烷这样的溶剂中进行。
式(II)化合物可通过混合酸酐(III)与胺(IV)的反应制备得到。
其中R1和R11具有上述定义的含义，并且其中R13是C1-6直链或支链烷基、任选取代的苯基或苄基， 其中R2、R3、R5和R6具有上述定义的含义，并且R12是氢。
该反应优选在疏质子溶剂例如醚如四氢呋喃或叔酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中进行。式(III)化合物可在适当的有机叔胺例如N-甲基吗啉存在的条件下，在疏质子溶剂例如醚如四氢呋喃或烃如甲苯中，用相应的卤代甲酸酯(VI；R13CO2X，其中R13具有式(III)中定义的含义，并且X为卤素例如氯或溴)处理该N-保护的氨基酸(V)， 其中R1和R11具有上述定义的含义。
其中R5为氢的胺(IV)可通过在适当溶剂例如烷醇如甲醇中，用醛(VIII；R3CHO，其中R3具有式(I)中定义的含义)处理氨基酸(VII)，然后再与胩(IX；R6N＝C，其中R6除了氢外具有式(I)中定义的含义)反应制得。
R12O2CCH(R2)NH2(VII)其中R2具有上述定义的含义，并且R12为氢。可替换地，其中R1、R2和R3具有式(I)中定义的含义，并且R11是氮基保护基团及R13是羧基保护基的式(II)化合物可通过在溶剂例如烷醇如甲醇或2，2，2-三氟乙醇中，使该氨基酸衍生物(VII)与醛(VIII)反应，随后依次加入氨基酸(V)和胩(IX)而制得。(VII)中的R2具有式(I)中的含义，并且R12是羧基保护基。(VIII)中的R3具有式(I)中的含义。(V)中的R1具有式(I)中的含义，并且R11是羧基保护基，(IX)中的R6具有式(I)中的含义。
其中R12是C1-3烷基的式(II)化合物也可通过使该羧酸(X)或其活性衍生物与胺NHR5R6反应制备得到。
(X)中的R1、R2、R3和R11具有上述定义的含义，并且R12是C1-3烷基。NHR5R6中的R5和R6具有式(I)中定义的含义。该羧酸(X)适宜的活性衍生物的实例包括在肽合成中常用的那些，例如在合适的胺例如二异丙基乙胺存在下，由苯并三唑-1-氧基三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐的反应中所衍生的。
羧酸(X)可由相应的式(II)化合物制备，其中R5代表氢并且R6代表2-羟基苯基，即在适当溶剂例如二氯甲烷中，将其与羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑反应，随后将生成的产物与含水丙酮反应。
其中R6代表2-羟基苯基的式(II)化合物可方便地通过相应化合物其中R6是2-苄氧基苯基的催化氢解作用(例如Pd/H2)制得。
在本发明的另一方面中，如上定义的式(I)化合物可转化成其它的式(I)化合物。因此其中R4为羟基的式(I)化合物可由其中R4为基团NR5R6并且R5为氢，R6为2-羟基苯基的式(I)化合物制备，即在适当溶剂例如二氯甲烷中，将其与羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑反应，随后将生成的产物与含水丙酮反应。
其中R5为氢，R6为2-羟基苯基的式(I)化合物可由相应的式(I)化合物其中R6是2-苄氧基苯基，通过使用氢和钯催化剂的氢解反应制得。
其中R4为基团NR5R6的式(I)化合物可在由羧酸和胺例如NHR5R6制备酰胺的标准条件下，通过R4为羟基的式(I)化合物或其活性衍生物与氨基NHR5R6反应制备得到，NHR5R6中R5和R6具有式(I)中定义的含义。
因此该酰胺可按如下制备，即在疏质子溶剂例如二氯甲烷中，在任选地叔胺例如三乙胺存在下，用活化剂例如BOP(苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)，BOP-Cl(双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酸氯化物)或草酰氯来处理R4为羟基的式(I)化合物，随后将生成的产物与胺NHR5R6反应。
R4为基团NR5R6的式(I)化合物可选择地按如下制备，即在适当溶剂例如二氯甲烷中，使R5为氢并且R6为2-羟基苯基的式(I)化合物与羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑反应，随后将生成的产物与胺NHR5R6反应。
R4为OC1-4烷基(任选被C1-4烷基羰氧基取代)的式(I)化合物可按如下制备，在制备这种酯的标准条件下，使相应的羧酸(R4是OH)或其活性衍生物与适当的醇(R4OH)或烷基卤化物(R4卤化物)反应。适当的活性衍生物包括酸卤化物，混合酸酐，与肽合成中常用的偶联剂例如羰基二咪唑形成的那些，和酸的碱盐例如碱金属盐。
利用标准方法可将式(IV)化合物转化成其它式(IV)化合物。因此利用与上述在式(1)化合物上进行的相似反应相同的方法，可将R5为氢并且R6为2-苄氧基苯基的式(IV)化合物转化成其它R5和R6具有式(I)中定义的其它含义的式(IV)化合物。
取代基R1、R2和R3中任何一个的立体化学如式(1a)所示的式(I)化合物，可由中间体(III)、(IV)和(VII)的相应的单个异构体开始制备，和/或各种异构体混合物可通过常规方法被分离。
通过那些已知的制备结构相关化合物的相似方法，可制备已知化合物的中间体(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)。
R4为OH的式(I)组化合物可在上述制备式(I)化合物的条件下，通过相应式(II)化合物的环化作用制备得到。
R4为OH或基团R1、R2、R3或NR4R5中的一个具有碱性或酸性中心的式(I)化合物的生理上可接受的盐，可通过用所需的生理上可接受的酸或碱来处理所述碱或酸制备得到，并且该反应适宜在所述式(I)化合物所处的溶剂中进行。式(I)化合物的生理上可接受的衍生物，可使用上述制备式(I)化合物的方法由相应式(II)适当的中间体制得，或直接由式(I)化合物通过制备这类衍生物常规的方法制得。因此代谢不稳定的酯可用标准的酯化方法通过游离羧基或羟基的酯化反应制得。
以下的实施例是说明性的，不用于限制本发明的实施方案。
一般的纯化和分析方法在Supelcosil LCABZ+PLUS柱上(3.3cm×4.6mm ID)进行分析HPLC，用0.1％的HCO2H和0.01M的乙酸铵水溶液(溶剂A)和0.05％HCO2H 5％水的乙腈溶液(溶剂B)，在3毫升/分钟的流速下，采用以下洗脱梯度0-0.7分钟0％B，0.7-4.2分钟0％-100％B，4.2-5.3分钟100％B，5.3-5.5分钟0％B进行洗脱。在Fisons VG台式光谱仪(Platform Spectrometer)上，利用Micromass series 2或Waters ZQ质谱仪上的电喷射正[(ES+ve产生MH+和M(NH4)+分子离子]或电喷射负[(ES-ve产生(M-H)-分子离子]模式记录质谱(MS)。利用四甲基硅烷作为外标，用Bruker DPX 400MHz光谱仪记录1H核磁共振光谱。BiotageTM色谱仪是指利用Dyax Corporation出售的仪器(Flash40i或Flash 150i)和预先装好KPSil的药筒所进行的纯化。Mass directedautoprep是指利用高效液相色谱法在HPLCABZ+5μm柱(5cm×10mm内径)上，以8毫升/分钟的流速采用梯度洗脱，用0.1％的HCO2H的水溶液及95％MeCN、5％水(0.5％HCO2H)纯化物质的方法。检测被测物质的质量时Gilson 202-分段收集器是由VG台式光谱仪触发的。
疏水玻璃料是指由Whatman出售的过滤管。SPE(固体萃取)是指使用International Sorbent Technology Ltd出售的药筒。TLC(薄层色谱法)是指使用Merck出售的涂敷有硅胶60 F254的TLC板。OasisTM是指由WatersCorporation出售的WatersOasisTMHLB萃取柱柱体。
方法1实施例1(2R)-2-(4-氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺向(D)-亮氨酸甲酯盐酸化物(300mg)的甲醇(4ml)溶液中加入三乙胺(230μl)和4-氟苯甲醛(177μl)。搅拌混合物2.5小时后接着加入(2R)-[(叔-丁氧基羰基)氨基](2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(481mg)及异丙基胩(225μl)。搅拌16小时后，真空除去溶剂，并将残余物质溶于氯仿。将上述溶液用饱和碳酸钠水溶液(x2)、柠檬酸水溶液(0.5M，x2)和盐水(x1)洗，经硫酸镁干燥并真空蒸发。将所得残余物质溶于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(5ml)中，并在环境温度下搅拌3小时。接着真空除去溶剂，将所得残余物质与甲苯(x3)和环己烷/醚(1∶1，x2)一起蒸发。用三乙胺的二噁烷溶液(2％溶液，10ml)处理所得残余物质，然后搅拌过夜。随后真空除去二噁烷，并将残留物质溶于乙酸乙酯中。将该溶液用柠檬酸溶液(0.5M，x2)、饱和碳酸氢钠水溶液(x1)及盐水(x1)洗。然后将该液体在真空中经硫酸镁干燥，并接着将其与环己烷∶醚(1∶1，x2)一起蒸发。将该粗产物经BiotageTM(90g，二氧化硅)，用甲苯∶乙酸乙酯∶环己烷(5∶3∶2)，用5％三乙胺洗脱，得到(2R)-2-(4-氟苯基)-2[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺(149mg)。
HPLC Rt＝3.42分钟；m/z[M+H]+＝480.
1H NMR(CDCl3)δ7.44(m，2H)，7.22(m，2H)，7.16(m，2H)，7.11(t，2H)，6.50(d，1H)，5.60(d，1H)，5.11(s，1H)，4.10(m，1H)，3.96(m，2H)，3.16(dd，1H)，3.07(d，1H)，2.91(m，1H)，2.77(m，1H)，1.84(m，1H)，1.73(m，1H)，1.42(m，1H)，1.13(d，3H)，1.12(d，3H)，0.84(d，3H)，0.79(d，3H)同法制备实施例2(2R)-N-(叔-丁基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]乙酰胺。
HPLC Rt＝3.27分钟；m/z[M+H]+＝575.
1H NMR(CDCl3)δ7.3(d，2H)，7.2(m，2H)，7.15(m，2H)，6.9(d，2H)，6.1(d，1H)，5.5(s，1H)，5.15(s，1H)，3.95(m，2H)，3.9(m，1H)，3.6(m，2H)，3.15(m，1H)，3.1(m，2H)，3.0(m，2H)，2.9(m，1H)，2.75(m，1H)，2.0(m，2H)，1.75(m，1H)，1.65(m，3H)，1.45(m，1H)，1.3(s，9H)，0.8(d，3H)，0.7(d，3H).
实施例3(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1R)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代哌嗪-1-基}-2-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)-N-异丙基乙酰胺。
HPLC Rt＝3.34分钟；m/z[M+H]+＝5651H NMR(CDCl3)δ7.52(t，1H)，7.22-7.11(m，4H)，7.04(br s，1H)，6.66(dd，1H)，6.56(dd，1H)，5.07(s，1H)，4.19-4.08(m，2H)，3.98(dd，1H)，3.86-3.81(4H，m)，3.21-2.91(m，8H)，2.80-2.73(m，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.51-1.40(m，1H)，1.19(d，3H)，1.16(d，3H)，1.06(d，3H)，0.92(t，3H).
方法2实施例4(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
(2R)-2-{[(1R，S)-2-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基][(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基]氨基}-4-甲基戊酸甲酯在室温下将4-氟苯甲醛(1.2g)、(D)-亮氨酸甲酯盐酸化物(1.7g)、三乙胺和甲醇(56ml)的混合物搅拌3小时。然后依次加入2-苄氧基苯基胩(2.0g)和N-叔-丁氧基羰基-(D)-茚满基甘氨酸(2.77g)。40小时后将反应混合物在2M盐酸和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将生成的粗产物经柱色谱法(用0.5％和0.2％的甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到(2R)-2-{[(1R，S)-2-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基][(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基]氨基}-4-甲基戊酸甲酯(4.3g)。
HPLC Rt＝4.34分钟，m/z[M+H]+＝752N-[(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基]-N-{(1R，S)-1-(4-氟苯基)-2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-D-亮氨酸甲酯在氢气下将(2R)-2-{[(1R，S)-2-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基][(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基]氨基}-4-甲基戊酸甲酯(560mg)、钯碳(70mg)和乙醇(15ml)的混合物搅拌5小时。通过硅藻土过滤该混合物，并真空蒸发所得滤液。用乙酸乙酯∶环己烷(10％-15％)洗脱的柱色谱法(二氧化硅)纯化该粗产物，得到N-[(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基]-N-{(1R，S)-1-(4-氟苯基)-2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-D-亮氨酸甲酯。
HPLC Rt＝4.06分钟，m/z[M+H]+＝662(2R)-{[(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基][(1R)-1-(甲氧基羰基)-3-甲基丁基]氨基}(4-氟苯基)乙酸。
向N-[(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基]-N-{(1R，S)-1-(4-氟苯基)-2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-D-亮氨酸甲酯(2.0g)的二氯甲烷溶液(20ml)中，加入羰基二咪唑(558mg)，室温下搅拌所得混合物24小时。然后将该反应浓缩至干，溶于丙酮∶水(60ml∶40ml)的混合物中，并在室温下搅拌17小时。将该溶液在2M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗，随后经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将一半该物质作为进一步试验的原料。另一半经BiotageTM(二氧化硅，90g)，用甲醇∶二氯甲烷∶氨水(1∶98.5∶0.5至2.5∶86.5∶1)进行洗脱而纯化。蒸发其适当的部分得到(2R)-{[(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基][(1R)-1-(甲氧基羰基)-3-甲基丁基]氨基)(4-氟苯基)乙酸(173mg)。
HPLC Rt＝3.91分钟，m/z[M+H]+＝571(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺依次用二异丙基乙胺(51μl)、磷1(1-羟基-1H-benzotriazolato-O)三-1-吡咯烷基-(T-4)-六氟磷酸盐(80mg)处理(2R)-{[(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基][(1R)-1-(甲氧基羰基)-3-甲基丁基]氨基)(4-氟苯基)乙酸(73mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，2分钟后再用2，2，2-三氟乙酰胺(25μl)对其进行处理。搅拌该反应混合物2小时后，将其在2M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗，随后经硫酸镁干燥，并真空蒸发。将残留物质溶于4M氯化氢的二噁烷溶液中，并在室温下搅拌7小时。真空除去试剂，并将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将分离的有机部分用盐水洗，随后经硫酸镁干燥，并真空蒸发。用甲醇∶二氯甲烷(1％-3％)洗脱的柱色谱法(二氧化硅)纯化该粗产物，得到(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(10mg)。
HPLC Rt＝3.4分钟，m/z[M+H]+＝5201H NMR(CDCl3)δ7.42(m，2H)，7.34(d，1H)，7.20-7.10(m，6H)，6.61(t，1H)，5.28(s，1H)，4.08-3.96(m，3H)，3.88(m，1H)，3.14(dd，1H)，3.02(m，2H)，2.05-2.77(m，2H)，1.88-1.70(m，2H)，1.40(ddd，1H)，0.85(d，3H)，0.79(d，3H).
用类似的方法制备下列化合物实施例5(2R)-2-(4-氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺HPLC Rt＝3.37分钟，m/z[M+H]+＝4661H NMR(CDCl3)；δ.7.47-7.40(m，2H)，7.25-7.12(m，6H)，6.50(d，1H)，6.47(s，1H)，4.15(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.21-3.01(m，3H)，2.99(s，3H)，2.92-2.73(m，2H)，2.83(m，3H)，1.59-1.49(m，1H)，1.42(dt，1H)，0.66-0.57(m，1H)，0.62(d，3H)，0.40(d，3H).
实施例6(2R)-2-(4-氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-吗啉基酰胺HPLC Rt＝3.32分钟，m/z[M+H]+＝5081H NMR(CDCl3)；δ.7.44-7.39(m，2H)，7.26-7.12(m，6H)，6.87(d，1H)，6.51(s，1H)，4.12(dd，1H)，4.00(dd，1H)，3.73-3.62(m，3H)，3.60-3.54(m，2H)，3.37(m，1H)，3.23(m，1H)，3.20-3.02(m，4H)，2.91-2.75(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.45(dt，1H)，0.63(d，3H)，0.62-0.55(m，1H)，0.42(d，3H).
该合成中所用的2-氟-4-(吗啉代)-苯甲醛按以下方法制备。
2-氟-4-(吗啉代)-苄氰室温下搅拌2，4-二氟苄氰(6.03g，43.35mmol)和吗啉(8.3ml，95.17mmol)的四氢呋喃(27ml)溶液24小时。蒸发该混合物，并将白色固体用环己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱的BiotageTM柱(90g，二氧化硅)纯化，得到白色固体2-氟-4-(吗啉代)-苄氰(5.81g，65％)。
HPLC Rt＝2.83分钟；m/z[M+H]+＝207.
2-氟-4-(吗啉代)-苯甲醛在氮气下，用13分钟的时间向2-氟-4-(吗啉代)-苄氰(2.82g，13.7mmol)的四氢呋喃(27ml)溶液中，滴加1.5M的DIBAL-H的甲苯(18.3ml，27.3mmol)溶液，并在室温下搅拌所得混合物23.5小时。将该混合物冷却至-50℃，并小心加入甲醇(27ml)以除去过量的DIBAL-H。然后在室温下搅拌该混合物10分钟，加入饱和氯化铵(27ml)，并在室温下搅拌所得混合物40分钟，并然后将其减压蒸发，得到黄色固体。将该固体在二氯甲烷(120ml)和水(120ml)之间分配，并加入固体碳酸钾直至水相的pH值为10。通过疏水玻璃料将两相分离，并蒸发有机相，将该残留物用环己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脱的BiotageTM柱(40g，二氧化硅)纯化，得到白色固体2-氟-4-(吗啉代)-苯甲醛(1.96g，68％)。
HPLC Rt＝2.63分钟；m/z[M+H]+＝210.
方法3实施例7(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺N-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯在氮气下，向搅拌的(L)-亮氨酸(1.3g)的甲醇(100ml)悬浮液中加入2，4-二氟苯甲醛(1.42g)。环境温度下搅拌3天后，将该悬浮液冷却至-30℃，并加入异丙基胩(0.691g)的甲醇(5ml)溶液，然后继续搅拌20小时。真空除去该溶剂，将该残留物用环己烷∶乙酸乙酯(梯度为由8∶1到1∶1)洗脱的BiotageTM柱(40g，二氧化硅)纯化。将需要的部分合并，并真空浓缩，得到N-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯(1.326g)。
1H NMR(CDCl3)d 7.32(m，1H)，6.88(m，1H)，6.82(m，1H)，6.78(m，1H)，4.42(s，1H)，4.07(m，1H)，3.69(s，3H)，3.18(t，1H)，1.66(m，1H)，1.49(t，2H)，1.18(d，3H)，1.15(d，3H)，0.88(d，3H)，0.77(d，3H)N-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸向N-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯(1.32g)的甲醇(15ml)溶液中，加入氢氧化锂(294mg)的水(15ml)溶液。迅速搅拌该反应1.5小时，并然后将其真空蒸发。将残留物溶于水中，并用2N盐酸将其中和。通过过滤收集生成的固体，并真空干燥。把滤液装入4个Oasis药筒(6g)中，用水(x2)和甲醇(x2)洗脱。将需要的部分合并，并真空浓缩，得到N-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸(1.01g)。
HPLC Rt＝2.51分钟；m/z[M+H]+＝343.
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺在氮气下，于-20℃向(2R)-[(叔-丁氧基羰基)氨基](2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(291mg)的干燥四氢呋喃(5ml)溶液中，加入N-甲基吗啉(101mg)和氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(1.0M，1ml)。10分钟后，加入N-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸(342mg)的N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(5ml/10ml)溶液，并在室温下搅拌所得混合物4小时。然后真空除去该溶剂，并用4N盐酸的二噁烷(2ml)溶液处理该残留物。4小时后，向反应混合物中加入甲醇(5ml)，放置18小时。然后真空除去溶剂，将残留物在SPE药筒(50g，二氧化硅)上，用环己烷/乙酸乙酯(梯度为由4∶1到纯的乙酸乙酯)洗脱进行纯化，得到白色固体(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺的两种非对映异构体；(0.137g)HPLC Rt＝3.47分钟，m/z[M+H]+＝4981H NMR(CDCl3)δ7.68(m，1H)，7.21(m，2H)，7.17(m，2H)，6.95(m，1H)，6.89(m，1H)，6.79(d，1H)，5.91(d，1H)，5.33(s，1H)，4.12(m，1H)，4.02(m，1H)，3.92(dd，1H)，3.16(m，1H)，3.05(m，2H)，2.90(m，1H)，2.78(m，1H)，1.85(m，1H)，1.79(m，1H)，1.49(m，1H)，1.17(m，6H)，0.88(d，3H)，0.82(d，3H)方法4实施例8(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-NN-二甲基乙酰胺N-[(1R)-2-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯在氮气下，于-30℃向L-亮氨酸(2.33g)的甲醇(200ml)悬浮液中，加入2，4-二氟苯甲醛(2.52g)的甲醇(10ml)溶液和2-苄氧基苯基胩(3.7g)的甲醇(40ml)悬浮液。-30℃下搅拌反应2.5小时，并然后使其温热至室温，并继续搅拌6天。真空除去该溶剂，并将残留物通过用环己烷∶乙酸乙酯(8∶1和7∶1)洗脱的BiotageTM柱(90g)，蒸发适当的部分后，得到N-[(1R)-2-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯(5.06g)。
HPLC Rt＝4.0分钟，m/z[M-H]-＝495N-{(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-L-亮氨酸甲酯在氢气下，将钯碳(10％，300mg)、N-[(1R)-2-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯(2.88g)及乙酸乙酯(30ml)的混合物搅拌3小时。然后通过硅藻土将该反应过滤，并用另一部分乙酸乙酯洗该滤板。蒸发合并的有机部分，得到甲基N-{(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-L-亮氨酸酯(2.179g)。
HPLC Rt＝3.52分钟，m/z[M-H]-＝405N-[1-(2，4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯将N-{(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-L-亮氨酸甲酯(203mg)和1，1’-硫代羰基二咪唑(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液放置18小时。向该反应混合物中加入水(10□l)并迅速搅拌30分钟。然后加入1H-苯并三唑鎓(benzotriazolium)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-、四氟硼酸盐(1-)、3-氧化物(TBTU，321mg)和二甲胺的四氢呋喃(0.5ml的2M溶液)溶液。将该反应混合物继续搅拌18小时，然后将其通过SPE(5g，二氧化硅)，采用梯度(8∶1至1∶2环己烷∶乙酸乙酯)洗脱。将需要的部分合并，并蒸发，得到N-[1-(2，4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯(100mg)。
HPLC Rt＝3.16分钟m/z[M+H]+＝343N-[1-(2，4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸向N-[1-(2，4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯(100mg)的甲醇(3ml)溶液中，加入氢氧化锂(15.4mg)的水(1ml)溶液。剧烈搅拌4小时后，真空除去该溶剂。用水(10ml)稀释残余物质，然后用2N盐酸将其中和。将该溶剂加到OasisTM药筒(6g)中，并用水(x2)和甲醇(x2)洗脱。将需要的部分合并，并蒸发，得到N-[1-(2，4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸(95mg)。
HPLC Rt＝2.23分钟m/z[M+H]+＝329
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺在氮气下，于-20℃向(2R)-[(叔-丁氧基羰基)氨基](2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(84mg)的干燥四氢呋喃(6ml)溶液中，加入N-甲基吗啉(32□l)及氯甲酸异丙酯的甲苯(1.0M，290□l)溶液。10分钟后，加入N-[1-(2，4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸(95mg)的四氢呋喃(10ml)溶液，并使该反应温热至室温。20小时后，真空除去该溶剂，并将残留物质溶于4N盐酸的二噁烷(4ml)溶液中。4小时后加入甲醇(5ml)，并将该反应再放置18小时。然后真空除去该溶剂，将残留物质溶于二噁烷(5ml)中，并向其中加入三乙胺(0.5ml)。1小时后，除去溶剂并将残留物加到SPE(10g，二氧化硅)中。用甲醇洗脱该产物。再用另一个SPE(2g，二氧化硅)，采用乙酸乙酯∶甲醇梯度(20∶1至1∶1)洗脱来进一步纯化该物质，得到(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(38mg)。
HPLC Rt＝3.5分钟，m/z[M+H]+＝4841H NMR(CDCl3)δ7.42(m，1H)，7.22(m，2H)，7.17(m，2H)，7.02-6.90(m，2H)，6.62(s，1H)，6.37(m，1H)，4.09(m，1H)，3.98(dd，1H)，3.20-3.02(m，3H)，2.99(s，3H)，2.87(m，1H)，2.85(s，3H)，2.74(m，1H)，1.55(m，2H)，0.70(m，1H)，0.67(d，3H)，0.41(d，3H)同法制备实施例9(2R)-N-环丙基-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺。
HPLC Rt＝3.41分钟，m/z[M+H]+＝496.
1H NMR(CDCl3)δ7.67(dt，1H)，7.59(1H，d)，7.21-7.11(m，4H)，6.99-6.92(m，1H)，6.92-6.84(m，1H)，6.35(d，1H)，5.43(s，1H)，3.99(dd，1H)，3.93(dd，1H)，3.17-2.71(m，6H)，1.88-1.70(m，2H)，1.48-1.38(m，1H)，0.86(s，3H)，0.81-0.74(m，5H)，0.51-0.45(m，2H).
实施例10
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-苄氧基苯基)乙酰胺在室温下将2，4-二氟苯甲醛(1.421g)、(D)-亮氨酸甲酯盐酸化物(1.817g)、三乙胺(1.391ml)和甲醇(20ml)的混合物搅拌16小时。然后依次加入N-叔-丁氧基羰基-(D)-茚满基甘氨酸(2.914g)和2-苄氧基-苯基胩(2.090g)。24小时后减压除去该溶剂，并将该反应混合物吸收到二氯甲烷(约20ml)中，并用BiotageTM快速柱色谱法(在Biotage Quad 3系统上的2×90g二氧化硅药筒，用1∶9的乙酸乙酯∶环己烷洗脱)纯化，得到(2R)-2-{[(1R，S)-2-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基][(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基]氨基}-4-甲基戊酸甲酯(5.100g)。(HPLC Rt＝4.40分钟m/z[M+H]+＝770)。将其吸收到4M盐酸的1，4-二噁烷(20ml)溶液中，并将混合物在室温下放置3小时。利用氮气流整夜将该溶剂和氯化氢吹出。将该粗产物吸收到含有三乙胺(10ml)的甲醇(90ml)中。30分钟后，减压除去甲醇和过量的三乙胺。将粗产物经BiotageTM快速柱色谱法(在BiotageQuad 3系统上的2×90g二氧化硅药筒，用1∶2的乙酸乙酯∶环己烷洗脱)纯化，得到(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-苄氧基苯基)乙酰胺(3.381g)。
HPLC Rt＝3.99分钟，m/z[M+H]+＝638(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺将(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-苄氧基苯基)乙酰胺(3.381g)溶于乙酸乙酯(200ml)中，并在大气压和室温下，通过10％的钯碳催化剂(0.980g的10％Pd/C水1∶1w/w)氢化5小时。用硅藻土过滤该反应混合物，减压除去该溶剂，得到淡黄色的泡沫状(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(2.650g)。
HPLC Rt＝3.61分钟，m/z[M-H+]-＝546(没看到[M+H}+)
(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-乙酸将(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(2.650g)在二氯甲烷(20ml)中搅拌，并加入羰基二咪唑(1.178g)。将该混合物在室温下放置16小时，然后减压除去该溶剂。然后将残留物质吸收到1∶1的丙酮∶水(v/v)(80ml)中，并在室温下放置30分钟。然后减压除去大部分的丙酮，并将残留物在二氯甲烷和0.5M盐酸之间分配。分离有机相(疏水玻璃料)，并减压蒸发。将粗产物纯化(BiotageTM快速色谱柱，90g二氧化硅药筒，用(i)1∶1乙酸乙酯∶环己烷(ii)乙酸乙酯(iii)乙酸乙酯∶甲醇9∶1洗脱)，得到作为差向异构体混合物的无色固体(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-乙酸1.524g。
HPLC Rt＝3.44和3.58分钟，两个m/z[M+H+]＝457(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺在真空中经P4O10干燥上述制备的酸(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-乙酸(0.747g)5小时，得到0.724g的干燥物质；将其溶于无水二氯甲烷∶乙腈(1∶1v/v，6ml)中，并用三乙胺(0.223ml)和BOP-Cl(双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酸氯化物，0.450g)将其处理，并将混合物声处理约1分钟，得到凝胶状块。10分钟后，于室温下加入二甲胺的四氢呋喃(10ml的2M溶液)溶液，得到透明溶液，将其在室温下放置16小时。减压除去该溶剂，并将混合物在二氯甲烷和0.1M盐酸之间分配。分离有机相(疏水玻璃料)，并减压蒸发。将粗产物经快速柱色谱法(12g BiotageTM二氧化硅药筒，用(i)1∶1乙酸乙酯∶环己烷(ii)乙酸乙酯(iii)乙酸乙酯∶甲醇9∶1洗脱)纯化，得到无色固体(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺0.285g。
HPLC Rt＝3.43分钟，m/z[M+H]+＝4841H NMR(CDCl3)δ7.47-7.40(m，1H)，7.24-7.11(m，4H)，7.01-6.91(m，3H)，6.62(s，1H)，4.09(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.19-3.01(m，3H)，2.99(3，3H)，2.92-2.75(m，5H)，1.64-1.51(m，2H)，0.76-0.66(m，4H)，0.43(d，3H).
方法5实施例11(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(2R)-[(苄氧基羰基)氨基](2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸将R-茚满基甘氨酸(1.91g)悬浮在二噁烷(10ml)和水(10ml)中。向其中加入三乙胺(1.7ml)和N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(2.54g)，并在室温下迅速搅拌该反应混合物2天。将该反应混合物倒入水(50ml)中，并用氯仿(100ml)萃取。有机相用1N盐酸(50ml)和水(50ml)洗。经硫酸镁干燥，并真空除去该溶剂，得到(2R)-[(苄氧基羰基)氨基](2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(3.06g)。
HPLC Rt＝3.35分钟；m/z[M+H]+＝326.
1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，7.21-7.11(m，4H)，5.28(d，1H)，5.11(s，2H)，4.57(m，1H)，3.14-2.79(m，5H).
(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺向(D)-亮氨酸甲酯盐酸化物(1.45g)的甲醇(10ml)溶液中加入三乙胺(1.12ml)和2，4-二氟苯甲醛(0.875ml)。将该混合物搅拌3天，随后依次加入(2R)-[(苄氧基羰基)氨基](2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(2.6g)和2-苄氧基苯基胩(1.76g)。将该反应混合物放置24小时。真空除去该溶剂，并将残留物质在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。用盐水洗涤该有机相。向该溶液中加入钯碳(2.0g)和乙酸(10ml)，并在氢气下搅拌该反应混合物2小时。通过硅藻土过滤该混合物，并用水(3×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空蒸发该溶剂。将粗产物用乙酸乙酯∶环己烷(50％-66％)洗脱的柱色谱法(二氧化硅)纯化，得到(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(2.0g)。
HPLC Rt＝3.59分钟；m/z[M+H]+＝548.
(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺将羰基二咪唑(4.80g，1.54当量)悬浮在无水二氯甲烷(40mL)中，并将悬浮液在室温下放置15分钟。然后搅拌下加入(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(10.50g，预先在真空中经P4O10干燥24小时)，并在室温下将生成的溶液搅拌6小时。然后用2.0M二甲胺的四氢呋喃(54mL，5.6当量)溶液处理所得黄色溶液，并在室温下搅拌所得混合物16小时。减压除去该溶剂和残余的二甲胺，并将反应混合物吸收到二氯甲烷(200ml)中，并用1M盐酸(200ml)洗涤。用疏水性玻璃料分离有机相，并减压蒸发至约50mL。将该粗产物加到Quad 3系统上的4×90g二氧化硅BiotageTM柱中；每个柱用(i)2∶1v/v乙酸乙酯∶环己烷(12×50mL部分)，(ii)乙酸乙酯(12×50mL部分)，(iii)9∶1v/v乙酸乙酯∶乙醇洗脱，得到无色固体(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(5.753g，62％)。
HPLC Rt＝3.41分钟，m/z[M+H]+＝4841H NMR(CDCl3)δ7.48-7.38(m，2H)，7.24-7.11(m，4H)，7.01-6.90(m，2H)，6.62(s，1H)，4.09(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.19-3.01(m，3H)，2.99(3，3H)，2.92-2.75(m，5H)，1.64-1.51(m，2H)，0.76-0.66(m，4H)，0.43(d，3H).
同法制备实施例12无色固体(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基乙酰胺，41％HPLC Rt＝3.4分钟，m/z[M+H]+＝470实施例13无色固体(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺，36％HPLC Rt＝3.3分钟，m/z[M+H]+＝456
实施例14无色固体(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丙基哌嗪-2，5-二酮，61％HPLC Rt＝3.4分钟，m/z[M+H]+＝526实施例15无色固体(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮，45％HPLC Rt＝3.2分钟，m/z[M+H]+＝512(用S S Chatterjee和D J Triggle；J Chem.Soc.Chem.Comm.(2)93(1968)中的方法制备氮杂环丁烷-3-醇)实施例16无色固体(3R，6R)-1-[(1R)-2-氮杂环丁-1-基-1-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮，46％HPLC Rt＝3.4分钟，m/z[M+H]+＝496实施例17无色固体(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺，59％HPLC Rt＝3.3分钟，m/z[M+H]+＝514实施例18无色固体(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺，22％HPLC Rt＝3.2分钟，m/z[M+H]+＝576实施例19无色固体(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺，11％HPLC Rt＝3.5分钟，m/z[M+H]+＝552
(用E R Bissell和M Finger；J.Org.Chem.24 1256-1259(1959)中的方法制备2，2，2-三氟乙基甲胺盐酸化物)。
实施例20黄褐色泡沫状(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺，19％HPLC Rt＝3.5分钟，m/z[M+H]+＝561实施例21(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺HPLC Rt＝3.4分钟，m/z[M+H]+＝500实施例22(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸将羰基二咪唑(1.42g，1.6当量)悬浮在无水二氯甲烷(10ml)中，然后将悬浮液在室温下放置15分钟。然后加入(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(3.00g)，并在室温下搅拌生成的溶液16小时。然后减压蒸发所得黄色溶液，并用1∶1(v/v)的水和丙酮(10mL)的混合物处理残留物。搅拌该混合物2小时，然后减压除去丙酮，并将该残留物在二氯甲烷和0.1MHCl溶液之间分配。用疏水性玻璃料分离有机相，然后蒸发至低体积，并通过用1∶1(v/v)乙酸乙酯∶环己烷，然后用乙酸乙酯，然后用1∶1(v/v)乙酸乙酯∶甲醇洗脱的Biotage Quad 3系统(90g二氧化硅柱)上的色谱法纯化，得到非对映异构体的混合物(2.61g)。将它们在手性反相柱(Chiralcel OD，用含0.1％TFA的15％的丙-2-醇/庚烷洗脱)上分离，得到(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸(1.60g)。
HPLC Rt＝3.4分钟，m/z[M+H]+＝457
实施例23(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸甲酯将羰基二咪唑(0.324g，1.6当量)悬浮在无水二氯甲烷(4ml)中，并将悬浮液在室温下放置15分钟。然后搅拌下加入(2RS)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(0.800g)，并将生成的溶液在室温下放置16小时。然后用甲醇(10ml)处理该混合物，并在室温下放置过夜。减压除去溶剂，并将残余物通过二氧化硅上的制备型薄层色谱法(20×20cm板x4，用1∶3的乙酸乙酯∶环己烷x5洗脱)纯化，得到(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸甲酯(0.453g，66％)。
HPLC Rt＝3.42分钟，m/z[M+H]+＝471同法制备实施例24(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸丙酯HPLC Rt＝3.71分钟，m/z[M+H]+＝499实施例25(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸1-(乙酰氧基)乙酯在无水DMF(1mL)中搅拌(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸(实施例22)(0.130g)，并加入无水碳酸钾(0.020g，0.5当量)。室温下搅拌该混合物1小时，然后冷却至-10℃(冰盐浴)。用1-溴乙酸乙酯(0.120mL，过量)处理该非均质混合物，并保持浴温在-10至-5℃之间搅拌3.5小时。然后将其在DCM和1M HCl溶液(均为20ml)之间分配。分离有机相(疏水性玻璃料)，并减压蒸发，得到紫色胶质；将其通过SPE药筒(5g，用(i)环己烷x2，(ii)DCM x2，(iii)乙醚x2，(iv)乙酸乙酯x2，(v)甲醇x2洗脱的二氧化硅)纯化，得到黄色泡沫状(2R)-(2，4-二氟苯基)[3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸1-(乙酰氧基)乙酯(0.081g)。
HPLC Rt＝3.5分钟，m/z[M+H]+＝543同法制备以下表格中的实施例26，54-55，66-104，107-117，124-131是通过方法1制备的。实施例的叔-丁基酯是根据T Kolasa和M J Miller；Journal of OrganicChemistry(1990)，55(6)，1711-21中的方法，通过高氯酸催化的相应酸(实施例22)与乙酸叔丁酯的酯交换制备的。下表中的其它实施例是通过方法5制备的。
同法制备
按如下制备(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺的羟基化代谢产物用2升龟裂链霉菌BS33的生长细胞培养基对GW796679x进行生物转化。生长3天后加入500mg的GW796679x，再培养5天后收集肉汤(broth)。收集时，加入2升甲醇，然后用离心法除去细胞。通过蒸发从上层清液中除去甲醇。用乙酸乙酯萃取该化合物，蒸发至干燥，并用制备型HPLC提纯从而得到实施例132、133、134和135。
实施例136(2R)-2-(1-苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺将苯并呋喃-5-甲醛(215mg，1.47mmol)和D-亮氨酸叔-丁酯盐酸化物(329mg，1.47mmol)溶于甲醇(1.5ml)中并加入三乙胺(0.205ml，1.47mmol)。所得混合物为淡黄色溶液，将其在室温下放置过夜(23.5小时)。然后加入Boc-D-茚满基甘氨酸(429mg，1.47mmol)，随后再加入异丙基胩(0.138ml，1.51mmol)。所得混合物为黄色溶液，将其在室温下放置过夜(23.5小时)，接着减压蒸发该溶剂，剩下黄色胶质。将该胶质溶于4M氯化氢的二噁烷(3ml，12mmol)溶液中，并在室温下放置7.5小时，然后减压蒸发，剩下橙色/棕色胶质。将该胶质溶于甲醇(2ml)中，并加入4M氯化氢的二噁烷溶液(1ml，4mmol)。将该混合物在室温下放置5.5小时，然后减压蒸发除去溶剂。将残留物溶解在二氯甲烷(4ml)中，并加入三乙胺(0.5ml，过量)。将该混合物在室温下搅拌过夜(18.3小时)，然后减压蒸发除去该溶剂。将残留物溶于二氯甲烷装入SPE柱(10g二氧化硅，Mega Bond Elut药筒，用环己烷预先洗脱)中。依次用100％氯仿、3∶1环己烷∶乙醚、1∶1环己烷∶乙醚、1∶3环己烷∶乙醚、100％乙醚、1∶1环己烷∶乙酸乙酯、1∶2环己烷∶乙酸乙酯和100％乙酸乙酯对柱进行分步(每步40-45ml)洗脱。将1∶3环己烷∶乙醚至1∶2环己烷∶乙酸乙酯部分合并，得到淡黄色固体(336mg)。将该固体溶于二氯甲烷并装入6个制备型的色谱板(二氧化硅凝胶60板，20×20cm2)。用30∶1的二氯甲烷∶异丙醇洗脱这些板4次。用9∶1的乙酸乙酯∶甲醇萃取所需的谱带，得到白色固体(2R)-2-(1-苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺(141mg，0.28mmol)。
HPLC Rt＝3.46分钟；m/z[M+H]+＝502。
1H NMRδ7.95(d，1H)，7.73(d，1H)，7.68(d，1H)，7.53(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.16(m，4H)，6.79(d，1H)，5.79(d，1H)，5.37(s，1H)，4.11(m，1H)，4.03(brdd，1H)，3.99(dd，1H)，3.16-2.97(m，3H)，2.95-2.78(m，2H)，1.79(m，1H)，1.69(m，1H)，1.33(m，1H)，1.09(t，6H)，0.78(d，3H)，0.67(d，3H).
同法制备实施例137(2R)-2-(1，2，3-苯并噻二唑-6-基)-N-(叔-丁基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺。
HPLC Rt＝3.50分钟；m/z[M+H]+＝534.
1H NMRδ8.66(d，1H)，7.82(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.20(m，4H)，6.72(br d，1H)，6.13(s，1H)，5.19(s，1H)，4.06(br dd，1H)，4.00(dd，1H)，3.18(m，1H)，3.07(m，2H)，2.92(m，1H)，2.81(m，1H)，1.86(m，1H)，1.80(m，1H)，1.54(m，1H)，1.36(s，9H)，0.85(d，3H)，0.78(d，3H).
实施例138(2R)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺。
HPLC Rt＝3.34分钟；m/z[M+H]+＝504.
1H NMRδ7.81(br s，1H)，7.18(m，5H)，6.79(d，1H)，6.44(br d，1H)，5.50(d，1H)，5.06(s，1H)，4.61(t，2H)，4.08(m，1H)，3.96(m，2H)，3.22(t，2H)，3.15(m，1H)，3.07(d，2H)，2.90(m，1H)，2.79(dd，1H)，1.82(m，1H)，1.71(m，1H)，1.42(m，1H)，1.12(dd，6H)，0.83(d，3H)，0.77(d，3H).
实施例139(2R)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(叔-丁基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺。
HPLC Rt＝3.48；m/z[M+H]+＝5201H NMR(CDCl3)δ7.21(m，2H)，7.16(m，2H)，6.97(d，1H)，6.88(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.58(m，1H)，6.06(m，2H)，5.64(s，1H)，5.02(m，1H)，3.95(m，2H)，3.16(m，1H)，3.07(m，2H)，2.89(m，1H)，2.77(m，1H)，1.82(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41(m，1H)，1.32(s，9H)，0.83(d，3H)，0.79(d，3H)实施例140(2R)-2-(苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺。
N-[(1R)-2-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯在氮气下，于-30℃向L-亮氨酸(2.62g)的甲醇(250ml)悬浮液中加入苯并呋喃-5-甲醛(2.92g)的甲醇(15ml)溶液和2-苄氧基苯基胩(4.19g)的甲醇(15ml)悬浮液。-30℃搅拌该反应2小时，接着使其升至室温并再搅拌3天。真空除去溶剂，并使残留物通过BiotageTM柱(3×90g)，用环己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱，将适当成分蒸发后，得到N-[(1R)-2-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯(5.11g)。
HPLC Rt＝3.97分钟，m/z[M+H]+＝499N-{(1R)-1-(苯并呋喃-5-基)-2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-L-亮氨酸甲酯在氢气下搅拌钯碳(10％，500mg)、N-[(1R)-2-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯(5.1g)和乙酸乙酯(60ml)的混合物5小时。然后通过硅藻土过滤该反应，并用另一份乙酸乙酯洗涤该滤板。蒸发合并的有机部分，得到N-{(1R)-1-(苯并呋喃-5-基)-2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-L-亮氨酸甲酯(3.429g)。
HPLC Rt＝3.49分钟，m/z[M+H]+＝411N-{1-(苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯将N-{(1R)-1-(苯并呋喃-5-基)-2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-L-亮氨酸甲酯(410mg)和1，1’-硫代羰基二咪唑(196mg)的二氯甲烷(5ml)溶液放置18小时。向该反应混合物中加入水(20□l)，并迅速搅拌30分钟。随后加入1H-苯并三唑鎓、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-、四氟硼酸盐(1-)、3-氧化物(TBTU，710mg)和二甲胺的四氢呋喃(3ml的2M溶液)溶液。继续搅拌该反应混合物18小时，并使其通过SPE(5g，二氧化硅)，用梯度(3∶1至1∶2环己烷∶乙酸乙酯)洗脱。将需要的部分合并，并蒸发，得到N-[1-(苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯(140mg)。
HPLC Rt＝2.70分钟m/z[M+H]+＝347N-[1-(苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸向N-[1-(苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸甲酯(520mg)的甲醇(5ml)溶液中，加入氢氧化锂(91mg)的水(3ml)溶液。剧烈搅拌24小时后，真空除去溶剂。用水(10ml)稀释残留物，然后用2N的盐酸将其中和。将该溶液装入OasisTM药筒(2×6g)，并用水(x2)和甲醇(x2)洗脱。将需要的部分合并，并蒸发，得到N-[1-(苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸(478mg)。
HPLC Rt＝2.27分钟m/z[M+H]+＝333(2R)-2-(苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺在氮气下，于-20℃向(2R)-[(叔-丁氧基羰基)氨基](2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(419mg)的干燥四氢呋喃(5ml)溶液中，加入N-甲基吗啉(15μl)和氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(1.0M，1.44ml)。10分钟后，加入N-[1-(苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-L-亮氨酸(478mg)的甲酸二甲酯(5ml)溶液，并将其温热至室温。20小时后，真空除去溶剂，并使残留物溶于4N盐酸的二噁烷(4ml)溶液中。4小时后，加入甲醇(13ml)，并将该反应再放置18小时。然后真空除去该溶剂，并将残留物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液之间分离。真空蒸发有机相，并将残留物装入SPE(10g，二氧化硅)。将产品用乙酸乙酯∶甲醇梯度(3∶1至1∶3)洗脱，得到(2R)-2-(苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(51mg)。
HPLC Rt＝3.36分钟，m/z[M+H]+＝4881H NMR(D6-DMSO)δ8.47(d，1H)，8.07(d，1H)，7.71(m，1H)，7.69(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.21(m，2H)，7.12(m，2H)，7.03(m，1H)，6.47(s，1H)，3.88(m，1H)，3.69(dd，1H)，3.07-2.67(m，5H)，2.87(s，3H)，2.77(s，3H)，1.40-1.70(m，2H)，0.46(m，1H)，0.42(d，3H)，0.02(d，3H)实施例141(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙酰胺(2RS)-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺室温下搅拌2-甲基-5-甲酰苯并呋喃(1.26g)、(D)-亮氨酸甲酯盐酸化物(1.57g)、三乙胺(1.2ml)和甲醇(20ml)的混合物6小时，然后将其放置19小时。然后依次加入N-苄基羰基-(D)-茚满基甘氨酸(2.80g)和2-苄氧基-苯基胩(1.89g)，并搅拌该混合物2天。减压浓缩该反应混合物，并用乙酸乙酯稀释。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗脱。有机相经MgSO4干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯(100ml)和乙酸(10ml)稀释残留物，并在大气压下经10％的活性钯碳(1.5g)将其氢化。4小时后通过硅藻土垫过滤除去催化剂，并用二氯甲烷/甲醇(500ml的1∶1v/v)洗。合并滤液和洗涤液，减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗有机相。有机相经MgSO4干燥，并减压蒸发。将残留物装入二氧化硅药筒(100g)，并用环己烷/乙酸乙酯(500ml的3∶1，2∶1，1∶1v/v)和乙酸乙酯(500ml)洗脱。将需要的部分合并，并真空蒸发，得到(2RS)-2-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(1.58g)。
HPLC Rt＝3.60分钟；m/z[M+H]+＝566.
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙酰胺将羰基二咪唑(92mg，1.6当量)悬浮在无水二氯甲烷(5ml)中，然后在室温下放置所得悬浮液15分钟。然后加入(2RS)-2-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(200mg)，并在室温下搅拌该混合物5小时。用2.0M二甲胺的四氢呋喃(1.06ml，6当量)溶液处理所得棕色溶液，并搅拌生成的混合物30分钟，然后将其置于室温下放置18小时。用二氯甲烷(2ml)稀释该反应混合物，并用1M的盐酸(2ml)洗涤。用疏水性玻璃料分离有机相，并减压蒸发得到棕色胶质。将该粗产物加到二氧化硅药筒(10g)中。将其用环己烷(100ml)、环己烷/乙酸乙酯(100ml的2∶1，3∶2，1∶1，2∶3及1∶2v/v)、乙酸乙酯(200ml)和乙酸乙酯/甲醇(100ml的19∶1v/v)洗脱。将需要的部分合并，并真空蒸发，得到灰白色固体(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙酰胺(88mg)。
HPLC Rt＝3.40分钟；m/z[M+H]+＝502.
1H NMR(CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.43(d，1H)，7.27-7.13(m，5H)，6.54(s，1H)，6.38(m，1H)，6.31(d，1H)，4.24(m，1H)，3.99(dd，1H)，3.22-3.05(m，3H)，2.99(s，3H)，2.86(m，1H)，2.82(s，3H)，2.75(m，1H)，2.48(m，3H)，1.45(m，1H)，1.36(m，1H)，0.57(m，1H)，0.51(d，3H)，0.19(d，3H).
同法制备实施例142(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙酰胺HPLC Rt＝3.40分钟m/z[M+H]+＝516.
1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，1H)，7.41(d，1H)，7.28-7.11(m，5H)，6.61(m，1H)，6.37(m，1H)，5.49(d，1H)，5.23(s，1H)，4.11(m，1H)，4.02-3.93(m，2H)，3.19-3.05(m，3H)，2.92(m，1H)，2.77(m，1H)，2.48(m，3H)，1.79(m，1H)，1.70(m，1H)，1.38(m，1H)，1.10(m，6H)，0.78(d，3H)，0.69(d，3H).
实施例143(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-1-[(1R)-1-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]哌嗪-2，5-二酮HPLC Rt＝3.38分钟；m/z[M+H]+＝544.
1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，1H)，7.45(d，1H)，7.26-7.14(m，5H)，6.57(s，1H)，6.39(m，1H)，6.34(m，1H)，4.20(m，1H)，3.99(m，1H)，3.73-3.33(6H)，3.22-3.03(m，5H)，2.88(m，1H)，2.75(m，1H)，2.49(m，3H)，1.45(m，1H)，1.37(m，1H)，0.54(m，1H)，0.51(d，3H)，0.20(d，3H).
实施例144(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(2-氟-1-苯并呋喃-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺HPLC Rt＝3.39分钟；m/z[M+H]+＝505.
1H NMR(CDCl3)δ7.56(d，1H)，7.45(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.23(m，2H)，7.16(m，2H)，6.55(s，1H)，6.23(d，1H)，5.89(d，1H)，4.22(m，1H)，3.99(dd，1H)，3.21-3.04(m，3H)，3.00(s，3H)，2.87(m，1H)，2.84(s，3H)，2.75(m，1H)，1.47(m，1H)，1.38(m，1H)，0.58-0.49(m，4H)，0.22(d，3H).
5-溴-2-氟-1-苯并呋喃将5-溴苯并呋喃-2-羧酸(4.68g)悬浮于四氯化碳(150ml)和水(50ml)中。向其中加入碳酸氢钠(3.36g)，然后加入Selectflor(7.1g)，并迅速搅拌该反应混合物20小时。用二氯甲烷和2N的氢氧化钠溶液稀释该反应混合物。分离其有机相，用盐水洗涤并通过无水MgSO4将其干燥。室温下减压蒸发该溶剂。将残留物装入二氧化硅药筒(20g)中，并用乙醚洗脱。这样制得5-溴-2-氟-1-苯并呋喃(1.4g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.26(d，1H)，5.84(dd，1H).
2-氟-5-甲酰基-1-苯并呋喃氮气下，于50℃加热镁粉(219mg)和碘(催化量)的干燥的四氢呋喃(3ml)溶液的浆体20分钟。将5-溴-2-氟-1-苯并呋喃(1.4g)溶于干燥的四氢呋喃(6ml)中。在不搅拌的情况下，于50℃下将该溶液的1ml部分加入到该浆体中。30分钟后，将该溶液的其余部分缓慢加入，并加热回流该反应3小时。在冰/水浴中将其冷却，并在保持温度低于10℃下逐滴加入甲酸二甲酯(1ml)。1小时后加入2N盐酸(12.5ml)和盐水(12.5ml)的混合物。用乙酸乙酯(3×25ml)萃取该反应混合物。用盐水洗涤该合并的有机物，并经无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，并将残留物装入二氧化硅药筒(50g)中。将其用环己烷、环己烷/乙酸乙酯(6∶1，5∶1v/v)洗脱。制得2-氟-5-甲酰基-1-苯并呋喃(376mg)。
1H NMR(CDCl3)δ10.05(s，1H)，8.04(m，1H)，7.83(dd，1H)，7.54(d，1H)，6.01(dd，1H).
实施例145(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(2-氟-1-苯并呋喃-5-基)-N-异丙基乙酰胺HPLC Rt＝3.42分钟；m/z[M+H]+＝520.
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.42(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.21(m，2H)，7.16(m，2H)，6.70(d，1H)，5.89(d，1H)，5.57(d，1H)，5.18(s，1H)，4.11(m，1H)，3.98(m，2H)，3.16(m，1H)，3.08(m，2H)，2.91(m，1H)，2.78(m，1H)，1.82(m，1H)，1.73(m，1H)，1.41(m，1H)，1.12(d，3H)，1.10(d，3H)，0.81(d，3H)，0.72(d，3H).
实施例146(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2-氟-1-苯并呋喃-5-基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮HPLC Rt＝3.35分钟；m/z[M+H]+＝548.
1H NMR(CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.47(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.27-7.14(m，4H)，6.58(s，1H)，6.38(d，1H)，5.91(d，1H)，4.19(m，1H)，4.00(dd，1H)，3.73-3.50(m，5H)，3.39(m，1H)，3.23-3.04(m，5H)，2.87(m，1H)，2.76(m，1H)，1.47(m，1H)，1.40(m，1H)，0.53(d，3H)，0.51(m，1H)，0.24(d，3H).
实施例147(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-6-基)-N，N-二甲基乙酰胺HPLC Rt＝3.38分钟；m/z[M+H]+＝487.
1H NMR(CDCl3)δ9.03(s，1H)，7.66(d，1H)，7.49(d，1H)，7.30(m，1H)，7.21(m，1H)，7.18-7.10(m，4H)，7.02(m，1H)，6.57(s，1H)，6.55(m，1H)，4.29(m，1H)，4.00(dd，1H)，3.22-3.03(m，3H)，3.00(s，3H)，2.92-2.73(m，5H)，1.40(m，1H)，1.33(m，1H)，0.57(m，1H)，0.45(d，3H)，0.06(d，3H).
实施例148(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺HPLC Rt＝3.20分钟；m/z[M+H]+＝579.
1H NMR(CDCl3)δ9.62(s，1H)，7.64(d，1H)，7.41(d，1H)，7.30(m，1H)，7.26-7.10(m，6H)，6.51(m，1H)，6.48(s，1H)，4.18(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.68-3.50(m，2H)，3.28-3.01(m，4H)，2.96-2.69(m，8H)，1.41(m，2H)，0.65(m，1H)，0.47(d，3H)，-0.10(d，3H).
实施例149(2R)-2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(2RS)-2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-苄氧基苯基)乙酰胺室温下搅拌5-甲酰基苯并噻吩(2.0g)、(D)-亮氨酸甲酯盐酸化物(2.24g)、三乙胺(1.72ml)和甲醇(20ml)的混合物24小时。然后依次加入N-叔-丁氧基羰基-(D)-茚满基甘氨酸(3.59g)和2-苄氧基-苯基胩(2.58g)，并搅拌该混合物4天。然后减压除去该溶剂。使残留物吸收到二氯甲烷(20ml)和4M氯化氢的1，4-二噁烷(20ml)溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压蒸发该溶剂和氯化氢。将所得粗产物溶于二氯甲烷(30ml)中，并加入三乙胺(10ml)。将该混合物搅拌18小时，然后减压除去二氯甲烷和过量的三乙胺。将粗产物溶于二氯甲烷(100ml)中，并用1N盐酸(2×100ml)和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，并真空蒸发，得到棕色泡沫状(2RS)-2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-苄氧基苯基)乙酰胺(7.5g)。
HPLC Rt＝3.88分钟；m/z[M+H]+＝658.
(2RS)-2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺将(2RS)-2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-苄氧基苯基)乙酰胺(1.0g)溶于二氯甲烷(5ml)中，并向其中逐滴加入1.0M BBr3的二氯甲烷(2.0ml)溶液。室温下搅拌该反应混合物2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸(30ml)和二氯甲烷(20ml)。分离两相，并用1N盐酸(30ml)和盐水(30ml)洗涤有机相。有机相经MgSO4干燥，并真空蒸发。将残留物通过BiotageTM快速柱色谱法，用3∶2乙酸乙酯∶环己烷洗脱来纯化。将需要的部分合并，并真空蒸发，得到(2RS)-2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(210mg)。
HPLC Rt＝3.55分钟，m/z[M+H]+＝568.
(2R)-2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺将羰基二咪唑(100mg)悬浮于无水二氯甲烷(1ml)中，然后将悬浮液在室温下放置15分钟。然后加入(2RS)-2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)乙酰胺(200mg)，并在室温下搅拌该混合物5小时20分钟。然后用2.0M二甲胺的四氢呋喃(1.0ml，6当量)溶液处理所得的棕色溶液，并搅拌生成的混合物30分钟，然后将其置于室温下放置18小时15分钟。减压蒸发该反应混合物。将粗产物通过用1∶1v/v的乙酸乙酯∶环己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化。将所需的部分合并，并真空蒸发，得到白色固体(2R)-2-(苯并噻吩-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(90mg)。
HPLC Rt＝3.35分钟，m/z[M+H]+＝504.
1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，1H)，7.89(m，1H)，7.70(d，1H)，7.54(d，1H)，7.41(m，1H)，7.35(d，1H)，7.23(m，1H)，7.13(m，3H)，6.63(s，1H)，4.25(m，1H)，4.02(dd，1H)，3.23-3.04(m，3H)，3.01(s，3H)，2.93-2.77(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，0.52(m，1H)，0.49(d，3H)，0.12(d，3H).
通过方法1制备化合物150-169和174-175。通过方法2制备化合物170。通过方法5制备化合物171、172和173。
实施例176(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺向5-三氟甲基-呋喃-2-甲醛(140mg)[参考出自R.V.Grigorash、V.V.Lyalin，L.A.Alekseeva和L.M.Yagupol’skii的Chem.Heterocycl.Compd.13，1977，1280-1282中的5-三氟甲基呋喃衍生物而制备]的甲醇(1.1ml)溶液中加入三乙胺(118μl)和(D)-亮氨酸叔-丁基酯盐酸化物(190mg)。将该混合物放置16.33小时，然后依次加入(2R)-[(叔-丁氧基羰基)氨基](2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(246mg)和异丙基胩(77.4μl)。将该混合物黄色溶液放置24小时，然后真空除去该溶剂。将残留物溶于4M氯化氢的二噁烷(3ml)溶液中，在环境温度下放置6.75小时。随后真空除去该溶剂。将残留物溶于甲醇(4ml)中，并用4M氯化氢的二噁烷(0.2ml)将其处理，然后放置整夜。随后真空除去该溶剂。将该残留物在含有三乙胺(0.5ml)和二氯甲烷(5ml)的二噁烷(9.5ml)中搅拌4.75小时。然后真空蒸发该混合物，剩下淡棕色固体。将粗产物通过SPE柱(10g，二氧化硅Mega Bond ElutTM)，采用100％氯仿、4∶1环己烷∶乙醚、3∶1环己烷∶乙醚、2∶1环己烷∶乙醚、1∶1环己烷∶乙醚、1∶2环己烷∶乙醚、1∶3环己烷∶乙醚、100％乙醚、1∶1乙酸乙酯∶环己烷、2∶1乙酸乙酯∶环己烷、3∶1乙酸乙酯∶环己烷、100％乙酸乙酯依次洗脱进行纯化。将1∶2环己烷∶乙醚至2∶1乙酸乙酯∶环己烷部分合并，得到橙黄色胶质(215mg)。再进一步通过制备型的薄层色谱法纯化该胶质来分离异构体。Whatman PK6F二氧化硅凝胶60板20×20cm2，在1∶1乙酸乙酯∶环己烷中洗脱6次，并用9∶1乙酸乙酯∶甲醇萃取，得到(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺(64mg)。
HPLC Rt＝3.59分钟；m/z[M+H]+＝520.
1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，1H)，7.16(m，4H)，6.85(d，1H)，6.74(d，1H)，6.30(d，1H)，5.73(s，H)，4.19(dd，1H)，4.08(m，1H)，3.97(dd，1H)，3.14(m，2H)，3.01(m，1H)，2.84(m，2H)，1.81(m，1H)，1.68(m，1H)，1.15(d，6H)，1.11(m，1H)，0.82(dd，6H).
同法制备实施例177(2S)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基-2-(5-甲基噻吩-2-基)乙酰胺通过实施例176的方法，但是使用5-甲基-噻吩-2-甲醛来制备HPLC Rt＝3.46分钟；m/z[M+H]+＝482.
1H NMR(CDCl3)δ7.21(m，2H)，7.16(m，2H)，6.94(d，1H)，6.67(d，1H)，6.63(d，1H)，5.73(d，1H)，4.94(s，1H)，4.07(m，1H)，3.93(m，2H)，3.16(dd，1H)，3.05(m，2H)，2.93(m，1H)，2.77(m，1H)，2.47(s，3H)，1.96(m，1H)，1.86(m，1H)，1.72(m，1H)，1.17(d，3H)，1.12(d，3H)，0.94(d，3H)，0.92(d，3H)实施例178(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺N-[2-(苄氧基)苯基]-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺室温下搅拌5-三氟甲基-呋喃-2-甲醛(315mg)、(D)-亮氨酸甲酯盐酸化物(389mg)、三乙胺(0.298ml)和甲醇(2.2ml)的混合物4小时，然后放置19小时。然后依次加入N-叔-丁氧基羰基-(D)-茚满基甘氨酸(623mg)和2-苄氧基-苯基胩(448mg)，并搅拌该混合物7小时，随后室温下放置41小时。然后减压除去该溶剂，剩下橙黄色/棕色糖浆。使残留物吸收到4M氯化氢的1，4-二噁烷(2.8ml)溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压蒸发该溶剂和氯化氢。将所得粗产物溶于甲醇(5ml)中，并加入三乙胺(0.54ml)。将该混合物搅拌18小时，然后减压除去甲醇和过量的三乙胺。将粗产物通过BiotageTM快速柱色谱法(用1∶5乙酸乙酯∶环己烷(600ml)、1∶3乙酸乙酯∶环己烷(400ml)和1∶2乙酸乙酯∶环己烷(450ml)洗脱的40g二氧化硅药筒)纯化，得到橙黄色固体N-[2-(苄氧基)苯基]-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺(472mg)。
HPLC Rt＝4.04分钟；m/z[M+H]+＝660.
2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺将N-[2-(苄氧基)苯基]-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺(469mg)溶于乙酸乙酯(10ml)中，并在大气压下通过10％活性钯碳(100mg)将其氢化。4小时后，通过玻璃纤维过滤器过滤除去催化剂，并用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，减压蒸发，并在室温下真空干燥，剩下黄色/棕色固体(400mg)。将固体经P2O5干燥过夜，得到2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺(365mg)。
HPLC Rt＝3.64分钟，m/z[M+H]+＝570.
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺将羰基二咪唑(78mg，1.6当量)悬浮于无水二氯甲烷(1ml)中，并将悬浮液在室温下放置15分钟。然后加入(R)-N-(2-羟基-苯基)-2-((3R，6R)-3-茚-2-基-6-异丁基-2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-2-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-乙酰胺(172mg)，并在室温下搅拌该混合物5小时20分钟。然后用2.0M二甲胺的四氢呋喃(0.9ml，6当量)溶液处理所得棕色溶液，并将生成的混合物搅拌30分钟，然后将其置于室温下放置18小时15分钟。用二氯甲烷(2ml)稀释该反应混合物，并用1M盐酸(2ml)洗涤。用疏水玻璃料分离有机相，并将其减压蒸发从而留下棕色胶质。将该粗产物用于3制备型的色谱板，将其用1∶1v/v乙酸乙酯∶环己烷洗脱。用乙酸乙酯萃取所需谱带，得到淡黄色固体(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺(87mg)。
HPLC Rt＝3.51分钟，m/z[M+H]+＝506.
1H NMR(CDCl3)δ7.19(m，5H)，6.86(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.61(s，1H)，4.25(m，1H)，3.97(dd，1H)，3.20-3.02(m，3H)，3.01(s，3H)，2.96(s，3H)，2.88(m，1H)，2.80(m，1H)，1.70(m，1H)，1.67(m，1H)，0.74(d，3H)，0.70(m，1H)，0.63(d，3H).
实施例179(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺通过实施例178的方法，利用(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺HPLCRt＝2.88分钟；m/z(M+H)+＝453
(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺室温下搅拌2-甲基-噁唑-4-甲醛(1)(340mg)、(D)-亮氨酸甲酯盐酸化物(568mg)、三乙胺(0.435ml)和无水甲醇(20ml)的混合物18小时。然后依次加入N-苄氧基羰基-(D)-茚满基甘氨酸(1.015g)和2-苄氧基-苯基胩(648mg)，并搅拌该混合物12天，随后将其在室温下放置10天。减压除去该溶剂，剩下深橙黄色胶质，将其溶于乙酸乙酯(150ml)中，并用2M盐酸(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，并减压将其浓缩至5ml的体积。用含乙酸(1.6mL)的乙醇(80ml)稀释该粗溶液，并在真空下将其加到10％钯碳(50％水，425mg)中。在氢气下搅拌生成的悬浮液20小时，用乙醇(50ml)将其滤洗(硅藻土助滤剂)，然后在真空下将滤液加到第二份质量的10％钯碳(50％水，670mg)中。氢气下搅拌该悬浮液2小时，然后撤除氢化装置，并使其再一次充满氢气，并继续搅拌该悬浮液20小时。用乙醇(200ml)滤洗(硅藻土助滤剂)该悬浮液，并减压浓缩合并的滤液。将残留物在饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和二氯甲烷(60ml)之间分配，然后将有机层干燥(疏水性玻璃料)，并减压除去该溶剂。通过Biotage快速色谱法(40g二氧化硅)，用乙酸乙酯∶环己烷(3∶1，300ml)乙酸乙酯(300ml)然后用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1，600ml)洗脱来纯化，得到棕色泡沫状(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基苯基)-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺(197mg)HPLCRt＝3.28分钟；m/z(M+H)+＝517Ref(1)CAS 113732-84-6实施例180(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-1-[(1R)-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]哌嗪-2，5-二酮通过实施例179的方法，使用吗啉。
HPLCRt＝2.89分钟；m/z(M+H)+＝495实施例181(2S)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)乙酰胺通过实施例180的方法，使用5-甲基-噻吩-2-甲醛。
HPLC Rt＝3.25分钟；m/z M+＝468.
实施例182(2S)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(3-氟-5-甲基噻吩-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺通过实施例178的方法，使用3-氟-5-甲基-噻吩-2-甲醛。
HPLCRt＝3.20分钟；m/z M+＝4862-(3-溴-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3]二噁烷使3-溴-5-甲基-2-噻吩甲醛(1.00g)溶于干燥的1，4-二噁烷(8ml)中。加入分子筛(4埃，2g)、1，3-丙二醇(9ml)、对-甲苯磺酸(362mg)，并在氮气下，于室温将该混合物搅拌过夜。过滤除去分子筛并蒸发滤液。使残留物吸收到乙酸乙酯中，并用饱和碳酸钠溶液洗涤。用更多的乙酸乙酯萃取该水溶液，并用盐水洗涤合并层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物(1g)。
纯化是通过使用二氯甲烷作为洗脱剂在SPE药筒(二氧化硅-10g)上过滤而实现的。最后浓缩该溶液，得到黄色固体2-(3-溴-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3]二噁烷(1.18g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)6.60ppm(s，1H)；5.72ppm(s，1H)；4.23ppm(m，2H)；3.98ppm(m，2H)；2.44ppm(d，3H)；2.22ppm(m，1H)；1.42ppm(m，1H).
3-氟-5-甲基-噻吩-2-甲醛在氮气下，于-78℃向2-(3-溴-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3]二噁烷(1.16g)的干燥的四氢呋喃(10ml)溶液中，逐滴加入1.6M的正丁基锂的己烷(3.30ml)溶液。搅拌15分钟后，分批加入N-氟-苯-磺酰基-亚胺(1.66g)。在-78℃下继续搅拌该溶液10分钟，使其温热至室温，然后继续搅拌60分钟。用水(5ml)中止该反应，用乙醚(20ml)稀释，并用1N氢氧化钠(30ml)洗涤。再次用乙醚(2×10ml)萃取该水溶液，经硫酸镁干燥合并的有机层，将其过滤并蒸发。将残留物再溶解于1，4-二噁烷(15ml)中，并加入水(10)和对-甲苯磺酸(837mg)，并在室温下整夜搅拌该溶液。用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)中和，然后用醚萃取两次。有机相经硫酸镁干燥并减压(200mbar)蒸发。通过减压蒸馏除去残余的二噁烷，将残留物进一步通过快速色谱法(石油醚/二氯甲烷55/45)纯化，制得无色油状物3-氟-5-甲基-噻吩-2-甲醛(366mg)，大约70％纯。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ.9.93ppm(s，1H)；6.62ppm(s，1H)；2.52ppm(m，3H).
同法制备通过方法1制备化合物183-206、213、215、218、222-225。通过方法2制备化合物207、208、216，通过方法5制备化合物209-212、214、217、219-221和226。
实施例227(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮在-5℃下搅拌氮杂环丁醇(实施例15)(57mg)的无水二氯甲烷(2ml)溶液，并加入一份二乙基氨基三氟化硫(50μL，过量)。室温下将该混合物放置过夜，并加入饱和的碳酸氢钠水溶液(3ml)。用二氯甲烷(10ml)稀释该混合物，并用疏水性玻璃料分离有机相并用氮气将其吹除。用mass-directed autoprep系统纯化该粗制反应混合物，得到白色固体(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮(26mg)。
HPLC Rt＝3.34分钟；m/z[M+H]+＝514制药实施例片剂a)本发明化合物 50.0mg乳糖 70.0mg微晶纤维素70.0mg交联聚乙烯吡咯烷酮8.0mg硬脂酸镁2.0mg压缩重量 200.0mg通过500微米的筛筛滤本发明的化合物、微晶纤维素、乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮，并将其在适宜的混合器中混合。通过250微米的筛筛滤硬脂酸镁，并将其与活性混合物混合。用适宜的冲压机将该混合物压制成片。
b)本发明化合物 50.0mg乳糖 120.0mg预胶化淀粉20.0mg交联聚乙烯吡咯烷酮8.0mg硬脂酸镁2.0mg压缩重量 200.0mg将本发明的化合物、乳糖和预胶化淀粉混和在一起并用水制粒。干燥并研磨该湿材。通过250微米的筛筛滤硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮，并使其与颗粒混和。将所得混合物用适宜的冲压机压制成片。
胶囊a)本发明化合物50.0mg乳糖148.0mg硬脂酸镁2.0mg填充重量200.0mg通过500微米的网筛筛滤本发明化合物和预胶化淀粉，将它们混合在一起，并用硬脂酸镁润滑，(通过250微米的筛网筛)。将该混和物填入适当尺寸的硬明胶胶囊中。
b)本发明化合物50.0mg乳糖132.0mg聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg交联聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg硬脂酸镁2.0mg填充重量200.0mg将本发明化合物和乳糖混合在一起，并用聚乙烯吡咯烷酮溶液制粒。干燥并研磨该湿材。通过250微米的筛筛滤硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮，并将其与颗粒混合在一起。将所得混和物填入适当尺寸的硬明胶胶囊中。
注射制剂％w/v本发明化合物 0.10用于注射B.P.的水至100.00可加入氯化钠以调节该溶液的张度，并可用经稀释的酸或碱或通过加入适当的缓冲盐来将pH值调至最大稳定性的值和/或促进本发明化合物的溶解。增溶剂，例如共溶剂，也可被加入来促进本发明化合物的溶解。还可包括抗氧化剂和金属螯合盐。澄清该溶液，用水将其调至最终体积，如有需要还可再测量和调节pH值，得到1mg/ml的式(I)化合物。
该溶液可包装为注射剂，例如通过填充和加封在安瓿、药水瓶或注射器中。可无菌填充(例如该溶液可通过过滤和在灭菌环境下将其填充到无菌安瓿中)安瓿、药水瓶或注射器，和/或最后灭菌(例如通过在高压灭菌器中，采用可接受的循环中的一个来加热)。可在氮气的惰性气氛中包装该溶液。
优选将该溶液填装入安瓿中，通过融合该玻璃瓶而加封并最后灭菌。
另外的灭菌制剂可以按照相似的方法制备，该制剂含有0.05、0.20和0.5％w/v的本发明化合物，从而分别提供0.5、2和5mg/ml的本发明化合物。
催产素拮抗剂活性的测量该试验中所用的试验缓冲液50mM HEPES、10mM MgCl2、0.125mg/mlBSA、用KOH将pH值调节至7.4。
在试验缓冲液中，以0.3毫克蛋白质/毫升的浓度来制备hOT-CHO膜。将测试化合物最初溶于DMSO(至10mM)中，并用DMSO(Beckman BiomekFX)稀释。用Biomek FX将1μl的化合物移至黑色的384试验板(NUNC)中。向所有孔(Labsystems Multidrop)中加入20μl的1nM Bodipy TMR催产素(Perkin Elmer)的试验缓冲液，然后将20μl的膜加到所有孔(多滴Multidrop)中。将板在室温下培养60分钟。
在LJL分析仪上读取偏振值(λEx＝535nm、λEm＝580nM、λDichroic＝555nm)。将数据用于4元逻辑计算方程中。计算Ki的估计值作为IC50/5。
上述本发明的测试化合物一般具有7-11范围内的pKi值。因此实施例1-227的化合物具有8.5-10.8范围内的pKi值。
本发明的化合物在有疗效的活性剂量时基本无毒。因此将实施例10的化合物以高达300mg/kgp.o的剂量给药于鼠4天，并且没有观察到有害的毒性效应。
权利要求
1.一种治疗或预防由催产素作用介导的疾病或症状的方法，所述方法包括给有该治疗需要的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物和/或其生理上可接受的衍生物， 其中R1代表芳基(C1-4)烷基或由稠合到任选取代的苯环上的一个或多个羟基任选取代的5-7元环烷基；R2代表C1-6烷基(任选地被C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、二(C1-2烷基)氨基或C3-6环烷基所取代)或C3-6环烷基或含有选自O、S或N的单个杂原子的5-6元杂环基团，其中的氮原子上有氢原子或甲基或乙基基团；R3代表任选取代的苯基，5或6元杂芳基基团或含有9-10个环原子的稠合二环体系，其可为碳环基团或它可包含多达3个选自O、S或N的杂原子并且其中一个稠环为苯；R3代表OH或OC1-4烷基(任选地被C1-4烷基羰氧基取代)或NR5R6；R5代表氢、C1-6烷基(任选地被C1-4烷氧基取代)或C3-7环烷基；R6代表氢，甲基，C1-4烷氧基，C3-7环烷基，C2-4烷基[任选地被一个或更多选自羧基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷氧基羰基的基团取代]，C2-4烷基[任选地被一个或更多选自卤素、羟基、C1-4烷氧基或NR7R8的基团取代，NR7R8中的R7和R8独立地代表氢或C1-4烷基或与和它们相连的氮原子一起形成3-7元饱和杂环，该杂环可含有另外的选自O、S或N的杂原子(并且该杂环基团可被1-3个选自C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基(任选地被C3-6环烷基或任选取代的苯基所取代)、C3-6环烷基或NRcRd的基团取代，NRcRd中的Rc和Rd各自独立地代表选自C1-3烷基(任选地被C3-6环烷基或任选取代的苯基取代)或C3-6环烷基的基团)]或R6代表苯基或苄基基团(任选地被一个或更多甲氧基或苄氧基取代)或任选取代的杂芳基甲基或杂芳基或C3-7环烷基或CH2CONR9R10基团，其中R9代表氢或C1-4烷基，R10代表氢，任选地被5或6元杂芳基取代的C1-4烷基，或R9、R10和与它们相连的氮原子一起形成5或6元饱和杂环，并且其中的6元杂环基团可含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子，并且在另外的氮原子上带有氢原子或C1-4烷基或C1-4烷酰基；或R5和R6与和它们相连的氮原子一起形成3-7元的饱和杂环，其中的杂环可含有另外的选自氧、硫和氮的杂原子，并且其中的硫原子可以氧化的形式存在例如SO2，并且该另外的氮原子上可带有氢原子或C1-4烷基或C1-4烷酰基或C1-4烷基磺酰基或C1-3烷氧基C2-4烷基[并且所述的杂环基团可被一个或更多卤素原子或选自C1-3烷基、羟基、氧代、C3-6环烷基或NReRf的基团取代，NReRf中的Re和Rf各自独立地代表选自C1-3烷基(任选地被C3-6环烷基或任选取代的苯基所取代)或C3-6环烷基的基团]。
2.如权利要求1中定义的式(1)化合物，其中R1是2-茚满基并且R2、R3和R4具有权利要求1中所定义的含义。
3.如权利要求1或权利要求2中定义的式(1)化合物，其中R4是羟基或基团NR5R6。
4.如权利要求1-3中任一个中定义的式(1)化合物，其中该化合物具有式(1a)中所定义的立体化学， 其中基团R1、R2、R3和R4具有式(I)中所定义的含义。
5.如权利要求1-4中任一个中定义的式(1)化合物，其中R2是选自1-甲基丙基或2-甲基丙基的基团。
6.如权利要求1-5中任一个中定义的式(1)化合物，其中R3是任选取代的苯基。
7.如权利要求1-6中任一个中定义的式(1)化合物，其中R3是5或6元杂芳基。
8.如权利要求1-7中任一个中定义的式(1)化合物，其中R3是含有9-10个环原子的稠合二环体系，该环可为碳环基团或它可含有多达3个选自O、S或N的杂原子并且其中一个稠环为苯。
9.如权利要求1-8中任一个中定义的式(1)化合物，其中R3选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟-4-溴苯基、4-氯-3-氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基或2，4，6-三氟苯基、2-氟-4，5-二甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-羟基苯基、2-氟-4-二甲基氨基甲基苯基、2-氟-4-羟基甲基苯基、3-氟-4-(4-吗啉代)苯基、3-氟-4-羧基甲氧基苯基、3-氟-4-叔丁氧基羰基甲氧基苯基、3-氟-4-二甲基氨基羰氧基苯基、3-氯-4-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟-4-甲基-苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-甲基氨基羰基苯基、4-氨基羰基苯基、4-甲基氨基磺酰基苯基、3-(3-吡唑基)苯基、4-(3-吡唑基)苯基、4-(4-吡唑基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(2-吡啶基苯基)、4-(2-咪唑基)苯基、3-(2-咪唑基)苯基、4-(1-叔丁基-四唑-5-基)苯基、4-甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-羟基-3-乙酰基氨基苯基、4-甲基磺酰基氨基苯基、4-N-甲基哌嗪基苯基、4-N-吡咯烷基苯基、2-氟-4-(4-吗啉代)苯基、4-(4-吗啉代)苯基、4-(4-羟基哌啶子基)苯基、2-氟-4-(4-羟基哌啶子基)苯基、3-(1-吡唑基)苯基、4-(1-吡唑基)苯基、4-(1-3，5二-叔丁基吡唑基)苯基、3-(1-咪唑基)苯基、4-(1-咪唑基)苯基、4-(1-1，2，4-三唑基)苯基、4-(1-1，2，3-三唑基)苯基、4-(2-4，-叔丁基三唑基)苯基、4-(5-2-叔丁基四唑基)苯基、4-(4螺-1，3-二氧戊环基)哌啶子基苯基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(4-乙基氨基磺酰基苯基)苯基、4-二甲基氨基乙氧基苯基、3-(二羟基硼基)苯基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-氟-5-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-三氟甲基-2-呋喃基、2-呋喃基-4-羧酸甲酰胺、2-呋喃基-5-羧酸甲酰胺、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-羟基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3，5-嘧啶基、2-噻唑基、2-甲基-4-噁唑基、2-乙基-4-噁唑基、2-环丙基-4-噁唑基、2-三氟甲基-4-噁唑基、2，5-二甲基-4-噁唑基、4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2-三氟甲基-4-噻唑基、2-三氟甲基-5-噻唑基、1-甲基-4-吡唑基、1，3-二甲基-5-吡唑基、5-(2-吡啶基)-2-噻吩基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1H-1，2，3-苯并三唑-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-基、1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-6-基、1，2，3-苯并噻二唑-6-基、2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基、2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-基、1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-基、2-氟-1-苯并呋喃-5-基、1H-吲哚-5-基、2-甲基-1H-苯并呋喃-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1-苯并呋喃-2-基或1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基。
10.如权利要求1-9中任一个中定义的式(1)化合物，其中R5为选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C2-4烷基的基团，并且R6是选自氢、C1-4烷氧基、C1-4烷基、被1-3个卤素原子取代的C1-4烷基、被烷氧基羰基或羧基取代的C1-4烷基、被烷氧基取代的烷基、被羟基取代的烷基、被二烷基氨基取代的烷基、2-苄氧基苯基、二甲氧基苄基、任选取代的杂芳基甲基、杂芳基、被NR7R8取代的烷基，其中的NR7R8形成6-元杂环、环烷基，或NR5R6代表氮杂环丁基、3-羟基氮杂环丁基、3-甲氧基氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶子基、4-二甲基氨基哌啶子基、4-甲基1，4-二氮杂环庚烷-1-基、吗啉代、任选取代的哌嗪环、硫代吗啉代或其亚砜或砜。
11.选自以下的化合物(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(2R)-2-(4-氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(2R)-2-(4-氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-吗啉基酰胺(2R)-2-(4-氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺(2R)-N-(叔-丁基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]乙酰胺(2R)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1R)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代哌嗪-1-基}-2-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)-N-异丙基乙酰胺(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺(2R)-N-环丙基-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基乙酰胺(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-乙酰胺(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮(3R，6R)-1-[(1R)-2-氮杂环丁-1-基-1-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(3R，6R)-1-{(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸甲酯(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸丙酯(2R)-(2，4-二氟苯基)[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酸1-(乙酰氧基)乙基酯(2R)-N-(叔-丁基)-2-(2，4-二氟苯基)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1R)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代哌嗪-1-基}乙酰胺(2R)-N-(叔-丁基)-2-(2，4-二氟苯基)-2-{(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5-二氧代哌嗪-1-基}乙酰胺(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1S)-1-甲基丙基]哌嗪-2，5-二酮(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-[(1R)-1-甲基丙基]哌嗪-2，5-二酮(3R，6R)-1-[(1R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺(2S)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基-2-(5-甲基噻吩-2-基)乙酰胺(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]乙酰胺(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-1-[(1R)-1-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]哌嗪-2，5-二酮(2S)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)乙酰胺(2S)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(3-氟-5-甲基噻吩-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺(2R)-2-(1-苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺(2R)-2-(1，2，3-苯并噻二唑-6-基)-N-(叔-丁基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺(2R)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基乙酰胺(2R)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(叔-丁基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺(2R)-2-(苯并呋喃-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙酰胺(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-异丙基-2-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙酰胺(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-1-[(1R)-1-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]哌嗪-2，5-二酮(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(2-氟-1-苯并呋喃-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(2-氟-1-苯并呋喃-5-基)-N-异丙基乙酰胺(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2-氟-1-苯并呋喃-5-基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-6-异丁基哌嗪-2，5-二酮(2R)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-2-(1H-吲哚-6-基)-N，N-二甲基乙酰胺(2R)-2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-异丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺。
12.包含权利要求1或权利要求2中定义的式(1)化合物连同一种或更多可药用载体的药物组合物。
13.如权利要求1中定义的式(1)化合物在制备用于对抗催产素在催产素受体上的作用的药剂中的用途。
14.一种制备其中R4是基团NR5R6的式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)式(II)化合物在适宜溶剂中的成环作用， 其中R1、R2和R3具有式(I)中所定义的含义，R11是氢并且R12是C1-3烷基；或(b)在由羧酸和胺制备酰胺的标准条件下，使R4为羟基的式(I)化合物或其活性衍生物与胺NHR5R6反应，NHR5R6中的R5和R6具有式(I)中所定义的含义；(c)在适宜的溶剂中，使式(I)化合物与羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑反应，在式(I)中R4为基团NR5R6并且R5为氢，R6为2-羟基苯基，随后将生成的产物与胺NHR5R6反应。
15.一种制备R4为羟基的式(I)化合物的方法，在适当的溶剂中，通过使其中R4为基团NR5R6并且R5为氢，R6为2-羟基苯基的式(I)化合物与羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑反应，随后将生成的产物与含水丙酮反应。
全文摘要
本发明涉及一种治疗或预防由催产素作用介导的疾病或症状的方法，所述方法包括给有该治疗需要的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物和/或其生理上可接受的衍生物，其中的取代基具有说明书中给出的含义。公开的内容还包括式(I)的新化合物和制备它们的方法。
文档编号A61P15/06GK1606443SQ02825761
公开日2005年4月13日 申请日期2002年12月20日 优先权日2001年12月21日
发明者艾伦·D·博思威克, 理查德·J·哈特利, 迪尔德利·M·B·希基, 约翰·利德尔, 戴维·G·H·利弗莫尔, 安德鲁·M·马森, 尼尔·D·米勒, 法布里齐奥·尼罗齐, 史蒂文·L·索利斯, 安娜·K·萨德宁斯, 保罗·G·怀亚特 申请人:葛兰素集团有限公司