专利名称：：作为nk－2和nk－3受体拮抗剂的喹啉－4－甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的化合物，尤其是新的喹啉衍生物、制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药用组合物以及这些化合物的医学用途。哺乳动物肽神经激肽B(NKB)属于速激肽(TK)肽家族，该家族也包括P物质(SP)和神经激肽A(NKA)。药理学和分子生物学证据表明存在三种亚型TK受体(NK1、NK2和NK3)，并且NKB优选与NK3受体结合，虽然它也以较低的亲和力识别其它两种受体(Maggi等，1993，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93)。选择性肽NK3受体拮抗剂是已知的(Drapeau，1990Regul.Pept.，31，125-135)，并且有关肽NK3受体激动剂的研究表明通过激活NK3受体的NKB在呼吸道、皮肤、脊髓和黑质纹状体通路中的神经输入调节上起着关键作用(Myers和Undem，1993，J.Physiol.，470，665-679；Counture等，1993，Regul.Peptides，46，426-429；Mccarson和Krause，1994，J.Neurosci.，14(2)，712-720；Arenas等，1991，J.Neurosci.，11，2332-8)。但是，这些已知的拮抗剂的肽样特性从代谢观点上是太不稳定而不能用作实际的治疗剂。本文发现一类新型非肽NK3拮抗剂，其从代谢观点上比已知的肽NK3受体拮抗剂更稳定，而具有潜在的治疗用途。这些化合物还具有NK-2拮抗剂的活性，因此认定在预防和治疗特征在于速激肽受体(特另是NK-3和NK-2)过度刺激的各种临床病症上具有潜在的用途。这些病症包括呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道反应过度、咳嗽；炎症，如肠炎、牛皮癣、纤维织炎、骨关节炎、类风湿性关节炎和炎症疼痛；神经原炎症或末梢神经病、过敏反应如湿疹和鼻炎；眼部疾病如眼部炎症、结膜炎、春季结膜炎等；皮肤病、皮肤不适和瘙痒，如皮肤疹块和发红、接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎；逆向免疫反应如移植组织的排斥和与免疫增强或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮；胃肠(GI)疾病和GI道疾病如与内脏神经控制有关的疾病如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和尿失禁；肾病和膀胱功能疾病(以后称为“原发病症”)。某些这类化合物还显示出CNS活性，因此被认为可特别用于治疗中枢神经系统疾病如焦虑症、抑郁症、精神病和精神分裂症；神经变性疾病如与AIDS有关的痴呆、Alzheimer型老年性痴呆、Alzheimer氏病、Down氏综合征、Huntington氏病、Parkinson氏病、运动紊乱和惊厥病(如癫痫)；脱髓鞘病如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化和其它神经病理性疾病如糖尿病型神经病、与AIDS有关的神经病、化疗引发的神经病和神经痛；其它疾病如酒精中毒；与压力有关的躯体疾病；反射交感神经性营养不良如肩/手综合征；忧郁病；进食紊乱(如摄食病)；纤维组织形成和胶原病如硬皮病和嗜酸性细胞片吸虫病；由血管舒张引起的血流疾病和血管痉挛疾病如心胶痛、偏头痛和Reynaud氏病以及疼痛或痛觉，例如，它们是以上所提到的病症特别是偏头痛传导的原因或与此有关(以后称为“继发病症”)。也认为式(I)化合物可用作评价与患者症状有关的神经激肽-3和神经激肽-2受体活性程度(正常、活性过度或活性不足)的诊断工具。本发明提供式(I)化合物或其溶剂化物或其盐其中，Ar是任选取代的芳基或C5-7环二烯基，或C5-7环烷基或任选取代的单环或稠环芳香杂环基；R是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、任选取代的苯基或苯基C1-6烷基、含有多至四个选自O和N的杂原子的任选取代的五元杂芳环、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、卤代C1-6烷基；或R是-(CH2)p-基团，其中p是2或3，该基团与Ar的碳原子形成环；R1代表氢或多至四个选自以下的任选的取代基C1-6烷基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、甲酰胺基、磺酰胺基、C1-6烷氧基羰基、三氟甲基、酰氧基、苯二甲酰亚胺基、氨基或一和二C1-6烷基氨基；R2代表-(CH2)n-NY1Y2部分，其中n是1-9的整数，Y1和Y2独立选自氢、C1-6烷基、由羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基氨基或双(C1-6烷基)氨基、C1-6链烯基、芳基或芳基C1-6烷基，或Y1和Y2与其相连的氮原子一起代表任选取代的与N-相连的单环或稠环杂环；R3是支链或直链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的芳基或任选取代的单环或稠环芳香杂环基；和R4代表氢或C1-6烷基。Ar适于代表任选取代的苯基，或优选无取代的苯基。Ar优选为苯基。R适于代表C1-6烷基，如乙基或异丙基。在一优选方面，R是乙基。在另一优选方面，R是异丙基。R1适于代表氢、C1-6烷氧基，例如甲氧基或羟基。R1优选代表氢。NY1Y2适于代表任选取代的与N-相连的单环或稠环杂环基。适当的与N-相连的单环或稠环杂环基包括其中任何单环或稠环都是饱和或不饱和的并由5-或6-个环原子组成，该环原子任选包括1或2个选自O或N的附加杂原子，并且其中一或二个环原子任选由一或两个氧代基或一或两个羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、芳基、芳基烷基、C3-7环烷基或单环或稠环芳香杂环基取代，或相邻环原子上的取代基形成碳环；该芳基或芳香杂环基任选由一或两个C1-6烷基、烷氧基、羟基、卤素或卤代烷基取代。附加的杂原子适于是N。与N-相连的单环或稠环杂环基的最适的任选取代基选自氧代、C1-6烷基、芳基和芳基烷基。当存在氧代取代基时，该取代基优选在与N-相连的单环或稠环杂环基连接点的α位上。当与N-相连的单环或稠环杂环基的杂原子被取代时，优选的取代基选自C1-6烷基、芳基和芳基烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、苄基和苯亚乙基。稠合杂环基包括具有共享一或多个原子(如螺稠合环)或一或多个键的一或多个环的基团。包含5-元饱和杂环的适当的与N相连的单环杂环基是吡咯烷-1-基。包含6-元饱和杂环的适当的与N相连的单环杂环基是哌啶-1-基。包含附加杂原子的适当的与N相连的单环6-元饱和杂环基是哌嗪基，如任选取代的4-苯基哌嗪基。适当的与N相连的稠合环杂环基包括与苯环稠合的5-或6-元饱和或不饱和的杂环。包含与苯环稠合的6-元饱和杂环的适当的与N相连的稠环杂环基是2-(1，2，3，4-四氢)异喹啉基。适当的与N相连的稠合杂环基包括螺稠合基团，如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。螺稠环基团的实例是8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。一优选的-NY1Y2为哌嗪基，特别是4-苯基哌嗪基，该哌嗪基可被取代或不被取代。-NY1Y2特别优选为下式(a)、(b)或(c)的基团其中T1代表羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、芳基、芳基烷基或C3-7环烷基。T1适于代表C1-6烷基、芳基和芳基烷基，例如甲基、乙基、异丙基、苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、苄基和苯亚乙基。一优选方面，-NY1Y2为式(a)部分。一优选方面，-NY1Y2为式(b)部分。一优选方面，-NY1Y2为式(c)部分。R3适于是任选取代的芳基，优选未取代的芳基，如苯基。R4适于是氢。n适于是1-6的整数，优选1-4，最优选1、2或3。n’优选代表1。n’优选代表2。n’优选代表3。优选的式(I)化合物是那些化合物其中Ar是苯基，R是乙基，R1是氢，R2是-(CH2)n-NY1Y2部分其中n是1、2、3或4，R3是苯基以及R4是氢，并且NY1Y2为(i)任选取代的哌嗪基，特别是以上定义的式(a)的部分；(ii)以上定义的式(b)的部分；或(iii)以上定义的式(c)的部分。特别应当提及实施例12、13和14的化合物。特别应当提及实施例20、21、23、24、25、26、36、37、40、42和43的化合物。式(I)化合物可具有至少一个不对称中心，如在式(I)化合物中标记星号(*)的碳原子，因此可存在一种以上立体异构体形式。本发明包括所有的立体异构体及其混合物，包括外消旋物。本发明特别包括其中式(I)中星号碳原子具有式(Ia)所示立体化学的化合物其中Ar、R、R1、R2、R3和R4同式(I)有关的定义。式(I)化合物或其盐或溶剂化物优选为药学上可接受或基本纯品的形式。药学上可接受的形式特别是指除正常的药用添加剂如稀释剂和载体外，具有药学上可接受的纯度水平并在正常剂量水平下不包括所认定的毒性物质。基本纯品形式一般含有至少50％(除正常药用添加剂外)，优选75％，更优选90％，更加优选95％的式(I)化合物或其盐或溶剂化物。一优选的药学上可接受的形式是晶体形式，包括药用组合物中的该形式。对于盐和溶剂化物，附加的离子和溶剂部分也必须是无毒的。适当的盐是药学上可接受的盐。适当的药学上可接受的盐包括与常用的药用酸，如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸和甲磺酸形成的酸加成盐。适当的药学上可接受的盐包括式(I)化合物的酸性部分(当其存在时)的盐，例如羧基或酚羟基的盐。适当的酸性部分的盐包括金属盐，如铝盐，碱金属盐如锂、钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐以及铵盐或取代的铵盐，如与低级烷基胺如三乙胺，羟基烷基胺如2-羟基乙胺、双-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺，环烷基胺如双环己基胺形成的盐，或与普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N’-双脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶型碱如吡啶、可力丁、奎宁或喹啉形成的盐。适当的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。适当的药学上可接受的溶剂化物包括水合物。单独或构成其它基团(如“甲氧基”)部分的术语“烷基”(除非相反说明)包括含有1-12个碳原子，适于1-6个碳原子的直或支链烷基，实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。术语“碳环”指环烷基和芳环基。术语“环烷基”包括具有3-12个，适于4-6个环碳原子的基团。术语“芳基”包括苯基和萘基，优选苯基，除非相反说明，该芳基任选包含多至5个，优选多至3个选自卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基或烷基羰基的取代基。术语“芳香杂环基”包括那些含有5-12个环原子，适于5或6个，并在每个环中含有多至4个选自S、O或N的杂原子的芳香杂环的基团。除非相反的说明，任何杂环基的适当的取代基包括多至4个选自烷基、烷氧基、芳基和卤素的取代基，或相邻碳原子上的两个取代基同其相连的碳原子一起可形成芳基，优选苯环，并且其中由该两个取代基表示的芳基碳原子本身可被取代或不被取代。此处所用术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。此处所用术语“酰基”包括酸的残基，特别是羧酸的残基，如烷基-或芳基-羰基。本发明还提供制备式(I)化合物或其盐和/或其溶剂化物的方法，该方法包括使式(II)化合物或其活性衍生物其中R1’、R2’和R3’分别是式(I)中定义的R1、R2和R3或可分别转化为R1、R2和R3的基团；与式(III)化合物反应其中R’、R4’和Ar’分别是式(I)中定义的R、R4和Ar或可分别转化为R、R4和Ar的基团；而形成式(Ib)化合物其中Ar’、R’、R1’、R2’、R3’和R4’定义同上，然后进行以下一或多步任选的步骤(i)按需要分别将Ar’、R’、R1’、R2’、R3’和R4’中任何一个转化成Ar、R、R1、R2、R3或R4得到式(I)化合物；(ii)将一式(I)化合物转化成另一式(I)化合物；和(iii)制备式(I)化合物的盐和/或其溶剂化物。适当的能转化成其它基团的基团包括该基团的被保护形式。适当的Ar’、R’、R1’、R2’、R3’或R4’各自分别代表Ar、R、R1、R2、R3或R4或其被保护的形式。优选式(II)化合物以其活性衍生物形式存在。适当的式(II)化合物的活性衍生物是式(II)化合物的暂时活化的形式，或其中式(II)化合物的该羧基已被不同的基团或原子取代的衍生物，如被酰卤，优选酰氯，或酰基叠氮化物或羧酸酐取代。其它适当的活性衍生物包括式(II)化合物的羧基部分和氯甲酸烷基酯间形成的混酐；活性酯，如氰基甲酯、苯硫酯、对硝基苯基酯、对硝基苯硫酯、2，4，6-三氯苯基酯、五氯苯基酯、五氟苯基酯、N-羟基苯二甲酰亚氨基酯、N-羟基哌啶酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯并三唑酯；另外，可用碳化二亚胺或N，N’-羰基二咪唑活化式(II)化合物的羧基。可在适于所选具体化合物的常用条件下进行式(II)化合物或其活性衍生物与式(III)化合物之间的反应。一般地，当式(II)化合物为其活性衍生物形式时，该反应使用用于制备活性衍生物的相同的溶剂和条件进行，优选在原处制备该活性衍生物，再形成式(Ib)化合物，然后制备式(I)化合物或其盐和/或其溶剂化物。例如，可进行式(II)化合物的活性衍生物与式(III)化合物之间的反应(a)通过首先制备酰氯，然后在温度-70至50℃范围内(优选在-10至20℃范围内)，在适当的非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，在无机或有机碱存在下使该酰氯与式(III)化合物偶合；(b)通过在适当的缩合剂，如N，N’-羰基二咪唑(CDI)或碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺(DCC)或N-二甲氨基丙基-N’-乙基碳化二亚胺存在下，优选在N-羟基苯并三唑(HOBT)存在下以得到最大收率并避免外消旋化过程(见Synthesis，453，1972)，在非质子传递溶剂中，例如乙腈(MeCN)和四氢呋喃(THF)的混合液，如体积比为1∶9至7∶3(MeCN∶THF)的混合液中，在能提供适当比率的形成所需产物的任何温度下，如在温度-70至50℃范围内，优选在-10至25℃范围内，如在0℃下，将式(II)化合物用式(III)化合物处理而进行。以下所示方案1列出优选的反应方案1其中Ar’、R’、R1’、R2’、R3’和R4’定义同上。通过适当的取代基的相互转化可将式(Ib)化合物转化成式(I)化合物，或将一个式(I)化合物转化成另一个式(I)化合物是合适的。因此，某些式(I)和式(Ib)化合物是形成本发明其它化合物的有用中间体。因此，另一方面本发明提供制备式(I)化合物或其盐和/或其溶剂化物的方法，该方法包括将以上定义的式(Ib)化合物，其中Ar’、R’、R1’、R2’、R3’或R4’中至少一个分别不是Ar、R、R1、R2、R3或R4，转化得到式(I)化合物；然后按需要进行下列任选步骤的一或两项(i)将式(I)化合物转化成另一个式(I)化合物；和(ii)制备式(I)化合物的盐或其溶剂化物。适当地，式(Ib)化合物中变量Ar’、R’、R1’、R2’、R3’和R4’分别是Ar、R、R1、R2、R3或R4或者它们是其被保护的形式。可用适当的常用试剂和条件进行以上所提的转化、保护和去保护，以下将进一步讨论。其中n是整数1的式(II)化合物可通过使式(IV)化合物其中R1’和R3’定义同上，L1代表卤原子如溴原子，与式(V)化合物反应制备HNY1’Y2’(V)其中Y1’和Y2’分别是有关式(I)定义的Y1和Y2或其被保护的形式。Y1’和Y2’适宜是Y1和Y2。式(IV)和(V)化合物之间的反应适宜在常用的胺化条件下进行，如当L1是溴原子时，该反应方便地在非质子传递溶剂中，如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在能提供适当比率的形成所需产物的任何温度下，通常在室温下进行；该反应优选在三乙胺(TEA)存在下进行。式(IV)化合物可通过式(VI)化合物的适当的卤化作用制备其中R1’和R3’按以上式(II)化合物的有关定义。适当的卤化剂是依据所需卤原子性质而定的常用试剂，例如当L1是溴时，优选的卤化剂是N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。式(VI)化合物的卤化反应可在常用条件下进行，例如在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷中，在能提供适当比率的形成所需产物的任何温度下，适合在高温如60-100℃温度范围内，如80℃下，用NBS处理进行溴化反应；该反应优选在催化量的过氧化苯甲酰存在下进行。其中R2代表-(CH2)2-9-NY1Y2的式(II)化合物方便地通过使式(VII)化合物其中R’1按式(II)有关的定义，与式(VIII)化合物反应制备(VIII)其中R’3接式(II)有关的定义，Y1和Y2按式(I)有关的定义，p是2-9的整数。式(VII)和(VIII)化合物之间的反应方便地用Pfizinger反应条件(例如见J.Prakt.Chem.33，100(1886)，J.Prakt.Chem.38，582(1888)，J.Chem.Soc.106(1948)和Chem.Rev.35，152(1944))进行，例如在醇性试剂如乙醇中，在能提供适当比率的形成所需产物的任何温度下，但一般在高温下如溶剂的回流温度下，优选在碱如氢氧化钾或叔丁醇钾存在下进行。式(VIII)化合物可由式(IX)化合物R3′——CO——CH2——(CH2)p——OH(IX)其中R’3按式(II)有关的定义而p按式(VIII)有关的定义，通过先卤化，优选溴化，或甲磺酰基化式(IX)化合物，然后使形成的卤化或甲磺酰基化产物与如上式(V)定义的化合物反应制备。式(IX)化合物的卤化反应适于使用常用的卤化试剂进行。甲磺酰基化反应方便地使用甲磺酰基氯在惰性溶剂如二氯甲烷中，在低于室温的温度下如0℃，优选在三乙胺存在下进行。式(IX)化合物的卤化或甲磺酰基化产物与式(V)化合物之间的反应在与所述式(IV)和(V)化合物之间反应的相似的条件下进行。式(IX)化合物可通过使式(X)化合物其中p按式(VIII)有关的定义，与式(XI)的锂盐反应制备R′3Li(XI)其中R’3按式(II)有关的定义。式(X)和(XI)化合物之间的反应可在非质子传递溶剂如乙醚中，在能提供适当比率的形成所需产物的任何温度下，通常在低温下，如-10至-30℃温度范围内，如-20℃下进行。式(III)化合物是已知的商业上可提供的化合物，或者它们可用已知的化合物通过已知的方法制备或按照制备已知化合物所用类似的方法，如LiebigsAnn.derChemie，523，199，1936中所述的方法制备。式(V)化合物是已知的商业上可提供的化合物或者它们可用制备已知化合物所用类似的方法；如ChemistryoftheAminoGroup，Patais(Ed.)，Interscience，NewYock1968或AdvancedOrganicChemistry，MarchJ.JohnWiley&Sons，NewYork，1992中所述的方法制备。式(VII)化合物是已知的化合物或者它们可根据制备已知化合物所用的方法，如J.Org.Chem.21，171(1955)；J.Org.Chem.21，169(1955)中所述的方法制备。式(X)和(XI)化合物是已知的化合物或者它们可根据制备己知化合物所用的方法，如KrowG.R.OrganicReactions，43卷，251页，JohnWiley&SonsInc.1994(用于制备化合物(X))和OrganometallicsinSynthesis，SchlosserM.(Ed)，JohnWiley&SonsInc.1994(用于制备化合物(XI))中所述的方法制备。如上所提，式(I)化合物可以以一种以上的立体异构体形式存在，并且本发明的制备方法可产生外消旋体及对映异构体纯的形式。因此，式(I)化合物的纯对映体可通过下列反应得到使如上定义的式(II)化合物与适当的式(IIIa)或(IIIc)的对映异构体纯的伯胺其中R’、R’4和Ar’定义同上，反应得到式(I’a)或(I’c)化合物其中Ar’、R’、R’1、R’2、R’3和R’4定义同上。根据以上所提的转化方法，可将式(I’a)或(I’c)化合物继续转化成式(Ia)或(Ic)化合物其中Ar、R、R1、R2、R3和R4定义同上。在以上所提的式(Ia)、(Ic)、(I’a)、(I’c)、(III’a)和(III’c)化合物中，R4适于代表氢。分离光学异构体(如其中R4不是氢的那些式(I)化合物)的另一方法是在特定分级结晶方法中使用常用的分级分离方法。因此，式(I)化合物的纯对映体可通过分级结晶非对映异构体的盐获得，该盐是通过在适当的醇性溶剂，如乙醇或甲醇或在酮性试剂如丙酮中，使外消旋的式(I)化合物与光学活性的强酸拆解试剂如樟脑磺酸反应形成。该盐的形成过程应在20-80℃之间，优选50℃下进行。在该分子中存在其它碱性功能基，如伯、仲或叔胺的情况下，可有很宽范围的光学活性酸拆解试剂，包括酒石酸、O，O’-二-对甲苯酰基酒石酸和扁桃酸。一个式(I)化合物转化为另一式(I)化合物的适宜方法包括将一R2基团转化成另一R2基团，通过如(i)用如稀盐酸，通过如温和酸水解将缩酮转化成酮；(ii)通过使用硼氢化物还原剂，将酮还原成羟基；(iii)用碱性水解将羧酸酯基转化成羧基；和/或(iv)通过使用硼氢化物还原剂，将羧酸甲酯基转化成羟基甲基。如上所提，当必要时可用适当的常用条件，如适当的脱保护方法，将Ar’、R’、R’1、R’2、R’3或R’4转化成如上所提的通常是Ar、R、R1、R2、R3或R4的被保护形式的Ar、R、R1、R2、R3或R4。在任何以上所提的反应中，可根据常用的化学实践，如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley&SonsInc.NewYork，1991(SecondEdt.)或Kocienski，P.J.Protectinggroups.GeorgeThiemeVerlag，NewYork，1994中所述，将作用物分子的任何反应基团保护和去保护是合适的。任何以上所提反应中的适宜保护基是本领域中常用的保护基。因此，如适宜的羟基保护基包括苄基或三烷基硅烷基。形成和除去这些保护基的方法是那些适于保护的该分子的常用方法。如苄氧基可通过将适当的化合物用苄基卤如苄基溴处理制备，然后如果需要，一般可用催化氢化或温和醚断裂剂如碘化三甲基硅烷或三溴化硼方便地除去该苄基。如上所提，式(I)化合物具有有用的药学特性。因此，本发明还提供用作活性治疗物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还特别提供用于治疗或预防原发和继发症状的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还提供药用组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。本发明还提供应用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物制备用于治疗原发和继发症状的药物。如上所提，原发症状包括呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道反应过度、咳嗽；炎症，如肠炎、牛皮癣、纤维织炎、骨关节炎、类风湿性关节炎和炎症疼痛；神经原炎症或末梢神经病、过敏反应如湿疹和鼻炎；眼部疾病如眼部炎症、结膜炎、春季结膜炎等；皮肤病、皮肤不适和瘙痒，如皮肤疹块和发红、接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎；逆向免疫反应如移植组织的排斥和与免疫增强或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮；胃肠(GI)疾病和GI道疾病如与内脏神经控制有关的疾病如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和尿失禁；肾病和膀胱功能疾病，特别是慢性阻塞性肺病(COPD)、尿失禁；肾病和膀胱功能疾病。如上所提，继发症状包括中枢神经系统疾病如焦虑症、抑郁症、精神病和精神分裂症；神经变性疾病如与AIDS有关的痴呆、Alzheimer型老年性痴呆、Alzheimer氏病、Down氏综合征、Huntington氏病、Parkinson氏病、运动紊乱和惊厥病(如癫痫)；脱髓鞘病如多发性硬化病和肌萎缩性侧索硬化和其它神经病理性疾病如糖尿病型神经病、与AIDS有关的神经病、化疗引发的神经病和神经痛；其它疾病如酒精中毒；与压力有关的躯体疾病；反射交感神经性营养不良如肩/手综合征；忧郁病；进食紊乱(如摄食病)；纤维组织形成和胶原病如硬皮病和嗜酸性细胞片吸虫病；由血管舒张引起的血流疾病和血管痉挛疾病如心胶痛、偏头痛和Reynaud氏病以及疼痛或痛觉，例如，它们是以上所提病症特别是偏头痛传导的原因或与此有关。本发明的这些药物和组合物可通过将本发明化合物与适当的载体混合制备。它可包含常用方法中的稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、润滑剂或防腐剂。可使用这些常用的赋形剂如在制备用于治疗所述疾病的所知药物的组合物中所使用。本发明药用组合物优选为单位剂量形式和医学或兽医学领域所采用的形式。例如，这些制剂可以是带有书写或印刷的用作治疗疾病药物的说明的包装形式。本发明化合物的适当的剂量范围依所用化合物和患者的状况而定。它本身还尤其依照吸收能力和给药的频率和途径的关系而定。可将本发明化合物或组合物制成任何给药途径的制剂，优选单位剂量形式或患者自己能单剂量服用的形式。该组合物比较适于口服、直肠、局部、非肠道、静脉或肌内给药。可设计成缓慢释放活性组分的剂型。组合物可以是如片剂、胶囊剂、扁囊剂、小瓶剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、可复制性粉末剂，或液体制剂如溶液剂或混悬液，或栓剂。适于口服的组合物可包含常用的赋形剂，如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘油；压片润滑剂如硬脂酸镁；崩解剂如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或药学上可接受的固化剂如十二烷基硫酸钠。固体组合物可通过常用的混合、填充、压片等方法获得。可用重复混合的操作将活性药剂充分分布在使用大量填充剂的组合物中。当组合物是片剂、粉末剂或锭剂时，可用任何适于制备固体药用组合物的载体，如硬脂酸镁、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、米粉和白垩。可根据一般药学实践将片剂包衣，特别是肠溶衣。该组合物也可以是可吸收的胶囊形式，如含有该组合物的明胶胶囊，如果需要可含有载体或其它赋形剂。口服液体组合物可以是如乳剂、糖浆剂或酏剂形式，或可以是使用前用水或其它适当的溶媒再制成液体的干燥固体形式。这些液体组合物可含有常用的添加剂，如悬浮剂如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、单油酸山梨醇酯或阿拉伯胶；水溶性或非水溶性溶媒，其包括食用油如杏仁油、精馏椰子油、油性酯如甘油酯或聚乙二醇或乙醇、甘油、水或生理盐水；防腐剂如对羟基苯甲酸的甲酯或丙酯或山梨酸；以及如果需要常用的矫味剂或着色剂。本发明化合物也可通过非口服途径给药。可根据常规的药学方法将该组合物制成如直肠给药的栓剂。也可制成在药学上可接受的液体，如无菌无热原水或非肠道可接受的油或混合液体中的水溶性或非水溶性溶液、混悬液或乳液的可注射形式。该液体可含有抑菌剂、抗氧化剂或其它防腐剂、使溶液与血液等渗的缓冲液或溶质、增稠剂、悬浮剂或药学上可接受的其它添加剂。这些形式可以是单位剂量的形式如安瓿或一次性注射器，或多剂量形式如从中取出适量的瓶形式或者是能用于制备注射剂的固体或浓缩物形式。本发明化合物也可通过鼻腔或口腔吸入给药。可用喷雾制剂进行该给药方式，该剂型包含本发明化合物和任选混入的适当载体，如烃抛射剂。优选的喷射剂包括微粉化的化合物粒子并结合表面活性剂、溶剂或阻止悬浮粒子沉淀的分散剂。该化合物的粒子大小优选为约2-10微米。本发明化合物的另一给药方式是利用皮肤贴片制剂的透皮传递。优选的制剂包括分散在压力敏感粘合剂中的本发明化合物，该粘合剂粘于皮肤上而使该化合物从该粘合剂中通过皮肤扩散传递到患者体中。可用本领域已知的压力敏感粘合剂如天然橡胶或硅酮以达到经皮吸收的恒定速率。如上所提，化合物的有效剂量依所用的特定化合物、患者的症状和给药的频率和途径而定。单位剂量一般含20-1000mg，优选含30-500mg，尤其50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg。该组合物可每日一或多次给药，如每日2、3或4次，70kg成人的每日总剂量一般在100-3000mg范围。另外，该单位剂量含2-20mg活性组分，如果需要可多剂量给药以达到前面的日剂量。根据本发明给予本发明化合物未出现不可接受的毒理作用。本发明还提供治疗和/或预防哺乳动物，特别是人的原发和继发病症的方法，该方法包括给予需要此治疗和/或预防的哺乳动物有效、无毒、药学上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。作为NK3配体的本发明化合物的活性通过其抑制放射性标记的NK3配体、[125I]-[Me-Phe7]-NKB或[3H]-Senktide与豚鼠及人NK3受体的结合能力测定(Renzetti等，1991，Neuropeptide，18，104-114Buell等，1992，FEBS，299(1)，90-95；Chung等，1994，Biochem.Biophys.Res.Commun.，198(3)，967-972)。所用的该结合试验可测定在平衡条件下降低50％[125I]-[Me-Phe7]-NKB和[3H]-Senktide与NK3受体特异性结合的所需个别化合物的浓度(IC50)。结合试验为每个所测定的化合物提供进行了两次或三次的2-5个独立实验的平均IC50值。本发明活性最强化合物显示的IC50值在0.1-1000nM范围内。本发明化合物的NK3拮抗剂活性通过其抑制senktide诱发的豚鼠回肠(Maggi等，1990，Br.J.Pharmacol.，101，996-1000)和兔离体虹膜括约肌(Hall等，1991，Eur.J.Pharmacol.，199，9-14)的收缩的能力以及人体NK3受体介导的Ca++活动化(Mochizuki等，1994，J.Biol.Chem.，269，9651-9658)来测定。豚鼠和兔体外功能试验为每个所测定的化合物提供3-8个独立实验的平均KB值，其中KB是在senktide的浓度-响应曲线中产生向右两倍位移所需要的个别化合物的浓度。人体受体功能试验可测定降低50％由该激动剂NKB诱发的Ca++活动化所需要的个别化合物的浓度(IC50值)。在本试验中，本发明化合物用作拮抗剂。作为NK-2配体的本发明化合物的活性通过其抑制放射性标记的NK-2配体、[125I]-NKA或[3H]-NKA与人NK-2受体的结合能力测定(Aharony等，1992，Neuropeptide，23，121-130)。所用的该结合试验可测定在平衡条件下降低50％[125I]-NKA和[3H]-NKA与NK2受体特异性结合所需的个别化合物的浓度(IC50)。结合试验为每个所测定的化合物提供进行了两次或三次2-5个独立试验的平均IC50值。本发明活性最强的化合物显示的IC50值在0.5-1000nM范围内，如1-1000nM。本发明化合物NK-2拮抗剂的活性通过其抑制人体NK-2受体介导的Ca++活动化能力来测定(Mochizuki等，1994，J.Biol.Chem.，269，9651-9658)。人体受体功能试验可测定降低50％由该激动剂NKA诱发的Ca++活动化所需要的个别化合物的浓度(IC50值)。在本试验中，本发明化合物用作拮抗剂。用啮齿类动物病模型进行本发明化合物治疗病症的医疗功效评价。如上所述，还可将式(I)化合物用作诊断工具。因此，本发明包括用作评价与患者症状有关的神经激肽-3和神经激肽-2受体活性程度(正常、活性过度或活性不足)的诊断工具的式(I)化合物。该用途包括用式(I)化合物作为从患者中得到的细胞样本的该活性的拮抗剂，如该活性包括但不限于速激肽激动剂诱发的磷酸肌醇酯转换或电生理活性。比较式(I)化合物存在或不存在下的该活性发现NK-3和NK-2受体在那些组织中激动剂作用介导的程度。以下说明介绍中间体的制备，而下列实施例介绍本发明化合物的制备。说明和实施例说明13-[(S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]-2-苯基喹啉-4-甲酸盐酸盐将10g(37.98mmol)3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酸(CAS[43071-45-0])混溶于1000ml的1，2-二氯乙烷中；加入13.67g(76.80mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和1.0g(4.13mmol)过氧化二苯甲酰，将该混悬液回流24小时。冷却后，真空蒸发该反应混合液，然后溶于150ml无水THF中。再加入19.63g(193.99mmol)TEA和19.68g(118.89mmol)L-脯氨酸甲酯盐酸盐，室温下将该混合液搅拌6小时，然后真空蒸发至干。将该粗品油状物溶于饱和K2CO3溶液中，在真空蒸发至干。将该固体残留混合物用Et2O洗涤，用6NHCl酸化，再真空蒸发至干。将该粗品固体在MeOH中研磨，滤掉溶液，真空浓缩，将得到的油状物在70-230目硅胶上经梯度柱层析纯化，用含有1％NH4OH(28％)的CH2Cl2/MeOH90∶10的混合物作为初始洗脱液，用含有1％NH4OH(28％)的CH2Cl2/MeOH70∶30的混合物作为终洗脱液。将得到的产物溶于Et2O中，用HCl/Et2O酸化，抽滤收集形成的沉淀，得到0.56g标题化合物，为棕色固体。C23H22N2O4·HClMW426.90MP＞90℃(分解)IR(纯品)3424，2968，1712，1632cm-1。实施例1(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐通氮气下，将1.0g(2.56mmol)的3-[(S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]-2-苯基喹啉-4-甲酸溶于30ml的80∶20THF/CH3CN混合液中。将该溶液冷却至0℃，加入0.38g(2.81mmol)HOBT、0.36g(3.58mmol)TEA和0.42g(3.06mmol)的(S)-α-乙基苄胺。将溶液搅拌5分钟，滴加溶于18mlCH2Cl2中的0.58g(2.81mmol)DCC。在0℃下，将该混合液搅拌2小时，然后将温度升至室温，将该反应物再搅拌3小时。滤掉沉淀的二环己基脲，将滤液真空蒸发至干。将残留物溶于CH2Cl2中，用1NNaOH洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再真空蒸发至干。该粗产物在70-230目硅胶上经梯度柱层析纯化，用己烷/EtOAc90∶10的混合物作为初始洗脱液，用含有1％NH4OH(28％)的己烷/EtOAc70/30的混合物作为终洗脱液。将得到的产物溶于Et2O中，用HCl/Et2O酸化；抽滤收集形成的沉淀，得到0.29g标题化合物。C32H33N3O3·HClMW＝544.10MP＞127℃(分解)[α]D20＝-38.6(c＝0.06；MeOH)IR(KBr)3434，2932，1746，1664，1552，764，704cm-1。MSA)ESIPOS；TSQ700；溶剂甲醇/喷射枪4.5kV/分离器60V/毛细管220C；B)ESIDAU+508(撞击气体氩气)。m/zA)508(MH+)；B)508；373；261；244；220；119。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)(353K)δ8.75(dbr，1H)；8.00(d，1H)；7.74(m，2H)；7.58-7.42(m，8H)；7.38(dd，2H)；7.29(dd，1H)；5.11(dt，1H)；3.89(s，2H)；3.29(s，3H)；2.99(dd，1H)；2.46(m，1H)；2.26(m，1H)；2.04-1.80(m，2H)；1.78-1.40(m，4H)；0.97(t，3H)。实施例2(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺通氮气下，将1.6g(3.2mmol)的(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例1化合物)溶于40ml的t-BuOH中，加入0.6g(15.86mmol)NaBH4，然后将该溶液加热至80℃下。再加入5mlMeOH，将该溶液回流6小时。冷却后，将该反应物用10ml水和10ml6NNaOH猝灭。将该溶液真空蒸发至干，将残留物溶于EtOAc中。加入1.5g硅胶，将该混悬液搅拌1小时，过滤，真空蒸发至干，得到0.4g标题化合物。C31H33N3O2MW＝479.63MP85-89℃[α]D20＝-83.5(c＝0.12；MeOH)IR(KBr)3420，3251，1638cm-1。MSA)ESIPOS；TSQ700；溶剂甲醇/喷射枪4.5kV/分离器60V/毛细管220C；B)ESIDAU+480(撞击气体氩气)。m/zA)480(MH+)；B)480；345；273；261；218；119。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)(353K)δ8.89(d，1H)；7.99(d，1H)；7.72(ddd，1H)；7.66(d，1H)；7.55-7.42(m，8H)；7.39(dd，2H)；7.30(dd，1H)；5.09(dt，1H)；4.02(d，1H)；3.62(d，1H)；3.38(m，1H)；2.91(m，1H)；2.79(m，1H)；2.28(m，1H)；2.02(m，1H)；2.00-1.81(m，2H)；1.68(m，1H)；1.45-1.30(m，3H)；1.00(t，3H)。实施例3(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(S)-2-羧基吡咯烷-1-基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将实施例2最后步骤中过滤的硅胶混悬于MeOH中，搅拌2小时。过滤混合物，真空蒸发至干，得到0.24g标题化合物。C31H31N3O3MW＝493.61MP188-192℃[α]D20＝-29.7(c＝0.5；MeOH)IR(研糊油)3600-3200，1640，1600-1500，764，702cm-1。MSA)ESIPOS；TSQ700；溶剂甲醇/喷射枪4.5kV/分离器60V/毛细管220C；B)ESIDAU+494，308(撞击气体氩气)；C)ESINEG；TSQ700；溶剂甲醇/喷射枪-4.5kV/分离器60V/毛细管220C；D)ESIDAU-492，308(撞击气体氩气)。m/zA)494(MH+)；516(MNa+)；B)516；470；444，403；353；C)492(M-H-)；D)492；448；287；218；204。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)(333K)δ11.85(sbr，1H)；7.93(d，1H)；7.75-7.51(m，6H)；7.42-7.35(m，7H)；5.10(dt，1H)；3.85(m，1H)；3.75(d，1H)；3.60(d，1H)；2.80(dd，1H)；2.41(ddd，1H)；2.09-1.96(m，2H)；1.90-1.80(m，1H)；1.70-1.60(m，2H)；1.45-1.32(m，1H)；0.95(t，3H)。按实施例1中所述相同的方法，并用适当的式II的氨基酸(按说明1中所述制备)和式PhCH(NH2)R的仲胺制备实施例4、6-11、15、16、19、20、26、31-33、36-38、41和43化合物。按实施例2方法中所述制备实施例5化合物。说明24-苯基-4-氧代丁醇通氮气下，将11.2g(130.01mmol)γ-丁内酯溶于50ml干燥的THF中。将该溶液冷却至-78℃，滴加21.7ml(43.4mmol)2M苯基锂的乙醚液，同时保持温度在-60至-70℃之间。将温度升至室温，再将该溶液搅拌1小时。用30ml10％NH4Cl猝灭该反应，用水稀释，用Et2O提取，真空蒸发至干。将粗产物溶于100mlEtOH中，加入10gKOH颗粒，室温下将混合液保持过夜。真空蒸干溶剂，将残留物溶于水中，用Et2O提取。有机层用Na2SO4干燥，真空蒸发至干，在230-400目硅胶上经快速柱层析纯化，用己烷/EtOAc7∶3混合液为洗脱液，得到8g标题化合物。C10H12O2MW＝164.20IR(纯品)3375，3060，2952，1674，1598cm-1。说明34-(4-苯基-4-氧代)丁基-1-苯基哌嗪通氮气下，将5g(30.40mmol)4-苯基-4-氧代丁醇和4g(39.51mmol)的TEA用80ml干燥的CH2Cl2稀释。将该溶液冷却至0℃，滴加4.12g(35.93mmol)甲磺酰氯，同时保持温度在0-5℃之间。将反应物升至室温，再搅拌1小时。然后用40ml冷水洗涤该溶液，将有机层用Na2SO4干燥。将粗品油状物溶于25mlDMF中，加入9.82g(60.80mmol)苯基哌嗪，室温下继续搅拌4小时。将该反应混合液真空蒸发，将残留物用EtOAc处理，过滤。将有机相用水洗涤，真空蒸发至干，在230-400目硅胶上经快速柱层析纯化，用异丙醚/乙醚1∶1洗脱得到2.1g标题化合物。C20H24N2OMW＝308.43IR(KBr)3456，3062，3020，2880，1684，1600，1502，754，736，688cm-1。说明42-苯基-3-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-4-喹啉甲酸将1.15g(7.80mmol)靛红混悬于20ml无水EtOH中，加入1.4g(21.45mmol)85％KOH。室温下搅拌30分钟后，加入2g(6.50mmol)4-(4-苯基-4-氧代)丁基-1-苯基哌嗪，再将混合液回流2天。冷却至室温后，将该溶液用6NHCl酸化至pH＝7，再用EtOAc提取。有机层经Na2SO4干燥，真空蒸发至干。该残留物在230-400目硅胶上经快速柱层析纯化，用含有2％NH4OH(28％)的AcOEt/MeOH80∶20洗脱。将粗品黄色固体用温热的EtOAc研磨得到1.24g标题化合物，为白色粉末。C28H27N3O2MW＝437.55IR(KBr)3432，3060，2600-2200，1736，1604，1498，760，700cm-1。按实施例1中所述相同的方法，并用说明4中所述的适当的式II氨基酸为原料制备实施例12-14、21-25、27、29、30、35、39、40和42化合物。实施例17(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将0.1g(0.192mmol)(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例9化合物)溶于20ml6NHCl中，室温下搅拌24小时。将该溶液用6NNaOH碱化，再用EtOAc提取。有机层经Na2SO4干燥，真空蒸发至干得到0.040g标题化合物。C31H31N3O2MW＝477.61MP＞95℃[α]D20＝-44.0(c＝0.36；MeOH)IR(KBr)3299，3059，2964，2933，1714，1634，1533，1492，763，701cm-1。MSA)ESIPOS；TSQ700；溶剂甲醇/喷射枪4.5kV/分离器60V/毛细管220C；B)ESIDAU+478(撞击气体氩气)；m/zA)478(MH+)；510(MNa+)；B)343，314，273，261，244，220。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)8.87(dbr，1H)；8.02(d，1H)；7.79-7.72(m，2H)；7.59(dd，2H)；7.52-7.42(m，5H)；7.36(dd，2H)；7.28(dd，1H)；5.11(dt，1H)；3.65(s，2H)；2.39-2.22(m，4H)；1.99-1.92(m，4H)；1.89(dq，2H)；0.98(t，3H)。实施例18(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将0.38g(0.79mmol)的(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例17化合物)溶于15ml的MeOH中。将该溶液冷却至5℃，分次加入0.095g(2.5mmol)NaBH4。在5℃下，将该反应物搅拌3小时，用6NHCl猝灭。真空蒸发溶剂，将粗品油状物混悬于6NNaOH中，用CH2Cl2提取。有机层经Na2SO4干燥，真空蒸发至干。粗品油状物在70-230目硅胶上经柱层析纯化，用含有1％NH4OH(28％)的EtOAc/己烷60∶40的混合物洗脱得到0.32g标题化合物。C31H33N3O2MW＝479.63MP＝203-207℃[α]D20＝-48.7(c＝0.4；MeOH)IR(KBr)3400，3294，1640，1536，1492，1132，1062，764，700cm-1。MSA)ESIPOS；TSQ700；溶剂甲醇/喷射枪4.5kV/分离器60V/毛细管220C；B)CID偏置＝-49V；m/zA)480(MH+)；B)480；345；261；244；216。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)(373K)8.69(dbr，1H)；8.00(d，1H)；7.71(m，2H)；7.58-7.27(m，11H)；5.11(dq，1H)；3.79(d，1H)；3.50(s，2H)；3.32-3.22(m，1H)；2.47(m，2H)；2.30(m，2H)；2.01-1.82(m，2H)；1.80-1.70(m，2H)；1.43(m，2H)；0.99(t，3H)。实施例28(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(哌嗪-1-基)甲基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺将1.75g(3.2mmol)的(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例26化合物)溶于50ml的EtOH中。然后加入0.5gPd(OH)2和0.8g(12.6mmol)甲酸铵。将该混合液加热至80℃，加入0.12ml(3.2mmol)甲酸。将该溶液回流1小时，冷却后滤掉催化剂。将该溶液真空蒸干，再溶于H2O中，用EtOAc提取。有机层经Na2SO4干燥，真空蒸发至干。粗品油状物在230-400目硅胶上经快速柱层析纯化，用含有1％NH4OH(28％)的EtOAc/MeOH90∶10混合液为初始洗脱剂，用含有1％NH4OH(28％)的EtOAc/MeOH80∶20混合液为终洗脱剂。将得到的油状物用Et2O研磨得到1.1g标题化合物。C30H32N4OMW＝464.62MP＝94-98℃[α]D20＝-43.7(c＝1；MeOH)IR(KBr)3400-2700，3285，1636，1535，1490，1350，1292，1028，763，701cm-1。MSA)ESIPOS；TSQ700；溶剂甲醇/喷射枪4.5kV/分离器60V/毛细管220C；B)ESIDAU+465(撞击气体氩气)；m/zA)465(MH+)；B)330；287；261；246；216。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)(353K)8.81(dbr，1H)；8.00(d，1H)；7.78-7.69(m，2H)；7.59-7.41(m，8H)；7.39(dd，2H)；7.29(dd，1H)；5.10(dt，1H)；3.50(s，2H)；2.39(m，4H)；2.00-1.80(m，6H)；0.98(t，3H)。实施例34(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(3-氧代)吡咯烷-1-基甲基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺通氮气下，将0.075ml(0.86mmol)草酰氯溶于2ml干燥的CH2Cl2中。将该溶液冷却至-55℃，滴加溶于1ml干燥CH2Cl2中的0.135ml(1.9mmol)DMSO，保持温度在-55℃。将该溶液保持搅拌2分钟，然后滴加溶于2ml干燥CH2Cl2中的0.4g(0.86mmol)的(S)-N-(α-乙基苄基)-3-[(3-(S)-羟基)吡咯烷-1-基甲基]-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(实施例32化合物)，保持温度在-55至-50℃之间。15分钟后，滴加0.56ml(4.0mmol)TEA，再将温度升至室温。加入5mlH2O，分离有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发至干。残留物在230-400目硅胶上经梯度快速柱层析纯化，先用己烷/EtOAc70∶30混合液洗脱，再用己烷/EtOAc50∶50混合液洗脱。将粗品用戊烷/i-Pr2O研磨得到0.25g标题化合物。C30H29N3O2M.P.＝142-145℃M.W.＝463.58[α]D20＝-50.4(c＝0.5；MeOH)在表1和1A中概括了实施例化合物，在表2中报导了实施例4-16、19-27、29-43化合物的光谱数据。表1表IA表2实施例4-16、19-27、29和30化合物的光谱数据</tables><<表IIA实施例17-43化合物的光谱数据<表III药理数据<>hNK-3-CHOa＝表达在CHO细胞系中的人神经激肽-3-受体。hNK-2-CHOb＝表达在CHO细胞系中的人神经激肽-2-受体。权利要求1.式(I)化合物或其溶剂化物或其盐其中，Ar是任选取代的芳基或C5-7环二烯基，或C5-7环烷基或任选取代的单环或稠环芳香杂环基；R是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、任选取代的苯基或苯基C1-6烷基、含有多至四个选自O和N的杂原子的任选取代的五元杂芳环、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、卤代C1-6烷基；或R是-(CH2)p-基团，其中p是2或3，该基团与Ar的碳原子形成环；R1代表氢或多至四个选自以下的任选取代基C1-6烷基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、甲酰胺基、磺酰胺基、C1-6烷氧基羰基、三氟甲基、酰氧基、苯二甲酰亚胺基、氨基或一和二C1-6烷基氨基；R2代表-(CH2)n-NY1Y2部分，其中n是1-9的整数，Y1和Y2独立选自氢、C1-6烷基、由羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基氨基或双(C1-6烷基)氨基、C1-6链烯基、芳基或芳基C1-6烷基，或Y1和Y2与其相连的氮原子一起代表任选取代的与N-相连的单环或稠环杂环基；R3是支链或直链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、任选取代的芳基或任选取代的单环或稠环芳香杂环基；和R4代表氢或C1-6烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中Ar代表未取代的苯基。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R代表C1-6烷基。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1代表氢、C1-6烷氧基。5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2是与N-相连的单环或稠环杂环基，其中任何单环或稠环都是饱和或不饱和的并由5-或6-个环原子组成，该环原子任选包括1或2个选自O或N的附加杂原子，其中一或二个环原子任选由一或两个氧代基或一或两个羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、芳基、芳基烷基、C3-7环烷基或单环或稠环芳香杂环基取代，或相邻环原子上的取代基形成碳环；该芳基或芳香杂环基任选由一或两个C1-6烷基、烷氧基、羟基、卤素或卤代烷基取代。6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2是下式(a)、(b)或(c)的一部分其中T1代表羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、芳基、芳基烷基或C3-7环烷基。7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2是式(a)的一部分。8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3是苯基。9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4是氢。10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中n是整数1、2或3。11.根据权利要求1的化合物，其中Ar是苯基，R是乙基，R1是氢，R3是苯基，R4是氢以及R2是-(CH2)n-NY1Y2部分，其中n是1、2、3或4，NY1Y2是(i)如上定义的式(a)的一部分；(ii)如上定义的式(b)的一部分；或(iii)如上定义的式(c)的一部分。12.根据权利要求1的化合物，它们是本文的实施例1-43的化合物或其溶剂化物或其盐。13.制备式(I)化合物或其盐和/或其溶剂化物的方法，该方法包括使式(II)化合物或其活性衍生物其中R1’、R2’和R3’分别是式(I)中定义的R1、R2和R3或可分别转化为R1、R2和R3的基团；与式(III)化合物反应其中R’、R4’和Ar’分别是式(I)中定义的R、R4和Ar或可分别转化为R、R4和Ar的基团或原子；而形成式(Ib)化合物其中Ar’、R’、R1’、R2’、R3’和R4’定义同上，然后进行以下一或多步任选的步骤(i)按需要分别将Ar’、R’、R1’、R2’、R3’和R4’中任何一个转化成Ar、R、R1、R2、R3或R4得到式(I)化合物；(ii)将一个式(I)化合物转化成另一个式(I)化合物；和(iii)制备式(I)化合物的盐和/或其溶剂化物。14.药用组合物，它包含根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。15.用作活性治疗物质的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。16.用于治疗或预防所述原发和继发病症的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。17.应用根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物制备用于治疗所述原发和继发病症的药物。18.治疗和/或预防哺乳动物尤其是人的所述原发和继发病症的方法，其包括给予需要此治疗和/或预防的哺乳动物有效、无毒、药学上可接受量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。19.根据权利要求1的式(I)化合物，其用作评价与患者症状有关的神经激肽-3和神经激肽-2受体活性程度(正常、活性过度或活性不足)的诊断工具。全文摘要式(Ⅰ)化合物或其溶剂化物或其盐:其中,Ar是任选取代的芳基或C文档编号A61P11/00GK1264378SQ98807356公开日2000年8月23日申请日期1998年5月18日优先权日1997年5月23日发明者G·A·M·吉尔蒂纳,M·格鲁格尼,D·格拉兹尔尼,L·F·拉维格利尔申请人:史密丝克莱恩比彻姆股份公司