氨基环烷烃化合物的制作方法

专利名称：氨基环烷烃化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基化烷烃化合物，具体而言是涉及对毒蕈碱M3受体具有选择性拮抗作用的氨基环烷烃化合物以及其作为有些成分的药物组合物。
背景技术：
毒蕈碱至少有三种亚型存在，脑中为M1受体，心脏中为M2受体，而在平滑肌和腺体组织中为M3受体。
对毒蕈碱受体有拮抗作用的药物具有解痉作用、镇痛作用、抗分泌作用，因此可作为治疗肠、膀胱和气管等的机能障碍的药物使用。已知对毒蕈碱受体具有拮抗作用的药物有阿托品、东莨菪碱、奥昔布宁、溴丙胺太林、异丙托铵等，它们对毒蕈碱受体的M1、M2和M3受体都有同样的亲和性，无法避免在对各受体无选择性时由拮抗乙酰胆碱而产生的副作用。希望得到对毒蕈碱受体具有高选择性拮抗作用的药物，特别是没有对M2受体诱发的与心脏有关的副作用的药物。
已知对毒蕈碱选择性拮抗但没有抗组胺活性的化合物，如3-取代吡咯烷衍生物(特开平2-282360、特表平4-505927、特开平7-149640号公报)、3-取代哌啶衍生物(特表平4-500521号公报)、脲衍生物(WO 95/06635)、咪唑衍生物(特开平7-215943号公报)、二苯基乙酸衍生物(特开平8-291141号公报)等，对毒蕈碱M3受体具有较好的选择性。
一方面，第3772308号美国专利记载了具有抗炎作用的环戊烷乙酰胺和环戊烷乙腈。这些环戊烷化合物与本发明化合物的区别在于与环戊烷环相邻的碳原子上有取代基，但没有记载与毒蕈碱受体的拮抗作用有关。
另外，第2764519号美国专利描述了具有解痉作用并对副交感神经具有阻断作用的取代环己胺。与本发明化合物的区别在于取代基限定为二苯基甲醇等的甲醇基，但没有记载与毒蕈碱受体的拮抗作用有关。
本发明描述本发明的目的是提供对毒蕈碱M3受体具有选择性、较之于毒蕈碱M2受体对毒蕈碱M3受体具有更高选择性并具有更强拮抗作用的氨基环烷烃化合物及其作为有效成分的药物组合物。
本发明的发明者深入地研究了对毒蕈碱M3受体具有拮抗作用的化合物，其结果是发现通式(I)表示的氨基环烷烃化合物及其药理学上可接受的盐对毒蕈碱M3受体具有高选择性，并具有强拮抗作用，并由此完成本发明。

其中Ar代表环上任选地有取代基的苯基或噻吩基，X代表氰基或氨基甲酰基，R1和R2相互独立，R1代表氢或低级烷基，R2代表氢、低级烷基、-A-B基团(其中A代表支链或直链低级亚烷基，B代表环上任选地有取代基的苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或吡咯烷基)、或者链烯基，R1和R2一起与它们连接的氮原子形成以下基团

其中R3代表氢、任选被苯基取代的低级烷基或链烯基，而m是2、3或4。
在本发明中，Ar任选带有的合适取代基是卤原子、硝基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、单或二低级烷基氨基、低级酰氧基、低级酰基氨基、氰基、低级烷氧基羰基烷氧基等1价取代基，或者是亚甲二氧基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、乙烯氧基等2价取代基，该环上可有相同或不同的1个或2个以上的取代基，优选有1个或2个取代基。
Ar的具体例子是苯基、噻吩基、苄基等，优选是苯基。
B任选带有的合适取代基是卤原子、硝基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、单或二低级烷基氨基、低级酰氧基、低级酰基氨基、氰基、低级烷氧基羰基烷氧基等1价取代基，或者是亚甲二氧基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、乙烯氧基等2价取代基，优选的是卤原子、硝基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级酰基氨基、氰基、低级烷氧基羰基烷氧基、亚甲二氧基。
上述取代基可相同或不同，在环上可有1个或2个以上的取代基，优选具有1个或2个取代基。
卤原子是指氟、氯或溴原子，优选为氯原子。
低级烷基是指1-6个碳原子的支链或直链烷基，具体的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、异戊基、新戊基、t-戊基、己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基，特别优选甲基、t-丁基。
低级烷氧基是指1-6个碳原子的支链或直链烷氧基，其例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、t-戊氧基、己氧基等，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基，特别优选甲氧基。
单或二烷基氨基的例子有甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、s-丁基氨基、t-丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、t-戊基氨基、己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基甲基氨基等，优选甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、s-丁基氨基、t-丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基。
低级酰氧基是指1-6个碳原子的酰氧基，其例子有甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等，优选乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基。
低级酰基氨基是指1-6个碳原子的酰基氨基，其例子有甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基等，优选乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基，特别优选乙酰氨基。
低级烷氧基羰基烷氧基是指被1-3个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷氧基羰基，其具体的例子有甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基乙氧基、丙氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、2-丙氧基羰基乙氧基、3-甲氧基羰基丙氧基、3-乙氧基羰基丙氧基、3-丙氧基羰基丙氧基等，优选乙氧基羰基甲氧基。
R1、R2、R3中的低级烷基是指1-6个碳原子的支链或直链烷基，其具体的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、异戊基、新戊基、t-戊基、己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、4-甲基戊基，特别优选的是，R1中的低级烷基是甲基，R2中的低级烷基是4-甲基戊基，R3中的低级烷基是甲基、异丙基。
支链或直链低级亚烷基是指1-6个碳原子的亚烷基，具体的例子有亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、甲基亚乙基、乙基亚乙基、1，2-亚丙基、二甲基亚乙基、二甲基1，2-亚丙基等，优选为亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基。
链烯基是指5-10个碳原子的支链或直链链烯基，具体的例子有4-甲基戊-3-烯基、3-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、4-甲基戊-4-烯基、8-甲基壬-7-烯基、8-甲基壬-8-烯基、5-甲基己-4-烯基、5-甲基己-5-烯基、6-甲基庚-5-烯基、6-甲基庚-6-烯基、7-甲基辛-6-烯基、7-甲基辛-7-烯基、3-亚环己基丙基、2-亚环己基乙基，优选为4-甲基戊-3-烯基。
药理学上可接受的盐包括盐酸、硝酸、硫酸等无机酸盐，乙酸、柠檬酸、甲酸、酒石酸等有机酸盐，甲磺酸、p-甲苯磺酸(以下称为甲苯磺酸)等的磺酸盐，或者丙氨酸、亮氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺等的氨基酸盐。
化合物(I)的分子中有1个以上的不对称碳原子，因此存在光学异构体。本发明还包括这些光学异构体及其混合物。
另外在本发明中还包括以水合物、溶剂化物和结晶多形物的形式分离出的本发明化合物。
本发明化合物对毒蕈碱M3受体具有选择性的、强的拮抗作用，因此可用作预防和治疗与毒蕈碱M3受体有关的疾病，这些疾病具体而言是过敏性肠炎、痉挛性结肠炎和憩室炎等的消化器官疾病；尿失禁和尿频等的泌尿器官疾病；慢性闭塞性肺病、哮喘、肺纤维症和鼻炎等的呼吸器官疾病；由给药引起的恶心、呕吐、眩晕、梅尼埃尔病等的中枢神经性疾病。
化合物(I)是用以下所述的各方法制备的。合成路线1

(式中Ar和m与通式(I)中的相同。)在-78℃至0℃、优选-20℃至0℃下，在化合物(II)和化合物(III)以及无水四氢呋喃(以下称为THF)、乙醚、二恶烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、甲苯等有机溶剂中，相对于化合物(II)添加0.001-2当量、优选0.01-0.1当量的以下碱性试剂甲基锂、n-丁基锂、s-丁基锂、t-丁基锂、t-丁氧基锂、苯基锂、酰胺钠、二异丙基酰胺锂、三乙胺、二异丙基胺等。在上述温度至溶剂沸点、优选-20℃至0℃下搅拌5分钟至6小时、优选10分钟至1小时。反应结束后，通过常规纯制方法得到化合物(IV)。合成路线2-1-1

(式中Ar和m与通式(I)中的相同，R2代表氢、低级烷基、-A-B基团(其中A是支链或直链低级亚烷基，B代表环上任选地有取代基的苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或吡咯烷基)、或者链烯基。)在苯磺酸、甲苯磺酸、三氟化硼等酸的存在下，在室温至溶剂沸点、优选在溶剂沸点的温度下，在苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、氯仿或二氯甲烷等的非水溶性有机溶剂中搅拌化合物(IV)和R2-NH2，同时除去所形成的水。浓缩反应物，将由此得到的残留物溶解在甲醇、乙醇、2-丙醇等醇中，然后进行还原反应，制得化合物(Ia)。所述还原反应可例如是使用硼氢化钠、氰基硼氢钠等的反应，或者是使用钯或Raney镍等过渡金属作为催化剂的接触还原反应。
另外，在THF、二氯乙烷等有机溶剂中，用三乙酸硼氢化钠、氰基硼氢钠等对R2-NH2和化合物(IV)进行还原性氨基化反应，由此也可直接制得化合物(Ia)。合成路线2-1-2

(式中Ar、R2和m与合成路线2-1-1中所述相同，R1代表低级烷基。)在乙腈、THF、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮等有机溶剂中，优选在碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或者三乙胺、N-甲基吗啉等有机碱存在下，使化合物(Ia)和烷基化剂在室温至溶剂沸点、优选溶剂沸点的温度下反应，由此制得化合物(Ib)。
所述烷基化剂例如是低级烷基卤化物、低级烷基烷磺酸酯或低级烷基芳磺酸酯等。
另外，也可使用福尔马林-甲酸混合物作为烷基化剂。合成路线2-1-3

(式中Ar、R1和m与合成路线2-1-2中所述相同，R2代表苄基。)化合物(Ic)进行接触还原反应，由此制得化合物(Id)。合成路线2-1-4

(式中Ar、R1和m与合成路线2-1-3中所述相同，R2代表低级烷基、-A-B基团(其中A是支链或直链低级亚烷基，B代表环上任选地有取代基的苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或吡咯烷基)、或者链烯基。)按照合成路线2-1-2所述对化合物(Id)进行烷基化或烯基化反应，由此制得化合物(Ie)。合成路线2-2

(式中Ar、R1、R2和m与通式(I)的相同。)在THF、二氯乙烷等有机溶剂中，用三乙酸硼氢化钠、氰基硼氢钠等对化合物(IV)和R1R2-NH进行还原性氨基化反应，由此直接制得化合物(If)。合成路线3

(式中Ar、R1、R2和m与通式(I)的相同。)加水分解乙腈化合物(If)，由此得到乙酰胺化合物(Ig)。加水分解可在硫酸等的酸性条件下通过加热来进行，或者在碱性条件下通过用过氧化氢处理来进行。另外，如果化合物(If)中的R2是苄基，可按照与合成路线2-1-3相同的方法脱除苄基，然后再按照与合成路线2-1-2和2-1-4相同的方法进行制备。
本发明的化合物可由化合物(Ia)和(Ib)通过适当地组合上述合成方法来制备。
用盐酸、硝酸、硫酸等无机酸，乙酸、柠檬酸、甲酸、酒石酸等有机酸，甲磺酸、甲苯磺酸等的磺酸，或者丙氨酸、亮氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺等的氨基酸处理化合物(I)，由此可制得化合物(I)的药理学上可接受的盐。
另外，可利用酸性光学分离剂的作用形成结晶性非对映异构体盐，然后再进行重结晶等方法，由此光学分离化合物(I)的旋光体。另外，使用手性固定相进行快速液相色谱分离，分离出对映体，由此可光学分离化合物(I)或其经修饰的化合物。
再者，在上述制备方法中，通过使用旋光化合物也可制得旋光化合物(I)。
本发明化合物可以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、吸入剂或糖浆剂等剂型口服给药，或者以注射剂或栓剂剂型非经口服给药。
本发明化合物可用作预防和治疗与毒蕈碱M3受体有关的疾病的药物，这些疾病具体而言是过敏性肠炎、痉挛性结肠炎和憩室炎等的消化器官疾病；尿失禁和尿频等的泌尿器官疾病；慢性闭塞性肺病、哮喘、肺纤维症和鼻炎等的呼吸器官疾病；由给药引起的恶心、呕吐、眩晕、梅尼埃尔病等的中枢神经性疾病。
实施本发明的最佳方式以下将通过实施例和制造例具体说明本发明，但本发明绝不仅限于此。制造例12-(3-羰基环戊基)-2，2-二苯基乙腈在氩气流和-10℃下，在二苯基乙腈(98.6g)、2-环戊-1-炔(41.9ml)的THF(1L)溶液中添加叔丁氧基钾(0.56g)，并搅拌30分钟。在反应混合物中添加6当量盐酸(0.83ml)，减压除去溶剂，在由此得到的残留物中添加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，在由此得到的残留物中添加异丁基醚(250ml)，取出沉淀物，然后干燥，得到白色粉末状的标题化合物(产量121.5g，收率88％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.29(10H，m)，3.36(1H，m)，2.49-2.16(4H，m)，2.00(2H，m)制造例22-(3-羰基环己基)-2，2-二苯基乙腈按照制造例1的方法由2-环己-1-炔制备无色结晶状的标题化合物(产量14.5g，定量的)。1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.28(10H，m)，2.94(1H，m)，2.46-2.34(4H，m)，2.12(1H，m)，1.92-1.69(3H，m)制造例32-(3-羰基环庚基)-2，2-二苯基乙腈按照制造例1的方法由2-环庚-1-炔制备无色结晶状的标题化合物(产量2.61g，收率57％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.23(10H，m)，2.92-2.70(2H，m)，2.57-2.43(3H，m)，2.04-1.83(3H，m)，1.73-1.26(3H，m)实施例12-[3-(苄基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈盐酸盐在ディ-ン·スタ-ケ装置中于加热回流下搅拌2-(3-羰基环戊基)-2，2-二苯基乙腈(27.5g)、苄胺(10.9ml)和甲苯磺酸一水合物(18.9g)的甲苯溶液(500ml)共5小时，同时除去反应中形成的水。冷却反应混合物，将真空浓缩得到的残留物溶解在乙醇(500ml)中。在冰冷却下，于乙醇溶液中添加硼氢化钠(15.1g)，并在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，用1当量乙酸酸化反应混合物，然后真空浓缩。在由此得到的残留物中添加水(300ml)，用碳酸氢钠调节为碱性，然后用乙酸乙酯(2×1L)萃取。用水(300ml)、饱和盐水(2×150ml)洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩乙酸乙酯溶液，然后将由此得到的油状物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，并添加4定量氯化氢乙酸乙酯溶液(40ml)。取出沉淀物，干燥，由此得到无色结晶状的标题化合物(产量13.1g，收率33％)。1H-NMR(CDCl3)δ10.1(2H，brs)，7.58-7.19(15H，m)，3.98(2H，brs)，3.34(1H，m)，3.00(1H，m)，2.11-1.94(2H，m)，1.85-1.68(4H，m)熔点＞230℃实施例22-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈在加热回流下搅拌2-[3-(苄基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈盐酸盐(12.1g)、甲酸(20.0ml)和37％甲醛水溶液(5.0ml)共11小时。在反应混合物中添加水(300ml)，用碳酸氢钠调节为碱性。用乙酸乙酯(2×1L)萃取由此得到的碱性水溶液，用水(300ml)、饱和盐水(2×300ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩乙酸乙酯溶液，对所得到的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液包含乙酸乙酯(20％)的己烷)，得到无色结晶状的标题化合物(产量10.6g，收率93％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.49-7.20(15H，m)，3.51(1H，d，J＝13.4Hz)，3.45(1H，d，J＝13.4Hz)，3.08(1H，m)，2.89(1H，m)，2.11(3H，s)，1.93-1.65(6H，m)熔点103-014℃实施例2-22-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈在氩气流下向2-(3-羰基环戊基)-2，2-二苯基乙腈(82.6g)、N-甲基苄基胺(38.7ml)和乙酸(17.2ml)的THF(1L)溶液中添加三乙酸硼氢化钠(100.0g)，并搅拌1小时。向反应混合物中添加水(100ml)，在反应停止后，添加氢氧化钠水溶液(1.5L)，变为碱性，用乙酸乙酯(1.5L、2×500ml)萃取。用水(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤乙酸乙酯萃取物，然后用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，由此得到淡黄色结晶状的标题化合物(产量113.16g，收率99％)。实施例32-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺向2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈(2.15g)的乙酸(5.0ml)溶液中添加70％硫酸(7.0ml)，在120℃下加热搅拌12小时。将反应混合物放冷至室温，倒入冰(30g)中。在冰冷下，用10M的氢氧化钠水溶液使所得到的水溶液变为碱性。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取该碱性水溶液，乙酸乙酯层用水(2×40ml)和饱和盐水(2×40ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩乙酸乙酯，对由此得到的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液包含乙酸乙酯(67％)的己烷)，得到油状的标题化合物(产量1.22g，收率56％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.18(15H，m)，5.41(2H，brs)，3.43(1H，m)，3.38(2H，brs)，2.86(1H，m)，2.05(1H，m)，1.98(3H，s)，1.85(2H，m)，1.34(3H，m)实施例4(A)2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐在常压和室温下，于氢气流中搅拌2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺(1.18g)、1当量盐酸(5ml)、乙醇(100ml)和10％Pd/C(0.3g)的混合物1小时。过滤混合物，真空浓缩，得到无色粉末状的标题化合物(产量1.02g，定量的)。1H-NMR(CDCl3)δ9.63(1H，brs)，8.78(1H，brs)，7.34-7.17(11H，m)，5.71(1H，brs)，3.53(1H，m)，3.27(1H，m)，2.63(3H，brs)，2.40-2.30(2H，m)，2.12-1.88(4H，m)(B)2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺在由(A)部分得到的2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(1.02g)中添加饱和碳酸氢钠水溶液，变为碱性，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该混合物。用饱和盐水(2×30ml)洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩乙酸乙酯溶液，得到无色油状的标题化合物(产量0.79g，收率87％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.23(10H，m)，5.64(2H，brs)，3.35(1H，m)，3.05(1H，m)，2.31(3H，s)，2.21(2H，m)，1.83(2H，m)，1.50(1H，m)，1.26(2H，m)实施例52-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在加热下回流2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(103mg)、甲苯磺酸苯乙基酯(111mg)、无水碳酸钾(48mg)和乙腈(3ml)共4小时。过滤反应混合物，真空浓缩，得到褐色橡胶状物质。对该橡胶状物质进行硅胶柱色谱分离(洗脱液包含乙醇(0-10％)的乙酸乙酯)，用二异丙基醚重结晶由此得到的油状物(80mg)，得到无色结晶状的标题化合物(产量19mg，收率15％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.12(15H，m)，5.35(2H，brs)，3.40(1H，m)，2.84(1H，m)，2.71(2H，m)，2.55(2H，m)，2.19(3H，s)，2.07(1H，m)，1.83(2H，m)，1.37-1.11(3H，m)熔点84-87℃制造例4甲苯磺酸3-苯基丙基酯在冰冷下，将甲苯磺酰氯(9.53g)添加在三乙胺(6.97ml)和3-苯基-1-丙醇(6.76ml)的乙醚(100ml)溶液中。移走冰浴，搅拌5小时，然后在加热回流下搅拌6小时。过滤反应混合物，真空浓缩。将所得到的残留物溶解在乙酸乙酯(500ml)中，用水(3×50ml)、饱和盐水(2×50ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩乙酸乙酯溶液，对由此得到的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液含有乙酸乙酯(0-10％)的己烷)，得到无色油状的标题化合物(产量10.5g，收率72％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26-7.17(3H，m)，7.07(2H，d，J＝6.8Hz)，4.03(2H，t，J＝5.9Hz)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，2.46(3H，s)，1.96(2H，m)实施例62-[3-[N-(3-苯基丙基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐在加热回流下搅拌2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(140mg)、甲苯磺酸3-苯基丙基酯(177mg)、无水碳酸钾(70mg)和乙腈(3ml)共3小时。过滤反应混合物，真空浓缩。对由此形成的橡胶状物质进行硅胶柱色谱分离(洗脱液含有甲醇(10％)的乙酸乙酯)，得到一油状物。将其溶解在乙酸乙酯(1ml)中，添加4当量的氯化氢乙酸乙酯溶液(0.1ml)，得到固体，然后干燥，制得无色粉末状的标题化合物(产量69mg，收率37％)。1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，brs)，7.31-7.17(15 H，m)，7.10(1H，brs)，6.78(1H，brs)，3.61(1H，m)，3.46(1H，m)，2.85(2H，m)，2.57(2H，m)，2.48(3H，s)，2.10(1H，m)，1.84(4H，m)，1.14(3H，m)实施例72-[3-[N-[2-(4-氯苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在加热回流下搅拌2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(150mg)、按照制造例4的方法制得的甲苯磺酸2-(4-氯苯基)乙基酯(203mg)、无水碳酸钾(105mg)和乙腈(5ml)共8小时。过滤反应混合物，真空浓缩。对由此形成的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液含有甲醇(0-9％)的乙酸乙酯)，制得无色粉末状的标题化合物(产量100mg，收率52％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.20(12H，m)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，5.45(2H，brs)，3.38(1H，m)，2.84(1H，m)，2.67(2H，m)，2.49(2H，m)，2.17(3H，s)，2.01(1H，m)，1.81(2H，m)，1.34(1H，m)，1.19(2H，m)实施例82-[3-[N-[2-(2-氯苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在加热回流下搅拌2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(150mg)、按照制造例4的方法制得的甲苯磺酸2-(2-氯苯基)乙基酯(203mg)、无水碳酸钾(105mg)和乙腈(5ml)共8小时。过滤反应混合物，真空浓缩。对由此形成的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液含有甲醇(0-9％)的乙酸乙酯)，制得无色粉末状的标题化合物(产量130mg，收率67％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.15(14H，m)，5.61(1H，brs)，5.46(1H，brs)，3.38(1H，m)，2.84(3H，m)，2.53(2H，m)，2.23(3H，s)，2.07(1H，m)，1.85(2H，m)，1.34(1H，m)，1.16(2H，m)实施例92-[3-[N-[2-(p-甲苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在加热回流下搅拌2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺(220mg)、按照制造例4的方法制得的甲苯磺酸2-(4-甲基苯基)乙基酯(210mg)、无水碳酸钾(50mg)和乙腈(5ml)共7小时。过滤反应混合物，真空浓缩。对由此形成的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液乙酸乙酯)，制得无色油状的标题化合物(产量130mg，收率43％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.26(10H，m)，7.05(4H，m)，5.39(2H，brs)，3.38(1H，m)，2.82(1H，m)，2.67(2H，m)，2.51(2H，m)，2.30(3H，s)，2.18(3H，s)，2.15(1H，m)，1.82(2H，m)，1.36-1.11(3H，m)实施例102-[3-[N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在加热回流下搅拌2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺(230mg)、按照制造例4的方法制得的甲苯磺酸2-(4-甲氧基苯基)乙基酯(230mg)、无水碳酸钾(50mg)和乙腈(5ml)共5小时。过滤反应混合物，真空浓缩。对由此形成的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液乙酸乙酯)，制得无色油状的标题化合物(产量180mg，收率55％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.27(10H，m)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)，6.80(2H，d，J＝8.1Hz)，5.75(1H，brs)，5.45(1H，brs)，3.77(3H，s)，3.37(1H，m)，2.81(1H，m)，2.61(2H，m)，2.51(2H，m)，2.17(3H，s)，2.00(1H，m)，1.81(2H，m)，1.36-1.10(3H，m)实施例112-[3-[N-(4-甲基戊-3-烯基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在加热回流下搅拌2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺(240mg)、按照制造例4的方法制得的甲苯磺酸4-甲基戊-3-烯基酯(200mg)、无水碳酸钾(60mg)和乙腈(5ml)共5小时。过滤反应混合物，真空浓缩。对由此形成的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液乙酸乙酯)，制得无色油状的标题化合物(产量140mg，收率47％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.26(10H，m)，5.45(1H，brs)，5.38(1H，brs)，5.02(1H，m)，3.38(1H，m)，2.77(1H，m)，2.27(2H，m)，2.11(3H，s)，2.05(3H，m)，1.82(2H，m)，1.67(3H，s)，1.58(3H，s)，1.34-1.07(3H，m)实施例12(A)2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈二(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐在2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈(4.57g)的乙腈(5ml)溶液中添加(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸(1.55g)。放置后，取出析出的固体，用乙腈重结晶，得到无色结晶状的标题化合物(产量2.36g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.27(15H，m)，6.80(2H，brs)，4.18(2H，m)，4.05(2H，brs)，3.52(1H，m)，3.16(1H，m)，2.49(3H，s)，2.45-2.32(6H，m)，2.22(3H，m)，2.04(3H，m)，1.82(2H，m)熔点139-140℃元素分析值(％)C37H42N2O6·0.25H2O理论值C 69.09 H 6.66 N 8.71实验值C 69.09 H 6.57 N 8.65(B)(-)-2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈在从(A)部分中得到的2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈二(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐(2.36g)中添加水(50ml)，用碳酸氢钠调节为碱性。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层。真空浓缩乙酸乙酯溶液，得到无色结晶状的标题化合物(产量1.42g)。[α]D29-28.2°(C＝1.0，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ7.49-7.20(15 H，m)，3.51(1H，d，J＝13.4Hz)，3.45(1H，d，J＝13.4Hz)，3.08(1H，m)，2.89(1H，m)，2.11(3H，s)，1.95-1.61(6H，m)实施例13(+)-2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在(-)-2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈(1.19g)的乙酸(2ml)溶液中添加70％硫酸(7ml)，在140C下加热搅拌4小时。在反应混合物中添加冰(50g)，用氢氧化钠(4.8g)水溶液调节为碱性。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取所形成的碱性水溶液，用水(40ml)、饱和盐水(2×40ml)洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。真空浓缩乙酸乙酯溶液，对所得到的黄色油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液含有己烷(33％)的乙酸乙酯)，得到无色油状的标题化合物(产量1.10g，收率88％)。[α]D29+37.9°(C＝1.1，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.18(15H，m)，5.41(2H，brs)，3.43(1H，m)，3.38(2H，brs)，2.86(1H，m)，2.05(1H，m)，1.98(3H，s)，1.85(2H，m)，1.34(3H，m)实施例14(+)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐在常压和室温下，于氢气流中搅拌(+)-2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺(0.98g)、1当量盐酸(3ml)、10％Pd/C(0.3g)和乙醇(30ml)。过滤反应混合物，真空浓缩，由此得到无色无定形的标题化合物(产量0.84g，定量的)。[α]D25+9.1°(C＝1.0，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ9.63(1H，brs)，8.78(1H，brs)，7.34-7.17(11H，m)，5.71(1H，brs)，3.53(1H，m)，3.27(1H，m)，2.63(3H，brs)，2.40-2.30(2H，m)，2.12-1.88(4H，m)实施例15(+)-2-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在加热回流下搅拌(+)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(0.28g)、甲苯磺酸苯乙基酯(0.22g)、无水碳酸钾(0.11mg)和乙腈(3ml)共4小时。过滤反应混合物，并真空浓缩。对所形成的褐色橡胶状物质进行硅胶柱色谱分离(洗脱液乙酸乙酯)，得到无色油状的标题化合物(产量0.23g，收率70％)。[α]D29+33.3°(C＝0.95，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.12(15H，m)，5.35(2H，brs)，3.40(1H，m)，2.84(1H，m)，2.71(2H，m)，2.55(2H，m)，2.19(3H，s)，2.07(1H，m)，1.83(2H，m)，1.37-1.11(3H，m)实施例162-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙腈在ディ-ン·スタ-ケ装置中于加热回流下搅拌2-(3-羰基环戊基)-2，2-二苯基乙腈(2.13g)、苯乙胺(0.97ml)和甲苯磺酸一水合物(1.46g)的甲苯溶液(200ml)共3小时，同时除去反应中形成的水。放冷后，真空浓缩反应混合物。将所得到的残留物溶解在乙醇(200ml)中。在冰冷却下，于乙醇溶液中添加硼氢化钠(0.73g)，并在室温下搅拌1小时。用1当量盐酸酸化反应混合物，然后真空浓缩。将由此得到的残留物溶解在水(50ml)中，用碳酸氢钠调节为碱性。用氯仿(2×200ml)萃取，并用水(30ml)、饱和盐水(30ml)洗涤氯仿层，然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩氯仿溶液，然后对由此得到的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液含有甲醇(0-1％)的氯仿)，制得油状的标题化合物(产量0.61g，收率21％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.46-7.17(15H，m)，3.16-3.04(2H，m)，2.91-2.80(4H，m)，2.00-1.39(7H，m)实施例172-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈在加热回流下搅拌2-(3-苯乙基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙腈(0.61g)、甲酸(1ml)、37％甲醛水溶液(1ml)和水(5ml)的混合物共3小时。冷却反应混合物后，添加饱和碳酸氢钠水溶液调节为碱性。用乙酸乙酯(2×80ml)萃取由此得到的碱性水溶液，用饱和盐水(2×30ml)洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩乙酸乙酯溶液，对所得到的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液包含己烷(50％)的乙酸乙酯)，得到油状的标题化合物(产量0.54g，收率86％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.15(15H，m)，3.08(1H，m)，2.91(1H，m)，2.78(2H，m)，2.66(2H，m)，2.32(3H，s)，1.90-1.58(6H，m)实施例182-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺将2-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈(100mg)溶解在70％硫酸(3.5ml)中，并在140℃下加热搅拌12小时。将反应混合物放冷至室温，倒入冰(30g)中。在冰冷下，用10M的氢氧化钠水溶液使所得到的水溶液变为碱性。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取该溶液，乙酸乙酯层用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩乙酸乙酯溶液，对由此得到的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液包含甲醇(1-9％)的氯仿)，得到一油状物。对此用乙醚重结晶，得到无色粉末状的标题化合物(产量3mg，收率3％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.12(15H，m)，5.35(2H，brs)，3.39(1H，m)，2.90(1H，m)，2.71(m，2H)，2.58(2H，m)，2.21(3H，s)，2.05(1H，m)，1.84(2H，m)，1.35-1.17(3H，m)实施例192-(3-苯乙基氨基环己基)-2，2-二苯基乙腈按照实施例16的方法，由2-(3-羰基环己基)-2，2-二苯基乙腈制备标题化合物的cis体，其为无色结晶(产量0.69g，收率38％)，trans体为无色油状物(产量0.32g，收率18％)。cis体、1H-NMR(CDCl3)δ7.47(4H，m)，7.35-7.16(11H，m)，2.90-2.72(4H，m)，2.56(2H，m)，2.02-1.05(9H，m)熔点126℃trans体、1H-NMR(CDCl3)δ7.44(4H，m)，7.36-7.18(11H，m)，3.00(2H，m)，2.83(2H，m)，2.72(2H，m)，1.69-1.25(9H，m)实施例20cis-2-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环己基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例17的方法，由cis-2-(3-苯乙基氨基环己基)-2，2-二苯基乙腈制备无色油状的标题化合物(产量0.52g，收率84％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.11(15H，m)，2.72-2.55(6H，m)，2.30(3H，s)，1.85(3H，m)，1.59(1H，m)，1.46-1.23(4H，m)实施例21trans-2-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环己基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例17的方法，由trans-2-(3-苯乙基氨基环己基)-2，2-二苯基乙腈制备无色油状的标题化合物(产量0.28g，收率90％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.06(15H，m)，2.97(1H，m)，2.66-2.55(5H，m)，2.01(3H，s)，1.81-1.63(3H，m)，1.49-1.32(4H，m)实施例22cis-2-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环己基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例18的方法，由cis-2-[3-(N-苯乙基氨基)环己基]-2，2-二苯基乙腈制备无色结晶状的标题化合物(产量0.19g，收率37％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.14(15H，m)，5.47(2H，brs)，2.97(1H，m)，2.73-2.63(5H，m)，2.27(3H，s)，2.03(1H，m)，1.80(3H，m)，1.44(1H，m)，0.98(1H，m)，0.56(2H，m)照射环己烷环上的1位氢核，并观测环己烷环上的3位氢核。熔点158-160℃实施例23trans-2-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环己基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例18的方法，由trans-2-[3-(N-苯乙基氨基)环己基]-2，2-二苯基乙腈制备无色油状的标题化合物(产量0.07g，收率52％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.18(15H，m)，5.41(1H，brs)，5.23(1H，brs)，3.30(1H，m)，2.80(4H，m)，2.46(1H，m)，2.41(3H，s)，2.05-1.61(4H，m)，1.41(1H，m)，1.07(1H，m)，0.85(1H，m)，0.67(1H，m)实施例242-(3-苄基氨基环己基)-2，2-二苯基乙腈按照实施例16的方法，由2-(3-羰基环己基)-2，2-二苯基乙腈和苄胺制备无色油状的标题化合物(产量2.45g，收率47％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.49-7.21(15H，m)，3.73(2H，s)，2.53(2H，m)，2.04-1.15(9H，m)实施例252-[3-(N-苄基甲基氨基)环己基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例17的方法，由2-(3-苄基氨基环己基)-2，2-二苯基乙腈制备无色油状的标题化合物(产量1.45g，收率61％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.23(15H，m)，3.55(1H，d，J＝13.0Hz)，3.47(1H，d，J＝13.0Hz)，2.53(2H，m)，2.17(3H，s)，1.88(3H，m)，1.55(1H，m)，1.47-1.23(4H，m)实施例262-[3-(N-苄基甲基氨基)环己基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例18的方法，由2-[3-(N-苄基甲基氨基)环己基]-2，2-二苯基乙腈制备无色结晶状的标题化合物(产量0.33g，收率56％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.28(15H，m)，5.48(2H，brs)，3.53(1H，d，J＝13.5Hz)，3.46(1H，d，J＝13.5Hz)，2.91(1H，m)，2.70(1H，m)，2.11(3H，s)，2.04(1H，m)，1.80(3H，m)，1.42(1H，m)，1.06(1H，m)，0.73-0.53(2H，m)熔点70℃实施例272-(3-甲基氨基环己基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐按照实施例4的方法，由2-[3-(N-苄基甲基氨基)环己基]-2，2-二苯基乙酰胺制备无色非结晶状的标题化合物(产量0.09g，定量的)。1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.29(10H，m)，3.22(1H，m)，3.10(1H，m)，2.61(3H，s)，2.26(1H，m)，2.09(1H，m)，1.87(2H，m)，1.56(1H，m)，0.96(1H，m)，0.63(2H，m)实施例282-[3-[N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]环己基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例10的方法，由2-(3-甲基氨基环己基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐制备无色非结晶状的标题化合物(产量0.18g，收率70％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.26(10H，m)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，6.80(2H，d，J＝8.6Hz)，5.52(2H，brs)，3.78(3H，s)，2.96(1H，m)，2.74-2.55(5H，m)，2.24(3H，s)，2.00(1H，m)，1.78(3H，m)，1.43(1H，m)，0.96(1H，m)，0.65-0.49(2H，m)实施例292-[3-[N-(3-苯基丙基)甲基氨基]环己基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例6的方法，由2-(3-甲基氨基环己基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐制备无色结晶状的标题化合物(产量0.07g，收率53％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.15(15H，m)，5.49(1H，brs)，5.39(1H，brs)，2.98(1H，m)，2.89(1H，m)，2.61(2H，m)，2.44(2H，m)，2.35(3H，s)，1.98(1H，m)，1.78(5H，m)，1.42(1H，m)，0.96(1H，m)，0.66-0.50(2H，m)熔点119℃制造例5甲苯磺酸2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基酯在冰冷下，于2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙醇(33.5g)、三乙胺(31ml)的THF(40ml)溶液中添加甲苯磺酰氯(38.9g)，然后在室温下搅拌。在反应混合物中添加水和乙醚，有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水碳酸钠干燥。真空浓缩有机层，对所形成的残留物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液己烷/乙酸乙酯＝6/1-3/1)，由此制得标题化合物(产量49.18g，收率76％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，6.94(1H，s)，6.82(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，4.54(2H，td，J＝8.6，3.1Hz)，4.15(2H，t，J＝7.3Hz)，3.14(2H，t，J＝8.6Hz)，2.87(2H，t，J＝7.3Hz)，2.44(3H，s)实施例302-[3-[N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]甲基氨基]环己基]-2，2-二苯基乙酰胺在加热回流下搅拌2-(3-甲基氨基环己基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(90mg)、甲苯磺酸2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基酯(76mg)、无水碳酸钾(66mg)和乙腈(4ml)共6小时。过滤反应混合物，然后真空浓缩，将由此形成的褐色油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液含有甲醇(1-9％)的氯仿)，制得无色结晶状的标题化合物(产量40mg，收率36％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.30(10H，m)，6.98(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(1H，d，J＝7.8Hz)，5.55(2H，brs)，4.53(2H，t，J＝8.6Hz)，3.16(2H，t，J＝8.6Hz)，2.96(1H，m)，2.79-2.59(5H，m)，2.26(3H，s)，2.02(1H，m)，1.79(3H，m)，1.44(1H，m)，0.97(1H，m)，0.58(2H，m)熔点77℃实施例312-(3-苯乙基氨基环庚基)-2，2-二苯基乙腈按照实施例16的方法，由(3-羰基环庚基)二苯基乙腈制备无色油状的标题化合物(产量0.20g，收率6％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.61-7.11(15H，m)，2.91(1H，m)，2.71-2.43(3H，m)，1.96-1.36(13H，m)实施例322-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环庚基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例17的方法，由2-(3-苯乙基氨基环庚基)-2，2-二苯基乙腈制备无色油状的标题化合物(产量0.12g，收率57％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.09(15H，m)，2.89(1H，m)，2.79(1H，m)，2.64(2H，m)，2.43(2H，m)，2.13(3H，s)，1.82(5H，m)，1.51-1.34(5H，m)实施例332-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环庚基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例18的方法，由2-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环庚基]-2，2-二苯基乙腈制备无色结晶状的标题化合物(产量0.05g，收率42％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.14(15H，m)，5.31(2H，brs)，3.12(1H，s)，2.71-2.55(5H，m)，2.28(3H，s)，1.62-1.44(3H，m)，1.15(1H，m)，0.77(1H，m)熔点63℃实施例34(A)2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈二(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐按照实施例12(A)的方法，由(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸制备无色结晶状的标题化合物(产量2.13g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.28(15H，m)，6.76(2H，brs)，4.18(2H，m)，4.04(2H，brs)，3.53(1H，m)，3.14(1H，m)，2.48(3H，s)，2.46-2.33(6H，m)，2.22(3H，m)，2.04(3H，m)，1.82(2H，m)熔点139-144℃元素分析值(％)C37H42N2O6·0.25H2O理论值C 69.09 H 6.66 N 8.71实验值C 69.02 H 6.54 N 8.65(B)(+)-2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例12(B)的方法，由(A)部分中制得的2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈二(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐制得无色结晶状的标题化合物(产量16g)。[α]D28+27.5°(C＝1.0，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.22(15H，m)，3.51(1H，d，J＝13.5Hz)，3.45(1H，d，J＝13.5Hz)，3.09(1H，m)，2.89(1H，m)，2.10(3H，s)，1.93-1.60(6H，m)实施例35(-)-2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例13的方法，由(+)-2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈制得无色油状的标题化合物(产量0.58g，收率53％)。[α]D26-34.4°(C＝0.81，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.18(15H，m)，5.41(2H，brs)，3.43(1H，m)，3.38(2H，brs)，2.84(1H，m)，2.05(1H，m)，1.98(3H，s)，1.85(2H，m)，1.34(3H，m)实施例36(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐按照实施例14的方法，由(-)-2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺制得无色非结晶状的标题化合物(产量0.50g，定量的)。[α]D27-8.7°(C＝1.5，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ9.79(1H，brs)，8.61(1H，brs)，7.61(1H，brs)，7.33-7.14(10H，m)，5.72(1H，brs)，3.54(1H，m)，3.26(1H，m)，2.64(3H，brs)，2.47-2.36(2H，m)，2.14-2.00(2H，m)，1.89(2H，m)实施例37(-)-2-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例15的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐制得无色油状的标题化合物(产量0.15g，收率67％)。[α]D28-32.1°(C＝1.5，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.12(15H，m)，5.44(2H，brs)，3.40(1H，m)，2.83(1H，m)，2.71(2H，m)，2.55(2H，m)，2.19(3H，s)，2.07(1H，m)，1.83(2H，m)，1.36-1.11(3H，m)实施例38(-)-2-[3-[N-[2-(4-硝基苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例15的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐与甲苯磺酸2-(4-硝基苯基)乙基酯反应制得无色油状的标题化合物(产量87mg，收率48％)。MS m/z458(C28H31N3O3+H)[α]D26-25.9°(C＝0.87，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ8.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35-7.26(12H，m)，5.43(2H，brs)，3.39(1H，m)，2.86(1H，m)，2.78(2H，m)，2.55(2H，m)，2.18(3H，s)，2.02(1H，m)，1.89-1.71(2H，m)，1.37(1H，m)，1.13(2H，m)实施例39(-)-2-[3-[N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例38的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐与甲苯磺酸2-(4-叔丁基苯基)乙基酯反应制得无色油状的标题化合物(产量0.14g，收率75％)。[α]D27-34.3°(C＝1.31，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.22(12H，m)，7.07(2H，d，J＝7.9Hz)，5.72(1H，brs)，5.47(1H，brs)，3.38(1H，m)，2.83(1H，m)，2.67(2H，m)，2.54(2H，m)，2.18(3H，s)，2.02(1H，m)，1.80(2H，m)，1.36-1.10(12H，m)实施例40(-)-2-[3-[N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例38的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐与甲苯磺酸2-(3，4-二甲基苯基)乙基酯反应制得无色油状的标题化合物(产量0.12g，收率68％)。MS m/z441(C30H36N2O+H)[α]D28-35.4°(C＝0.95，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.23(10H，m)，7.02(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.9Hz)，5.46(2H，brs)，3.38(1H，m)，2.82(1H，m)，2.61(2H，m)，2.52(2H，m)，2.22(3H，s)，2.21(3H，s)，2.18(3H，s)，2.04(1H，m)，1.84(2H，m)，1.36-1.11(3H，m)实施例41(-)-2-[3-[N-[2-(3-氯苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例38的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐与甲苯磺酸2-(3-氯苯基)乙基酯反应制得无色油状的标题化合物(产量0.13g，收率73％)。MS m/z447(C28H31N2OCl+H)[α]D27-31.3°(C＝1.19，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.26(10H，m)，7.21-7.11(3H，m)，7.00(1H，d，J＝6.1Hz)，5.43(2H，brs)，3.38(1H，m)，2.82(1H，m)，2.65(2H，m)，2.51(2H，m)，2.17(3H，s)，2.03(1H，m)，1.82(2H，m)，1.34-1.11(3H，m)实施例42(-)-2-[3-[N-[2-(4-乙氧羰基甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例38的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐与甲苯磺酸2-(4-乙氧羰基甲氧基苯基)乙基酯反应制得无色油状的标题化合物(产量0.16g，收率71％)。[α]D28-31.7°(C＝1.40，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.26(10H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，5.41(2H，brs)，4.58(2H，s)，4.27(2H，dd，J＝7.3Hz，14.0Hz)，3.39(1H，m)，2.82(1H，m)，2.63(2H，m)，2.50(2H，m)，2.17(3H，s)，2.03(1H，m)，1.82(2H，m)，1.36-1.10(6H，m)实施例43(-)-2-[3-[N-[2-(4-氨基苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在常压和室温下于氢气流中搅拌(-)-2-[3-[N-[2-(4-硝基苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺(100mg)、1当量盐酸(1ml)、乙醇(10ml)和10％Pd/C(20mg)的混合物共1小时。过滤反应混合物，然后真空浓缩，得到无色晶体(产量120mg，定量的)。将该晶体(50mg)添加至乙酸乙酯(100ml)中，用氢氧化钠水溶液(10ml)和饱和盐水(2×10ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，制得无色油状的标题化合物(产量45mg)。MS m/z428(C30H33N3O+H)[α]D28-27.6°(C＝0.45，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.23(10H，m)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz)，6.60(2H，d，J＝8.0Hz)，5.44(2H，brs)，3.54(2H，brs)，3.38(1H，m)，2.84(1H，m)，2.58(2H，m)，2.50(2H，m)，2.18(3H，s)，1.95(1H，m)，1.82(2H，m)，1.34-1.12(3H，m)实施例44(-)-2-[3-[N-[2-(4-乙酰胺基苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺搅拌(-)-2-[3-[N-[2-(4-氨基苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺(27mg)、吡啶(1ml)和乙酸酐(1mg)的混合物共8小时。真空浓缩反应混合物，将残留物溶解在乙酸乙酯(80ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和盐水(20ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩乙酸乙酯溶液，对所形成的油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液氯仿/甲醇/30％氨水＝15/1/0.01)，由此制得无色油状的标题化合物(产量13mg，收率59％)。MS m/z470(C30H35N3O2+H)[α]D26-30.9°(C＝0.13，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.26(12H，m)，7.09-7.06(3H，m)，5.40(2H，brs)，3.38(1H，m)，3.85(1H，m)，2.67(2H，m)，2.52(2H，m)，2.18(3H，s)，2.16(3H，s)，2.03(1H，m)，1.90-1.74(2H，m)，1.42-1.08(3H，m)实施例45(-)-2-[3-[N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例38的方法，使(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐与甲苯磺酸2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基酯反应，由此制得无色油状的标题化合物(产量0.12g，收率66％)。MS m/z455(C30H34N2O2+H)[α]D26-25.8°(C＝1.18，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.23(10H，m)，6.97(1H，s)，6.86(1H，d，J＝7.9Hz)，6.67(1H，d，J＝7.9Hz)，5.44(2H，brs)，4.53(2H，t，J＝7.9Hz)，3.39(1H，m)，3.16(2H，t，J＝8.5Hz)，3.39(1H，m)，3.16(2H，t，J＝8.5Hz)，2.85(1H，m)，2.62(2H，m)，2.5 1(2H，m)，2.19(3H，m)，2.04(1H，m)，1.83(2H，m)，1.34-1.13(3H，m)实施例462-[3-[N-(4-甲基戊基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐将2-[3-[N-(4-甲基戊-3-烯基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺(140mg)溶解在二异丙基醚(2ml)中。在其中加入4当量氯化氢乙酸乙酯溶液(0.2ml)，取出沉淀物，得到无色晶体(151mg)。在常压和室温下于氢气流中搅拌上述晶体(30mg)、乙醇(2ml)和10％Pd/C(20mg)的混合物。过滤反应混合物，然后真空浓缩，由此得到无色晶体状的标题化合物(产量28mg，收率93％)。1H-NMR(CDCl3)δ12.0(1H，brs)，7.37-7.27(10H，m)，5.53(1H，brs)，5.45(1H，brs)，3.59(1H，m)，3.42(1H，m)，2.83(1H，m)，2.54-2.42(4H，m)，2.07-1.49(10H，m)，1.14(1H，m)，0.87(6H，d，J＝6.8Hz)熔点75.9-77.6℃实施例47(-)-2-[3-[N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例38的方法，在回流下于乙腈(5ml)中搅拌(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(0.15g)、按照与制造例5相同的方法制得的甲苯磺酸2-(6-甲基吡啶基)乙基酯(0.15g)和无水碳酸钾(0.14g)共8小时。冷却后，过滤反应混合物，减压蒸馏液体，对所形成的残留物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液含有甲醇(0-20％)的乙酸乙酯)，由此制得无色油状的标题化合物(产量0.14g，收率67％)。[α]D31-36.0°(C＝1.29，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.22(11H，m)，6.92(2H，m)，5.65(1H，brs)，5.47(1H，brs)，3.37(1H，m)，2.89-2.83(3H，m)，2.72-2.66(2H，m)，2.50(3H，s)，2.19(3H，s)，2.24(1H，m)，1.79(2H，m)，1.38-1.10(3H，m)MS m/z428(C28H33N3O+H)实施例48(-)-2-[3-[N-[2-(吡啶-2-基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例38的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺(0.20g)与甲苯磺酸2-(2-吡啶基)乙基酯(0.18g)反应制得无色油状的标题化合物(产量0.20g，收率75％)。[α]D28-21.9°(C＝2.02，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H，d，J＝4.9Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.3Hz，7.9Hz)，7.38-7.24(10H，m)，7.09(2H，m)，5.86(1H，brs)，5.48(1H，brs)，3.36(1H，m)，2.89(3H，m)，2.70(2H，m)，2.19(3H，s)，2.04(1H，m)，1.82(2H，m)，1.37-1.08(3H，m)MS m/z414(C27H31N3O+H)实施例49(-)-2-[3-[N-[trans-3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-烯基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例2-2的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(0.21g)与trans-3-(2-(6-甲基吡啶))丙烯醛(0.09g)反应制得黄色油状的标题化合物(产量0.10g，收率88％)。[α]D31-38.5°(C＝0.99，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.48(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40-7.25(10H，m)，7.13(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，d，J＝7.3Hz)，6.57(2H，m)，5.70(1H，brs)，5.47(1H，brs)，3.38(1H，m)，3.13(2H，d，J＝5.5Hz)，2.84(1H，m)，2.51(3H，s)，2.12(3H，s)，2.07(1H，m)，1.82(2H，m)，1.39-1.15(3H，m)MS m/z440(C29H33N3O+H)实施例50(-)-2-[3-[N-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在常压和室温下于氢气流中搅拌实施例49中制得的(-)-2-[3-[N-[trans-3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-烯基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺(0.13g)、乙醇(5ml)和10％Pd-C(0.04g)的混合物共1小时。过滤混合物，真空浓缩液体，得到一油状物。对该油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液氯仿/甲醇＝30/1)，得到无色油状的标题化合物(产量0.04g，收率31％)。[α]D30-7.8°(C＝0.49，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.47(1H，t，J＝7.3Hz)，7.36-7.28(10H，m)，6.97(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96(1H，d，J＝7.3Hz)，5.81(1H，brs)，5.51(1H，brs)，3.44(2H，m)，2.82-2.71(4H，m)，2.48(3H，s)，2.42(3H，s)，2.20-2.11(3H，m)，1.99-1.89(2H，m)，1.67-1.50(3H，m)MS m/z442(C29H35N3O+H)实施例51(-)-2-[3-[N-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例38的方法，使(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(0.14g，0.4mmol)和按照与制造例5相同的方法制得的2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基甲苯磺酸酯(0.12g，0.44mmol)反应，由此制得结晶性粉末状的标题化合物(产量0.03g，收率15％)。熔点127-128.5℃[α]D29-17.0°(C＝0.19，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.12-7.52(10H，m)，6.84(1H，d，J＝1.22Hz)，6.75(1H，s)，5.29-5.62(2H，brs)，3.79(2H，dd，J＝7.32，6.71Hz)，3.24-3.44(1H，m)，2.70-2.90(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝7.32，6.71Hz)，2.30(3H，s)，2.13(3H，s)，1.56-2.04(3H，m)，1.22-1.48(1H，m)，0.92-1.20(2H，m)MS m/z417(C26H32N4O+H)实施例52(-)-2-[3-[N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在四氢呋喃(4ml)中，于室温下在氩气流中搅拌(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺(0.19g)、6-甲基吡啶-2-醛(0.067g)、三乙酸硼氢化钠(0.19g)和乙酸(0.03ml)共1小时。添加水(1ml)，然后搅拌10分钟，接着添加水和氢氧化钠水溶液成为碱性，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到一油状物。对该油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，由此制得无色非结晶状的标题化合物(产量0.14g，收率63％)。[α]D30-21.8°(C＝1.39，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.48(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40-7.26(10H，m)，7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，6.97(1H，d，J＝7.3Hz)，5.47(2H，brs)，3.55(1H，d，J＝14.0Hz)，3.49(1H，d，J＝14.0Hz)，3.37(1H，m)，2.90(1H，m)，2.51(3H，s)，2.08(1H，m)，2.05(3H，m)，1.93-1.79(2H，m)，1.41-1.20(3H，m)MS m/z414(C27H31N3O+H)实施例53(+)-2-[3-[N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例52的方法，由(+)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(0.19g)与6-甲基吡啶-2-醛(0.07g)反应制得无色油状的标题化合物(产量0.11g，收率51％)。[α]D27+23.1°(C＝1.12，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.48(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40-7.23(10H，m)，7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96(1H，d，J＝7.3Hz)，5.71(1H，brs)，5.46(1H，brs)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，3.48(1H，d，J＝14.0Hz)，3.37(1H，m)，2.92(1H，m)，2.50(3H，s)，2.08(1H，m)，2.05(3H，m)，1.90-1.78(2H，m)，1.41-1.23(3H，m)MS m/z414(C27H31N3O+H)实施例54(-)-2-[3-[N-(3-甲氧基苄基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例52的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(0.14g，0.4mmol)与m-茴香醛(0.05)g，0.4mmol)反应制得油状的标题化合物(产量0.05g，收率29％)。[α]D32-26.0°(C＝0.35，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.12-7.46(11H，m)，6.68-6.86(3H，m)，5.47(2H，brs)，3.78(3H，s)，3.22-3.48(3H，m)，2.66-2.92(1H，m)，1.68-2.16(6H，m)，1.12-1.50(3H，m)MS m/z429(C28H32N2O2+H)实施例55(-)-2-[3-[N-(3-甲基苄基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例52的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(0.14g，0.4mmol)与m-甲苯甲醛(0.05g，0.4mmol)反应制得油状的标题化合物(产量0.04g，收率23％)。[α]D27-27.6°(C＝0.38，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.22-7.48(10H，m)，7.12-7.18(1H，m)，6.90-7.08(3H，m)，5.29-5.64(2H，brs)，3.02-3.48(3H，m)，2.72-2.94(1H，m)，2.31(3H，s)，1.68-2.14(6H，m)，1.06-1.48(3H，m)MS m/z413(C28H32N2O+H)实施例56(-)-2-[3-[N-(2-皮考基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例52的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(0.17g，0.5mmol)与吡啶-2-醛(0.05g，0.5mmol)制得无色非结晶状的标题化合物(产量0.05g，收率26％)。[α]D26-21.4°(C＝1.03，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，d，J＝4.22Hz)，7.56-7.62(1H，m)，7.23-7.40(1H，m)，7.09-7.13(1H，m)，5.48(2H，br)，3.51-3.60(2H，m)，3.33-3.49(1H，m)，2.86-2.98(1H，m)，2.09-2.19(1H，m)，2.04(3H，s)，1.80-1.99(2H，m)，1.25-1.47(3H，m)MS m/z400(C26H29N3O+H)实施例57(-)-2-[3-[N-(3-皮考基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例52的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(0.21g)与吡啶-3-醛(0.06g)制得无色油状的标题化合物(产量0.10g，收率42％)。[α]D30-24.7°(C＝1.12，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ8.44(2H，m)，7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，7.42-7.27(10H，m)，7.20(1H，m)，5.51(2H，brs)，3.37(3H，m)，2.87(1H，m)，2.09-1.81(3H，m)，1.97(3H，s)，1.40(1H，m)，1.33-1.20(2H，m)MS m/z400(C26H29N3O+H)实施例58(-)-2-[3-[N-(4-皮考基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例52的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(0.21g)与吡啶-4-醛(0.06g)制得无色油状的标题化合物(产量0.16g，收率67％)。[α]D30-21.3°(C＝1.20，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ8.46(2H，d，J＝5.8Hz)，7.41-7.27(10H，m)，7.16(2H，d，J＝5.8Hz)，5.46(2H，brs)，3.40(1H，m)，3.36(2H，s)，2.87(1H，m)，2.05-1.74(3H，m)，1.98(3H，s)，1.40(1H，m)，1.32-1.23(2H，m)MS m/z400(C26H29N3O+H)实施例59(-)-2-[3-[N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在回流下于乙腈(10ml)中搅拌(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺(0.31g，1mmol)、4-氯甲基-2-甲基-1，3-噻唑(0.15g，1mmol)和碳酸钾(0.14g，1mmol)的混合物共2小时。减压浓缩溶剂，用氯仿萃取，然后用碳酸钾干燥。减压浓缩，对所得到的残留物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液氯仿/甲醇＝20/1)，由此得到无色非结晶状的标题化合物(产量0.34g，收率81％)。[α]D26-30.5°(C＝1.54，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.23-7.41(10H，m)，6.87(1H，s)，5.46(2H，s)，3.47-3.59(2H，m)，3.35-3.42(1H，m)，2.83-2.89(1H，m)，2.67(3H，s)，2.05-2.25(1H，m)，2.08(3H，s)，1.76-1.95(2H，m)，1.16-1.43(3H，m)MS m/z420(C25H29N3OS+H)实施例60(-)-2-[3-[N-(5-甲基糠基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例52的方法，由(-)-2-(3-甲基氨基环戊基)-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(0.14g，0.4mmol)与5-甲基糠醛(0.04g，0.4mmol)制得油状的标题化合物(产量0.09g，收率57％)。[α]D28-27.5°(C＝0.73，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.16-7.44(10H，m)，5.99(1H，d，J＝3.05Hz)，5.84(1H，dd，J＝3.05Hz，1.22Hz)，5.45(2H，brs)，3.24-3.50(3H，m)，2.62-2.84(1H，m)，2.25(3H，s)，2.08(3H，s)，1.99-2.14(1H，m)，1.62-1.98(2H，m)，1.04-1.44(3H，m)MS m/z403(C26H30N2O2+H)实施例612-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例52的方法，由2-(3-羰基环戊基)-2，2-二苯基乙腈(0.44g，1.6mmol)与1-甲基哌嗪(0.18ml，1.6mmol)制得白色粉末状的标题化合物(产量0.44g，收率77％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.08-7.56(10H，m)，2.96-3.16(1H，m)，2.30(3H，s)，2.08-2.76(9H，m)，1.42-2.01(6H，m)MS m/z360(C24H29N3+H)实施例622-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例35的方法，由2-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈(0.42g，1.16mmol)制得白色结晶性粉末状的标题化合物(产量0.33g，收率75％)。熔点154.5-156℃1H-NMR(CDCl3)δ7.04-7.50(10H，m)，5.41(2H，brs)，3.24-3.54(1H，m)，1.68-2.92(14H，m)，0.94-1.47(4H，m)MS m/z378(C24H31N3O+H)实施例632-[3-(1-苄基哌嗪-4-基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例52的方法，由2-(3-羰基环戊基)-2，2-二苯基乙腈(1.76g，6.4mmol)与1-苄基哌嗪(1.1ml，6.4mmol)制得白色粉末状的标题化合物(产量2.35g，收率84％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.08-7.58(15H，m)，3.38-3.56(2H，m)，2.96-3.12(1H，m)，2.11-2.88(9H，m)，1.44-2.02(6H，m)MS m/z436(C30H33N3+H)实施例642-[3-(1-苄基哌嗪-4-基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例35的方法，由2-[3-(1-苄基哌嗪-4-基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈(2.29g，5.26mmol)制得白色非结晶状的标题化合物(产量0.75g，收率31％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.06-7.50(15H，m)，5.42(2H，brs)，3.14-3.58(3H，m)，2.14-2.82(8H，m)，1.64-2.12(3H，m)，0.94-1.46(4H，m)MS m/z454(C30H35N3O+H)实施例652-[3-(1H-哌嗪-4-基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在氢气流中于室温搅拌2-[3-(1-苄基哌嗪-4-基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺(0.59g，1.30mmol)、10％Pd/C(0.08g)、1当量盐酸(2.6ml)和乙醇(20ml)的混合物共2小时。除去不溶物后，减压浓缩，在碱存在下用氯仿萃取。用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，由此制得无色油状的标题化合物(0.47g，定量的)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.52(10H，m)，5.44(2H，brs)，3.24-3.48(1H，m)，2.70-2.92(4H，m)，2.52-2.68(1H，m)，2.16-2.50(4H，m)，1.64-2.14(4H，m)，0.94-1.47(3H，m)实施例662-[3-(1-异丙基哌嗪-4-基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例52的方法，由2-[3-(1H-哌嗪-4-基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺(0.28g，0.77mmol)与丙酮(0.09g，1.54mmol)制得白色非结晶状的标题化合物(产量0.22g，收率72％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.12-7.52(10H，m)，5.47(2H，brs)，3.24-3.46(1H，m)，2.14-2.82(9H，m)，1.68-2.12(3H，m)，1.02(6H，d，J＝6.71Hz)，0.92-1.44(4H，m)MS m/z406(C26H35N3O+H)实施例672-[3-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌嗪-4-基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺按照实施例11的方法，由2-[3-(1H-哌嗪-4-基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺(0.25g，0.69mmol)、5-溴-2-甲基-2-戊烯(0.11g，0.69mmol)制备无色非结晶状的标题化合物(0.09g，收率28％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.08-7.48(10H，m)，5.40(2H，brs)，4.96-5.14(1H，m)，3.24-3.51(1H，m)，1.72-2.84(15H，m)，1.67(3H，s)，1.60(3H，s)，0.92-1.46(4H，m)MS m/z446(C29H39N3O+H)实施例682-[3-(甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈盐酸盐在常压和室温下于氢气流中搅拌(+)-2-[3-(N-苄基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈(2.40g)、1当量盐酸(10ml)、乙醇(50ml)和10％Pd/C(0.3g)的混合物共1小时。过滤混合物，真空浓缩，由此制得无色结晶状的标题化合物(产量2.04g，收率99％)。熔点271℃(分解)[α]D22+23.5°(C＝1.00，CH3OH)1H-NMR(CDCl3)δ9.64(2H，brs)，7.49-7.24(10H，m)，3.55(1H，m)，3.14(1H，m)，2.60(3H，brs)，2.16(3H，m)，1.81(3H，m)MS m/z291(C20H22N2+H)实施例692-[3-[N-[[(S)-(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例38的方法，用2-[3-(甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈盐酸盐(0.65g)、(S)-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2-基)甲基]甲苯磺酸酯(0.82g)制备无色油状的标题化合物(产量0.51g，收率49％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.70(2H，d，J＝7.9Hz)，7.47-7.23(12H，m)，3.66(1H，m)，3.38(1H，m)，3.05(2H，m)，2.85(1H，m)，2.60(1H，m)，2.42(4H，m)，2.29(3H，s)，1.90-1.44(10H，m)实施例702-[3-[N-[[(S)-(吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈在47％氢溴酸(5ml)中于回流下搅拌2-[3-[N-[[(S)-(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈(0.20g)和苯酚(0.15g)共2小时。冷却后，用己烷-甲苯(1/1)混合物萃取反应液，用10当量的氢氧化钠水溶液使水层变为碱性。用氯仿(3×100ml)萃取该碱性水溶液，然后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩，得到标题化合物(产量0.10g，收率71％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.16(10H，m)，3.64(1H，m)，3.40-3.11(5H，m)，2.54-2.36(2H，m)，2.26(3H，s)，2.09-1.45(10H，m)实施例712-[3-[N-[[(S)-(N-甲基吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈在加热回流下搅拌2-[3-[N-[[(S)-(吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈(0.10g)、甲酸(1.0ml)和福尔马林(1.0ml)的混合物共5小时。添加水和氢氧化钠水溶液，变为碱性，然后用氯仿(3×70ml)萃取。水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到一油状物。对该油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液氯仿/甲醇＝30/1-10/1)，由此制得无色油状的标题化合物(产量80mg，收率80％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47-6.71(10H，m)，3.05(2H，m)，2.87(1H，m)，2.49(4H，m)，2.32-2.20(3H，m)，2.20(3H，s)，1.98(1H，m)，1.87-1.47(9H，m)实施例72(-)-2-[3-[N-[[(S)-(N-甲基吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺在120℃下搅拌2-[3-[N-[[(S)-(N-甲基吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈(80mg)和70％硫酸(3.5ml)的混合物共2小时。冷却后，添加氢氧化钠水溶液调节为碱性，然后用氯仿(4×50ml)萃取。水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到一油状物。对该油状物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液氯仿/甲醇＝10/1)，由此制得无色油状的标题化合物(产量34mg，收率41％)。[α]D30-60.6°(C＝0.42，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.23(10H，m)，5.40(2H，brs)，3.34(1H，m)，3.22(1H，m)，2.86(1H，m)，2.45(4H，m)，2.27(3H，m)，2.10(3H，s)，2.01-1.73(6H，m)，1.57(1H，m)，1.45-1.17(3H，m)MS m/z406(C26H35N3O+H)实施例732-[3-[N-[[(R)-(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例69的方法，用2-[3-(甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙腈盐酸盐(0.65g)、(R)-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2-基)甲基]甲苯磺酸酯(0.82g)制备无色油状的标题化合物(产量0.49g，收率47％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(4H，m)，7.36-7.24(8H，m)，3.62(1H，m)，3.41(1H，m)，3.04(2H，m)，2.82(1H，m)，2.57(1H，m)，2.49(4H，m)，2.27(3H，s)，1.83-1.46(10H，m)实施例742-[3-[N-[[(R)-(吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例70的方法，由2-[3-[N-[[(R)-(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈(0.49g)制备油状的标题化合物(产量0.45g，定量的)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47-6.94(10H，m)，3.60(1H，m)，3.09(4H，m)，2.36(6H，m)，1.87-1.51(10H，m)实施例752-[3-[N-[[(R)-(N-甲基吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例71的方法，由2-[3-[N-[[(R)-(吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈(0.45g)制备无色油状的标题化合物(产量0.16g，收率44％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.22(10H，m)，3.09(2H，m)，2.80(1H，m)，.249(1H，m)，2.39(3H，s)，2.34(3H，m)，2.19(3H，s)，2.00(1H，m)，1.87-1.50(9H，m)实施例76(+)-2-[3-[N-[[(R)-(N-甲基吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈按照实施例72的方法，由2-[3-[N-[[(R)-(N-甲基吡咯烷-2-基)]甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙腈(0.16g)制备油状的标题化合物(产量90mg，收率56％)。[α]D27+27.9°(C＝1.16，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.26(10H，m)，5.41(2H，brs)，3.34(1H，m)，3.10(1H，m)，2.82(1H，m)，2.39(4H，m)，2.26(3H，m)，2.10(3H，s)，2.05-1.69(6H，m)，1.53(1H，m)，1.35(1H，m)，1.21(2H，m)MS m/z406(C26H35N3O+H)







发明效果1、在经分离的豚鼠回肠纵向肌肉中对毒蕈碱M3拮抗作用击打Hartley系豚鼠的头后部，并放血杀死，切除直肠间膜，由此摘出回肠。彻底洗净回肠中的内容物，在其内腔中插入直径为5-7mm的玻璃棒，沿着肠管膜附着部分用剃须刀切断纵向肌肉，并将棉棒放置在纵向肌肉和环形肌肉的界面之间，小心干燥该组织，由此制得纵向肌肉的剥离标本。在注满Krebs碳酸缓冲液的10ml器官浴中将该标本在37C下保温，通入95％O2-5％CO2，并在1g的静张力下悬垂，然后稳定60分钟。用累积法由10-9M按公比3在等张性下测定乙酰胆碱引起的收缩反应。测定后快速洗净标本，在第二次收缩反应之前稳定45分钟。稳定时乙酰胆碱引起收缩反应的EC50作为对照。另外，被测试化合物是在应用乙酰胆碱前的15分钟时使用，通过Schild法(Arunlakshana，O.and Schild，H.O.Brit.J.Pharmacol.，14，48-58(1959))求出被测试化合物的亲和性(pA2)。结果见表1。2、在经分离的豚鼠膀胱中对毒蕈碱M3拮抗作用击打Hartley系豚鼠的头后部，并放血杀死，切开腹部，然后用小镊子轻轻夹到在下腹部能够看见的膀胱尖部，切断膀胱三角部并摘出，并浸泡在营养液中。正中切开，制成长10-15mm、宽3-5mm的纵向肌肉切条。然后用眼科用剪刀剥离粘膜组织，由此制成标本。在注满Krebs碳酸缓冲液的10ml Magnus槽中将该标本在37℃下保温，通入95％O2-5％CO2，并在1g的静张力下悬垂，然后稳定60分钟。用累积法由10-8M按公比3在等张性下测定乙酰胆碱引起的收缩反应。测定后快速洗净标本，在第二次收缩反应之前稳定45分钟。稳定时乙酰胆碱引起收缩反应的EC50作为对照。另外，被测试化合物是在应用乙酰胆碱前的15分钟时使用。按照与回肠相同的方法求出被测试化合物的亲和性(pA2)。结果见表1。3、在经分离的豚鼠气管中对毒蕈碱M3的拮抗作用击打Hartley系雄性豚鼠的头后部，并放血杀死，切除结缔组织，摘出颈部血管。然后切掉食管和残留的结缔组织，并以2个气管软骨为间隔切断，由此制成标本。在注满含有吲哚美辛(1μm)的Krebs碳酸缓冲液的5ml Magnus槽中将该标本在37℃下保温，通入95％O2-5％CO2，并在1g的静张力下悬垂，然后稳定60分钟。用累积法以7分钟间隔1个浓度由10-8M按公比3在等尺性下测定乙酰胆碱引起的收缩反应。测定后快速洗净标本，在第二次收缩反应之前稳定60分钟。稳定时乙酰胆碱引起收缩反应的EC50作为对照。另外，被测试化合物是在应用乙酰胆碱前的15分钟时使用。按照与回肠相同的方法求出被测试化合物的亲和性(pA2)。结果见表1。4、在经分离的豚鼠左心房中对毒蕈碱M3的拮抗作用击打Hartley系豚鼠的头后部，并放血杀死，直接取出心脏和肺，然后沿心室切除肺和结缔组织等，并切断左心房和右心房，由此制成标本。在注满Krebs碳酸缓冲液的10ml Magnus槽中将该标本在32℃下保温，通入95％O2-5％CO2，并在0.5g的静张力下悬垂。然后测定场致电刺激(4Hz，2msec，1.5×阈值电压)引起的收缩。稳定60分钟后，用累积法以90秒间隔1个浓度由10-8M按公比3在等尺性下测定乙酰胆碱引起的抑制反应。测定后快速洗净标本，在第二次收缩反应之前稳定45分钟。稳定时乙酰胆碱引起抑制反应的EC50作为对照。另外，被测试化合物是在应用乙酰胆碱前的30分钟时使用。按照与回肠相同的方法求出被测试化合物的亲和性(pA2)。结果见表1。
如表1所示，与毒蕈碱M2受体相比，本发明化合物对毒蕈碱M3受体具有选择性拮抗活性。
表1毒蕈碱受体拮抗活性(体外)<

5、对于鼠笼拘束紧张状态诱发的腹泻模型的实验向禁食一夜的Wistar系雄性小鼠(8-9周龄)口服给药测试药物以及作为对照的溶剂(2％乙醇水溶液)，30分钟后施加鼠笼拘束。观察每个小鼠在30分钟和120分钟时是否有腹泻产生，得到腹泻发生率。结果见表2。
表2对鼠笼拘束紧张状态诱发的腹泻模型的作用(口服给药)<

6、对于小鼠唾液分泌的实验(口服给药)向禁食一夜的Wistar系雄性小鼠(8-9周龄)口服给药测试药物以及作为对照的溶剂(2％乙醇水溶液)，30分钟后用脲烷(1.2g/kg，i.p.)麻醉，切开右大腿，使右大腿静脉露出，插入给药用插管。15分钟后，通过该插管静脉给药氧化震颤素(oxotremorine)100μg/kg，诱发唾液分泌。给药氧化震颤素后10分钟，用棉球测定唾液分泌量。相对于照组的唾液分泌量求出抑制率，测试药物50％抑制对照组唾液分泌量时的用量作为ID50值。结果见表3和表4所示。表3对氧化震颤素诱发的唾液分泌的作用(口服给药)

7、对于豚鼠气管收缩的实验(口服给药)本实验是根据Konzett法(Arch.Exp.Path Pharmak.，195，71-74，1940)进行的。在脲烷(1.8g/kg，i.p.)麻醉下将Hartley系雄性豚鼠(270-530g)背位固定。正中切开颈部，露出气管、左颈总动脉和左颈总静脉，分别插入气管插管、测量血压用的插管和给药用的插管，然后连接人工呼吸器。止住自发呼吸，并用十甲季铵(2mg/kg，i.v.)使自发呼吸停止后，进行人工呼吸，用Konzett-Rossler法在定压负荷(10cmH2O)下通过支气管痉挛换能器测定通气流出量作为气管抵抗指标。口服给药测试药物或对照组的溶剂(2％乙醇水溶液)60分钟后，通过左静脉的给药用插管给药醋甲胆碱(3μg/kg)，诱导气管收缩。对于药物引起的气管抵抗变化，闭塞气管插管时得到的气管完全闭塞值作为100％，而50％抑制气管收缩时的测试化合物的用量为ID50值。结果见表4。
表4毒蕈碱受体的拮抗活性(体外)(口服给药)

产业应用性与以上可以看出，本发明的化合物具有强的抑制腹泻的作用和强的抑制气管收缩的作用。与对照化合物达非那新或阿托品相比，其明显降低了口渴作用。因此，本发明的化合物具有更低的副作用，可用作毒蕈碱M3受体的拮抗剂，用作预防和治疗与毒蕈碱M3受体有关的疾病的药物，这些疾病具体而言是过敏性肠炎、痉挛性结肠炎和憩室炎等的消化器官疾病；尿失禁和尿频等的泌尿器官疾病；慢性闭塞性肺病、哮喘、肺纤维症和鼻炎等的呼吸器官疾病；由给药引起的恶心、呕吐、眩晕、梅尼埃尔病等的中枢神经性疾病。
权利要求
1.以下通式表示的氨基环烷烃化合物或其药理学上可接受的盐
其中Ar代表环上任选地有取代基的苯基或噻吩基，X代表氰基或氨基甲酰基，R1和R2相互独立，R1代表氢或低级烷基，R2代表氢、低级烷基、-A-B基团(其中A代表支链或直链低级亚烷基，B代表环上任选地有取代基的苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或吡咯烷基)、或者链烯基，R1和R2一起与它们连接的氮原子形成以下基团
其中R3代表氢、任选被苯基取代的低级烷基或链烯基，而m是2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Ar是苯基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，A是1-6个碳原子的亚烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，A是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基。
5.如权利要求1-4之一所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，B的环上取代基是1价或2价取代基。
6.如权利要求5所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，B的环上取代基是卤原子、硝基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级酰基氨基、氰基、低级烷氧基羰基烷氧基、乙烯氧基。
7.如权利要求1-6之一所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其为2-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[2-(p-甲苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-(4-甲基戊-3-烯基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[2-(3-氯苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-(4-甲基戊基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[2-(吡啶-2-基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-(3-甲基苄基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、或者2-[3-[N-(5-甲基糠基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺。
8.如权利要求1-7之一所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其为(-)-2-[3-[N-[2-(3-氯苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、(-)-2-[3-[N-[2-(吡啶-2-基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、(-)-2-[3-[N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、或者(-)-2-[3-[N-(3-甲基苄基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺。
9.一种药物组合物，其包括以下通式表示的氨基环烷烃化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分
其中Ar代表环上任选地有取代基的苯基或噻吩基，X代表氰基或氨基甲酰基，R1和R2相互独立，R1代表氢或低级烷基，R2代表氢、低级烷基、-A-B基团(其中A代表支链或直链低级亚烷基，B代表环上任选地有取代基的苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或吡咯烷基)、或者链烯基，R1和R2一起与它们连接的氮原子形成以下基团
其中R3代表氢、任选被苯基取代的低级烷基或链烯基，而m是2、3或4。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，Ar是苯基。
11.如权利要求9或10所述的药物组合物，其中，A是1-6个碳原子的亚烷基。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，A是亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基。
13.如权利要求9-12之一所述的药物组合物，其中，B的环上取代基是1价或2价取代基。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中，B的环上取代基是卤原子、硝基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级酰基氨基、氰基、低级烷氧基羰基烷氧基、乙烯氧基。
15.如权利要求9-14之一所述的药物组合物，其中，所述化合物为2-[3-(N-苯乙基甲基氨基)环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[2-(p-甲苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-(4-甲基戊-3-烯基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[2-(3-氯苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-(4-甲基戊基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[2-(吡啶-2-基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-(3-甲基苄基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、2-[3-[N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、或者2-[3-[N-(5-甲基糠基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺。
16.如权利要求9-15之一所述的药物组合物，其中，所述化合物为(-)-2-[3-[N-[2-(3-氯苯基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、(-)-2-[3-[N-[2-(吡啶-2-基)乙基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、(-)-2-[3-[N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺、或者(-)-2-[3-[N-(3-甲基苄基)甲基氨基]环戊基]-2，2-二苯基乙酰胺。
17.如权利要求9-16之一所述的药物组合物，其是作为预防或治疗与毒蕈碱M3受体有关的疾病的药物。
18.如权利要求9-17之一所述的药物组合物，其是作为预防或治疗消化器官疾病、呼吸器官疾病、泌尿器官疾病、中枢神经性疾病的药物。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述消化器官疾病是过敏性肠炎、痉挛性结肠炎和憩室炎。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述呼吸器官疾病是慢性闭塞性肺病、哮喘、肺纤维症和鼻炎。
21.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述泌尿器官疾病是尿失禁和尿频。
22.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述中枢神经性疾病是由给药引起的恶心、呕吐、眩晕、梅尼埃尔病。
23.一种毒蕈碱M3受体拮抗剂，其是以下述通式表示的氨基环烷烃化合物或其药理学上可接受的盐为有效成分
其中Ar代表环上任选地有取代基的苯基或噻吩基，X代表氰基或氨基甲酰基，R1和R2相互独立，R1代表氢或低级烷基，R2代表氢、低级烷基、一A-B基团(其中A代表支链或直链低级亚烷基，B代表环上任选地有取代基的苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或吡咯烷基)、或者链烯基，R1和R2一起与它们连接的氮原子形成以下基团
其中R3代表氢、任选被苯基取代的低级烷基或链烯基，而m是2、3或4。
全文摘要
通式(Ⅰ)表示的氨基环烷烃化合物或其药理学上可接受的盐:其中:Ar代表环上任选地有取代基的苯基或噻吩基,X代表氰基或氨基甲酰基,R
文档编号A61K31/165GK1268938SQ9880754
公开日2000年10月4日 申请日期1998年7月23日 优先权日1997年7月24日
发明者大野德雄, 中野正和, 远藤淳一, 三浦正尊, 相泽秀幸, 福崎厚, 清田惠一 申请人:三菱东京制药株式会社