专利名称：用于润滑和隔离组织与生物膜的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种在相邻膜之间或在膜与相邻细胞或组织之间起润滑和隔离作用的组合物，该组合物含有疏水性聚合物。优选地，该组合物用于防止术后粘连，也就是通常由正常外科手术操作和意外组织损伤所致的再粘连。
活组织如血管或器官覆盖有粘膜、浆液膜、滑膜和内皮膜以便它们能够彼此独立地发挥作用。腹膜，即衬在腹腔骨盆壁内侧且包埋内脏以及心包囊和胸膜囊的浆液膜，它具有平滑的表面并形成一个双层囊，在男子体内该双层囊是封闭的，但在女子体内该双层囊延续至输卵管粘膜。腹膜、心包膜和胸膜由单层间皮细胞构成，其上覆盖有腹膜液的薄膜。这些膜的组分以及液体覆盖层具有数种功能，例如润滑所封闭的器官，提供无限制的移动。
所以，保护性膜很薄，它们包括覆盖有单层间皮细胞的结缔组织薄层以及只有数个分子厚的主要为磷脂的磷脂层。当这样的膜暴露在物理、化学或微生物刺激下时，作为对刺激的反应它们经常会释放出多种对膜极其有害的物质。所以，膜的结构和功能很容易在相关创伤、局部缺血和感染中受到破坏。当应力敏感膜受到刺激后，譬如只是在手术过程中膜表面干燥或被擦伤时，该膜上将立刻被纤维蛋白凝块覆盖。由于纤溶酶原的活化作用(即纤溶容量)在创伤后有所降低，之后纤维蛋白凝块将变为纤维性粘连，即相邻浆液膜或滑膜以异常方式粘附而成的细小带状物或结构。不管感染面积多大多小，发生在那些覆盖有浆液膜或滑膜的机体部分中的外科处置、感染或炎症都可以导致粘连性炎症。活组织间的粘连在手术创伤或感染后的头几天内形成，并且不但在机体的特定部位而且在所有活组织内均可观察到。例如，肠和肠之间或肠和腹壁之间的粘连经常是由不明显的组织损伤如干燥所致，并且它们的出现归因于多种原因，其中包括在外科处置中伴随的对活组织的机械和化学刺激、术后细菌感染、炎症或继发性并发症。
在大多数外科领域中可以观察到或大或小的活组织粘连，这种术后粘连归因于手术所致组织损伤的自然伤愈反应。事实上，据报导在4年内在一家医院中接受腹部手术的所有患者中，发现有93％的患者从早先的手术开始已出现粘连。在1994年，美国外科医师进行了约400 000次去除粘连的手术。因此，人们极其期望开发出可以预防这种术后活组织粘连的措施。
总之，所有彼此接触的组织都有通过纤维蛋白性和纤维性粘连而相互粘附的趋势。覆盖有间皮的表面(即腹膜、胸膜和心包)、覆盖有滑液的表面(即关节和腱板)以及特殊表面(例如眼睛表面和中耳表面)均是如此。在各种血细胞和血管内侧之间也会发生这种粘连。由血纤蛋白或结缔组织的生长导致的粘连是人们所不希望的，因为它们使机能减退且可能引起疾病。为了防止这种情况，大自然进化出一种体系，该体系可以使表面覆盖上具有润滑和隔离组织功能的特殊结构层。然而，这些覆盖层很容易被破坏且由此造成灾难性的后果。在等待术后机体产生新的保护层时，以有效方式从外部提供相应保护是极其重要的。此外，预防或减少术后感染和/或炎症以及伴随性纤维蛋白形成也很重要。
迄今人们已对许多限制手术粘连形成的方法进行了研究，有些结果是令人鼓舞的但常常不甚明确。然而，多数试图避免或减少术后腹膜粘连的努力最终被放弃。在用来防止或减少纤维蛋白形成的方法中，值得一提的是表面隔离法和外科技术。
迄今为止已对在损伤部位设置屏蔽物作了大量的调查研究，设置屏障是为了防止受损组织和相邻器官之间形成纤维蛋白桥。这些屏蔽物包括再吸收性材料，例如酶降解性氧化再生纤维素和PluronicTM型可缓慢生理化学溶解的交联水凝胶。
绝大多数限制术后形成粘连的方法还集中于通过在组织之间放置一种物质来隔离伤口。此外，为了控制伤口在假设性组织损伤发生后的愈合行为，现已在术前和/或手术结束时加入若干种粘性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、葡聚糖和透明质酸的溶液。人们认为这些溶液通过增加润滑性和防止纤维蛋白凝块粘附于其它表面起作用，或通过机械隔离受损组织起作用。
在WO 9112026中，通过将存在于外科上可接受载体中的磷脂混悬液或溶液插在组织表面之间来防止两表面间的有害手术粘连，所述磷脂混悬液或溶液中可以含有透明质酸。该文献中还公开了含有磷脂、丙二醇和水的粘性溶液。另一种防止腹膜形成粘连的预涂层方法是如SE45793中所述加入磷脂化合物作为外源性膜组分。
只有少数粘性聚合物溶液作为手术期间用于保持组织和器官的自然光滑和用于保护外周膜的组织防护层来使用。保护组织和防止粘连的预涂层处理包括，在手术开始对组织进行重大处置和刺激之前以及在整个手术过程中不间断地进行组织涂层，以使组织上始终覆盖有防护层。
US 5366964显示了一种促进伤口愈合的手术用粘弹性溶液，所述溶液直接接触于正在愈合的伤口细胞。其能够在手术过程中保护细胞并形成细胞涂层，该溶液含有一种或数种聚合物成分。羟丙基甲基纤维素和硫酸软骨素被认为可以润滑组织，透明质酸钠使该溶液具有粘弹性。
如今，已出现若干种含有透明质酸的术后粘连治疗剂。例如，US5409904公开了一种降低细胞损失和组织损伤以便在眼科手术中保护内皮细胞的溶液。该组合物是由含有透明质酸、硫酸软骨素、改性胶原和/或改性纤维素的粘弹性材料构成。在WO 9010031中所公开的用于防止术后组织粘连的组合物中含有葡聚糖和透明质酸，这两种物质被认为能够起协同作用。在WO 9707833中公开了一种防止手术粘连的屏蔽材料，它含有苄酯或透明质酸的共价交联衍生物。
现已发现由Pharmacia公司制造的商标为“Healon”且原本打算作为眼内滴剂的一种含透明质酸的试剂是迄今为止最有效的试剂。然而，由于透明质酸是从公鸡鸡冠内分离出来的，所以极其昂贵，此外透明质酸有可能在少量时也会导致大表面(例如约2m2的腹膜)的变态反应。
上述亲水性聚合物溶液主要基于高分子聚合物的粘度，这种粘度常常会随着浓度的增加而急剧升高。所述聚合物常常是US 4994277所述的多糖，其中公开了一种用于防止活组织间粘连的生物可降解黄原胶在水溶液中的粘弹性凝胶。然而，当在手术期间作为防护涂层或在手术后作为表面隔离剂用来减少例如腹膜粘连时，这些聚合物的主要缺点在于无法明显减少粘连形成，这归因于其在腹腔内滞留时间较短。由此导致不得不对患者实施后继的手术。
EP 0705878中公开了一种非水溶性生物相容性组合物，该组合物含有聚阴离子型多糖和疏水性生物可吸收聚合物。
EP 499164中公开了一种润滑组合物，该组合物含有悬浮在液态载体中的亲水性聚合物，所述载体例如是甘油、丙二醇、脂肪醇、脂肪酸或聚乙二醇。
WO 9319733公开了一种防止上皮擦伤的滋润剂，该滋润剂含有疏水性吸附聚合物的双层颗粒。
EP 713708中公开了一种液体聚合物组合物，该组合物含有疏水性生物可吸收聚合物，该聚合物可以以溶解或分散等方式存在于亲水性液体聚合物中。一旦与水接触后，该组合物发生相分离，从而生成无定形液晶或部分结晶体，这种液晶或部分结晶体适用于植入物中，例如术后粘连屏蔽物。
WO 9508981公开了一种避孕组合物，该组合物含有疏水改性多糖，其选自纤维素、脱乙酰壳多糖及其混合物，该组合物可以用作个人护理用润滑剂。
迄今为止还没有在临床试验中显示能显著减少粘连形成的产品。用于防止由组织处置所致的器官或部分器官之间的术后粘连的现有制剂所存在的问题在以上任一文献中均未得到解决。
本发明的目的是提供一种用于润滑和隔离组织和生物膜与相邻膜或膜与相邻细胞或组织的组合物。本发明所述组合物通过以生物粘附(粘膜粘着)方式附着于膜表面，提供了一种正常保护层的有效临时性替代物。由于该组合物提供一种在作用位置不易移动的材料来有效隔离损伤，所以可有效防止术后组织之间粘连。为了达到上述目的，本发明所述的方法具有权利要求1所述的特征。
为了进一步说明本发明，可参见附图
图1是一个表示术后小鼠的空白对照组和接受本发明所述两种聚合物以及参比化合物给药组之间粘连形成的差异图。
图2表示经图1所述手术后附着在不同腹内结构上的粘连数量。
本发明所述的组合物含有具有疏水性基团的高分子量水溶性阳离子聚合物并且可以附着在膜上。所述疏水性基团共价键合在聚合物上且被设计为能够渗透到其表面覆盖有间皮层、滑液层或粘液层的膜内。间皮覆盖在浆液膜如腹膜、心包和胸膜上，滑膜覆盖在关节和腱板的表面。本发明所述的组合物特别适合在间皮/浆膜上使用。但它们也可以有效润滑和防止其他器官之间粘连和/或将不同的化合物如药物或疫苗运载至如体腔或其他器官。
本发明的阳离子聚合物具有亲水性骨架，该骨架共价键合有低数量的疏水侧链或末端。将要疏水化的聚合物可以是合成聚合物或天然聚合物。在合成聚合物中可提及的是聚丙烯酸钠和聚乙二醇。
然而，首选被改性的聚合物是不同种类的多糖，例如纤维素、淀粉、壳多糖、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、透明质酸及其衍生物。其中，纤维素不溶于水，因此通过将多糖接枝上例如氧化乙烯基或乙基来使其溶于水。用更多的疏水性取代基例如甲基和羟丙基取代也可以使此类聚合物可溶于水。因此，适当的纤维素衍生物是乙基-羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素。
在这些接枝疏水改性的水溶性聚合物中，疏水性基团的数量通常较少。优选1-5％的单体单元被如此改性，即连接在亲水性骨架上的疏水侧链或末端少于5％(摩尔)。亲水性骨架通过与亲脂性侧基结合，可获得对脂/水界面的亲和力。此外，已发现疏水改性聚合物的溶液具有比其未改性类似物溶液更高的粘度。本发明所述聚合物的这种特征有助于机械隔离相连的创伤表面。
可以采用不同种类的取代基来完成这种疏水改性。优选使用烷基或烷芳基。首选的取代基是含有10-18个碳原子的烷基链。也可以选用含有一个或多个苯环的化合物以及胆甾醇。下文给出了疏水改性合成聚合物的一个例子，即聚丙烯酸钠。
在上式疏水改性形式中，该阳离子聚合物中优选x＝3，n＝12且m＝20。然而，其他组合方式也适用。
在本发明所述的组合物中，阳离子聚合物在润滑和隔离膜中最有效。水溶性阳离子疏水改性羟乙基纤维素的一个例子如下式所示
可以单独使用优选的多糖，或根据本发明的另一方面，可将其与某些脂质如极性脂质结合以提高多糖的疏水作用。通过加强与此类脂质的疏水键合，可以使多糖和腹膜之间的粘附强度增强。当极性脂质转化为囊泡态且其随后与实际的多糖形成相关复合物时，特别容易获得上述增益作用。
当在组合物中使用时，此类脂质必须能够形成囊泡分散体，并且所形成的囊泡应能够与多糖结合成为胶体复合物。为了避免任何毒理作用的危险，优选采用磷脂和半乳糖脂，因为它们是细胞膜中的天然组份。
含有正电荷的多糖可以与具有至少10％(w/w)负电荷的磷脂相结合，通过机械分散法和上述多糖形成动力学稳定的囊泡。其他多糖可以与类似的中性或两性离子型极性脂质通过机械分散法结合，与上述多糖形成动力学稳定的囊泡。
本发明的另一个优越性在于，通过所谓的生物增强方式提供的药物载体可治疗术后感染和/或炎症以及伴发性血纤蛋白形成。在本发明的这个实施方案中，所得囊泡可以含有不同的化合物且囊泡可以作为将这些化合物释放在膜上特定作用位置的载体。所述化合物的一个例子是能够防止血纤蛋白形成或增加血纤蛋白溶解的药物，并且可得到若干种可以抑制组织纤溶酶原激活物(tPA)的化合物。其他适合但非限制性的定位给药的化合物包括药物、疫苗、诊断剂等。优选被囊泡运载的化合物是X射线造影剂；提高血纤蛋白降解的药物，例如组织纤溶酶原激活物(tPA)、尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)的抑制物；或影响创伤后炎症的物质，例如影响细胞因子和生长因子的药物；甾类或非甾类抗炎药。
阳离子聚合物中相邻链的进一步交联也可以提高本发明所述组合物的效能。例如，肌醇六磷酸(IP6)(也称作植酸)当与本发明的阳离子聚合物结合时表现出出乎意料好的作用。这些有益作用归因于阳离子聚合物的相邻链与IP6发生交联，由此提高了上述屏障作用。此外，这种聚合物-IP6结合物所产生的良好组织反应利用了IP6的抗氧功能和抗炎作用的优点。
在本发明组合物中，疏水阳离子聚合物的有效浓度为最终的液体组合物的约0.2-约5％(重量)，优选约0.5％-约2％(重量)。该组合物含有通过已知的常规方式与可药用载体配制在一起的聚合物。优选使用含有可药用盐和缓冲剂的缓冲含水介质。
可以在手术前和/或手术结束时将本发明的组合物加入到手术处理面上。然而，还可以将该组合物例如加入到腹膜渗析用漂洗液中，目的是在反复使用漂洗液时起润滑并防止粘连的作用。
当本发明的组合物被加入到体腔(如间皮、滑液或粘液覆盖的腔体)的暴露活组织上时，其将在膜上形成一个薄膜，并且在治疗位置获得一种空间稳定性。膜上由于附着了阳离子聚合物，所以可避免该薄膜由于例如呼吸、心跳、蠕动或其他器官运动而发生移动。重要的是，所述含水聚合物和脂质化合物应可以接受灭菌且是生物可接受的。优选的疏水聚合物材料是无毒的生物学惰性聚合物，该聚合物不被机体代谢，但也可以采用在活组织中可经过长时间溶解的生物可降解材料。
通过聚合物链的疏水末端和浆液膜或粘液膜之间发生相互作用，本发明所述聚合物可粘着在膜表面上。经过上述疏水性相互作用，在膜内产生了稳定作用，这种稳定作用有益于愈合进程。因此，所述聚合物能够在明显长于其他现有聚合物的时间内与浆液膜保持接触。
利用带有少数(即少于5mol％)疏水侧链或末端的亲水性骨架，可以获得有助于维持膜彼此分开的结构。所述聚合物在嵌入生物膜中的疏水末端之间形成拱形结构。在这些结点之间形成的空间中，当所述聚合物带有正电荷时上述结构得以加固，这归因于它们被带有固有负电荷的膜所吸引。由于减少了聚合物与膜之间的磨擦，负电性膜的这种吸引作用对提高聚合物的润滑和隔离性能起有益的辅助作用。
所以，本发明的疏水阳离子聚合物可以通过疏水和/或静电作用与膜结合。
实施例本发明现将参考下列实施例详细说明。实施例1将20g含有88％(w/w)磷脂酰胆碱、8％磷脂酰肌醇和4％磷脂酰甘油的混合物溶解在乙醇中，随后冷冻干燥以达到分子级混合。这些市售脂质样品的纯度(均为Sigma Chemical Co.的产品)为95％。利用超转速(Ultraturrax)混合器，将脂质分散在500g预先加入甘油至等渗的水中。当分散体变为半透明溶液(储存时可保持稳定)时，加入25g聚合物[I]溶于500g等渗甘油-水中的溶液。将制剂在玻璃安瓿中灭菌。实施例2将按照Carlsson等人(《谷类植物化学》，55(1978)，168-179)公开的层析分离法从小麦面筋中制得的15g双半乳糖甘油二酯通过超声方式制得其在500g生理(等渗)盐水中的分散体。当分散体从复合双层脂质体转化为单-双层囊泡后，向其中加入500g含有10g疏水改性乙基羟乙基纤维素的溶液，判断上述转化的迹象是成为半透明外观且在偏光显微镜下观察时不存在双折射颗粒。令超声处理持续数分钟以提高多糖烃链对囊泡内的渗透。将样品转移到10g玻璃瓶中且在使用前灭菌。实施例3定量分析粘连的形成且研究作为动物模型的NMRI小鼠术后组织内的形态学反应。将本发明所述两种聚合物的作用与作为对照物的磷脂进行比较。
化合物I(1％(重量))是得自于Bionord AB，Gothenburg，Sweden称作LM-200的产品。化合物II(1％(重量))是得自于Akzo Nobel SurfaceChemistry AB，Stenungsund，Sweden的疏水改性乙基-羟乙基纤维素。采用得自于Swedish Dairy’s Association，Research Department，Lund，Sweden的鞘磷脂(95％(重量))作为对照物。将鞘磷脂溶解在无菌水中使其终浓度为1％(重量)。所有化合物在使用前都冷冻保藏。
142只体重为30-35g的雌性NMRI小鼠在手术前后随意获取食粒和水。将它们随机分为不同的试验组。
一个动物组(n＝6)接受假手术。三组动物接受短时间处理并且三组动物接受长时间处理。空白对照组动物以相同方式接受等体积的盐水溶液。
短时间处理是指在缝合腹腔后分别经腹膜内注射(i.p.)化合物I(n＝21)、化合物II(n＝21)或对照化合物(n＝16)。空白对照是指只给予盐水(n＝16)。溶液的体积皆为0.75ml(0.25mg/g体重)。接受长时间处理组是指在手术时和术后第2天和第3内经腹膜内注射化合物I(n＝21)、化合物II(n＝21)或对照化合物(n＝16)的处理组。空白对照组只给予盐水(n＝16)。在全部情况中，溶液的体积均相同(0.75ml)。当对组织反应进行形态学分析时，在第1、3、5和7天从各组中取2只动物处死。
进行手术前通过吸入甲氧氟氯乙烷(甲氧氟烷，Pitman Moore Inc.，Mundelein，USA)引起并维持麻醉。随后切开腹部并划出长0.25cm的中线切口。用两把钳子将腹壁向外拉伸至白线，暴露内部。在各侧的外侧壁上沿金属尺经锋利切割且随后用一对手术剪在腹膜壁层作出2×15mm缺口。用四条5/0丝缝线将伤口缝合，伤口的各端点封闭用一条丝缝线缝合，而其他两条丝缝线位于伤口末端间的等距离处。中线切口用连续的3/0聚乙醇酸缝合线(Dexon，Davies and Geck，USA)按照已知方法分两层缝合。
在术后第1、3和5天时，从各组取两只动物用过量异氟烷(Forene，Abbott Laboratories Led.，Queensborough，England)处死并取活组织用于形态学研究。手术7天后，将剩余的动物处死。采用U形切割从动物的下部至右侧较宽地打开动物腹腔。将腹腔瓣向右翻转以暴露出前腹壁的腹膜壁层及其上的粘连。根据缝合线来识别预先在腹膜所作的伤口。用卡钳测量并评估原发性损伤的长度和各粘连的长度。随后可按照下列公式计算出腹膜缺损被粘连覆盖的程度
此外，观察粘连的位置和数量。
切除腹膜壁层、肌肉层和皮肤内的受损面以进行形态学研究。样品在布安氏固定液中固定24小时，脱水且包埋在石蜡中。切出厚度为5μm的切片并用苏木精和曙红染色。
为了测定各组之间粘连形成的显著性差异，将所得数值和平均值(SEM)按照非参数Mann-Whitney U试验的方式作统计学评估。当p值小于0.05时认为具有显著性差异。
在处理开始时无一动物发生粘连。除长时间接受化合物I给药的两个动物之外，所有动物均出现粘连。在全部动物中没有发生肠梗阻或全身不适的迹象。
除中线切口外，在假手术组中没有观察到术后粘连形成。如图1所示，空白对照组[69.0(4.5)％]和接受短期对照化合物给药的试验组[69.7(6.7)％，p＝0.733]之间粘连形成无显著性差异。接受化合物II给药的处理组粘连形成[48.1(5.1)％，p＝0.012]明显低于空白对照组，化合物I处理组也类似[44.2(6.3)％，p＝0.013]。与盐水处理组相比，在术后2天和3天内反复注射对照化合物可导致粘连形成减少[72.4(4.5)％，p＝0.049]。与接受三次氯化钠注射的空白对照组相比，长时间接受化合物II处理组[47.6(6.5)％，p＝0.003]或长时间接受化合物I处理组[24.4(5.3)％，p＜0.001]的粘连形成明显减少。短时间接受化合物II给药的处理组[48.1(5.1)％]与长时间接受化合物II给药的处理组[47.6(6.5)％，p＝0.747]相比，两组的作用没有差别。短时间和长时间用化合物I处理可以明显减少粘连。但是，与化合物II相比，用化合物I长时间给药时[24.4(5.3)％]产生比其短时间给药[44.2(6.3)％，p＝0.032]更显著的功效。结果如图1所示。
还可以测出附着在不同腹腔结构内的粘连数量(图2)。被研究的结构是网膜/盆腔脂肪体(PFB)、肠(B)或其他(O，主要是肝脏)。如图2所示，与空白对照组相比，用化合物I短时间给药没有对粘连数量产生显著影响[PFB，p＝0.098；B，p＝0.114；O，p＝0.717]。用化合物II处理也可以获得相同的结果(PFB，p＝0.205；B，p＝0.103；O，p＝0.717)。对照化合物鞘磷脂虽然可以减少附着在网膜结构上的粘连数量，但没有减少肠或腹腔内其他部分上的粘连数量(PFB，p＝0.049；B，p＝0.434；O，p＝0.342)。
当化合物I以三个连续剂量给药时，能够明显减少附着在网膜(p＝0.023)和肠(p＜0.001)上的粘连数量，但无法减少其他结构的粘连数量(p＝0.147)。化合物II可以减少附着在肠和其他结构上的粘连数量(B，p＝0.004；O，p＝0.032)，但无法减少网膜/盆腔脂肪体的粘连数量(p＝0.596)。当用对照化合物长时间给药时，其对减少附着在有关结构上的粘连数量没有产生任何作用(PFB，p＝0.720；B，p＝0.091；O，p＝0.888)。与短时间接受化合物I给药组相比，当用化合物I长时间给药时能够使网膜/盆腔脂肪体和肠的粘连明显减少(p＝0.023；p＝0.032)，但无法减少其他结构的粘连数(p＝0.549)。所得数据如图2所示。
当对组织反应进行研究时，可以在粘连形成位置观察到炎性反应。这种炎性反应不但在粘连位置和腹腔壁处可以观察到，而且在附着的未损伤组织也可以观察到。在术后第1天时，多形核嗜中性白细胞已占优势且随后出现大量巨噬细胞。从所有动物组获得的样本都可以观测到均匀的形态学表观，处理组和空白对照组之间没有差异。此外，短时间给药组和长时间给药组之间也没有差别。
权利要求
1.用于在组织和生物膜与相邻膜之间或在膜与相邻细胞或组织之间起润滑和隔离作用的含有疏水性聚合物的组合物，其特征在于所述疏水性聚合物是含有共价键合的疏水基团的生物可接受水溶性阳离子聚合物并且聚合物与膜结合，所述膜的表面上具有间皮、浆液或粘液层。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述水溶性阳离子聚合物是基于合成聚合物。
3.权利要求2所述的组合物，其特征在于所述合成聚合物是聚丙烯酸钠或聚乙二醇。
4.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述水溶性阳离子聚合物基于天然聚合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于所述天然聚合物是多糖。
6.权利要求5所述的组合物，其特征在于所述多糖选自纤维素、淀粉、脱乙酰壳多糖、壳多糖、藻酸盐、透明质酸及其衍生物。
7.权利要求6所述的组合物，其特征在于所述纤维素衍生物选自乙基-羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素。
8.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述疏水基团选自烷基、烷芳基、含有一个或多个苯环的化合物以及胆甾醇。
9.权利要求8所述的组合物，其特征在于所述烷基具有10-18个碳原子。
10.权利要求8或9所述的组合物，其特征在于在水溶性阳离子聚合物中疏水基团是单体单元的1-5％。
11.权利要求1-10任一项所述的组合物，其特征在于所述水溶性阳离子聚合物与肌醇六磷酸相结合以改善屏障作用。
12.权利要求6所述的组合物，其特征在于通过共价键与多糖相连的疏水基团与脂质结合，从而增强与膜的结合。
13.权利要求12所述的组合物，其特征在于所述脂质可以形成囊泡分散体，该分散体与所述多糖相连成为胶体复合物。
14.权利要求12或13所述的组合物，其特征在于所述脂质是磷脂或半乳糖脂。
15.权利要求11-14所述的组合物，其特征在于所述阳离子聚合物与至少带有10％(w/w)负电荷的磷脂结合。
16.权利要求12-14所述的组合物，其特征在于所述多糖与中性或两性离子极性脂质结合成为动力学稳定的囊泡。
17.上述权利要求13-16任一项所述的组合物在将药物、疫苗、诊断剂等传递释放到膜上特定作用位置以使其定位释放中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种润滑和隔离生物膜与相邻膜或膜与相邻细胞或组织的组合物,该组合物含有疏水聚合物,该聚合物是具有共价键合的疏水基团的生物可接受水溶性阳离子聚合物且与膜结合。所述膜的表面上带有间皮、浆液或粘液层。
文档编号A61P41/00GK1270523SQ9880908
公开日2000年10月18日 申请日期1998年7月13日 优先权日1997年7月14日
发明者斯蒂格·本格马克, 卡雷·拉森, 比约恩·林德曼, 莉娜·霍姆达尔 申请人:斯蒂格·本格马克, 卡雷·拉森, 比约恩·林德曼, 莉娜·霍姆达尔