专利名称：能够通过标量偶合进行核磁共振诊断的医用药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够用核磁共振法检测的医用药物，特别涉及含有通过标量偶合(scalar coupling)对系统内1H氢原子的质子产生弛豫效应(relaxation effect)的化合物的医用药物。
背景技术：
众所周知，药物给人类带来巨大的好处。不过，药物对维持生命来说不是必需组分，在药物对活体来说是外来物质的情况下，与活体必需组分不同的是，不具备体内被选择性地转运至靶器官或组织的机理。所以，对活体给药后的药物不仅分布在目标部位，也分布在活体内各处。
因此，很多药物不仅无效，而且在或多或少的程度上导致副作用。而且，由于疾病状态对每名患者来说都不是一致的，药物的分布状态变得更加复杂，对每名患者来说难以选择真正有效的药物，以预知它的效果和估计预后，包括副作用在内。例如，即使这么说也不过分，确定在治疗实践中通称为“正常剂量”的剂量，仅是几百例临床试用的结果，或者依靠医生直觉和经验累积的结果。因此在目前状态下，不可能找到对每名患者来说都能抑制由药物的不必要分布所导致的不良作用和在最大程度上带来有效作用的客观手段。也就是说，问题在于还不知道药物怎样和在什么程度上转运至靶器官或组织。
当今的医学治疗得到很多周边科学和技术的巨大支持。特别显著的是成像诊断的进展，包括X-射线诊断、核磁共振诊断、超声诊断和核医学诊断。此外，适合于各诊断方法的各种诊断用药已经处在研制当中，并且已经可能从外部实时把握这些诊断用药的体内药动学，例如这些诊断用药在一定时间的循环和分布。不过在这样的情况下，尽管以前的诊断用药能够准确地说明活体中的病理部位，并且根据其体内药动学确定病理状态，但是在诊断后，它们事实上不给出关于正确选择实际使用的治疗药和关于预知功效的提示。然而在最近几年，例如，作为核医学诊断方法之一的正电子发射断层扫描(PET)的造影基质，2-氟(18F)-2-脱氧-D-葡萄糖已经出现在医学治疗的实际应用中，它是一种葡萄糖类似物。不过，尽管在结构上类似于现有药物葡萄糖，它在严格意义上不反映葡萄糖的体内药动学；而且，其使用目的仅限于肿瘤的诊断等，在使用葡萄糖作为药物时不用它作为收集信息的手段。此外，它的缺点是具有放射性。
在几种能够从外部非侵入性地观察活体内部的成像诊断方法中，利用核磁共振的诊断方法具有许多其它成像诊断方法所观察不到的优点。特别是与以前的X-射线CT相比，在软组织之间给出强烈的对比，因此在不同软组织之间具有非常高的识别能力，例如脑、心、肝、肾等中的软组织。此外，它在任意所需方向可以进行断层扫描，能够提供血流信息；这些都有利于跟踪药物的体内行为。而且，核磁共振仪已经为很多医学机构所使用，因此该方法不象PET那样受到使用上的限制，后者的仪器仅由有限数量的医学机构所提供。
利用核磁共振的诊断方法的原理如下当发射包括氢原子1H共振频率的高频脉冲时，氢核发生共振现象，观察到共振信号。这可以使活体内以水形式存在的氢质子的分布状态成像。显然，与X-射线诊断方法和核医学诊断方法不同的是，该方法也没有接受辐射的危险。
据报道，具有核自旋为1或以上的四极原子核(quadrupolenucleus)的元素(例如17O)通过与其所键合的氢原子1H质子发生标量偶合，缩短了反转弛豫时间(transverse relaxation time)(T2)，该时间构成使质子成像的基础(S.Meiboom《化学物理学杂志》39,375,1961)。Arai等公开了这样一种方法，其中为了利用上述技术使作为17O2代谢产物一部分而生成的水H217O的分布成像，将17O2与全氟化合物和乳化剂混合，对活体给药(日本国家专利公开说明书(Kohyo)3-500896)。不过，所述发明人Arai等已经提到，他们后来的研究结果是，由于17O2的代谢和代谢功能的条件所引起的信号强度改变不总是彼此充分地相对应，不能获得良好的代谢产物H217O成像(JP-A-6-22936)。
此外，为了获得高灵敏度的质子图像，有人利用标量偶合进行了尝试。例如，Navon等研究了使用具有17O辐射的H217O的测量方法(US5479924)。
发明公开为了克服上述还没有科学地建立起关于个体差异的医学科学的问题，这种个体差异主要在治疗方面构成患者差异的基础，本发明的目的是提供生理学上可接受的医用药物，它能够在必要时，在治疗剂对各患者给药的同时或之前，通过核磁共振方法对疾病用药在体内靶器官或组织中的有效循环或分布进行外部检测。所述医用药物能够用于核磁共振成像、核磁共振光谱测定或弛豫时间的测定。
为了达到上述目的，本发明人进行了广泛研究。结果发现，医用药物本身能够成为药动学-诊断剂，利用标量偶合，它能够通过核磁共振方法为每位患者提供关于药物体内循环和分布的信息，该药物在其所含有的成分中，含有这样一种化合物，它在其化学结构中携带至少一种选自由-OH、-NH和-SH组成的组的基团。
因此，本发明提供了医用药物，其特征在于含有这样一种化合物，它在其化学结构中携带至少一种选自由-17OH、-14NH和-33SH组成的组的基团，其中上述17O、14N或33S对与其所键合的氢1H质子产生弛豫效应，该弛豫效应通过活体内靶器官或组织必需组分中的质子与上述质子进行交换而扩展，从而能够通过核磁共振方法进行检测。
上述活体内靶器官或组织的必需组分通常是水，不过也可以是乳酸、N-乙酰基天冬氨酸等。
“通过核磁共振方法检测”表示借助各自利用质子作为检测原子核的核磁共振成像、核磁共振光谱测定或弛豫时间测定，测量上述医用药物中所含有的上述化合物中的17O、14N或33S对与其所键合的氢1H质子产生弛豫效应、然后它们与活体内靶器官或组织必需组分中的质子进行交换的现象。
按照本发明，使提供这样一种医用药物成为可能，它能够在必要时，在治疗剂对各患者给药之前或实时地通过核磁共振方法对疾病用药在体内靶器官或组织中的有效循环或分布进行外部检测，进一步成为可能的是，建立关于个体差异的医学科学，这种个体差异主要在治疗方面构成差异的基础。
实施本发明的方式根据本发明的医用药物选自含有这样一种化合物作为成分的药物，它在其化学结构中携带至少一种选自由-OH、-NH和-SH组成的组的基团。此外，构成各基团的全部或部分O、N或S原子被它们各自的同位素17O、14N或33S取代。因此，按照已知用于制备医用药物的方法，所述医用药物能够利用原料或中间体合成，通过它们引入-OH、-NH或-SH基团，其中全部或部分O、N或S原子已经被它们各自的稳定的同位素17O、14N或33S取代。尽管自然存在的17O浓度仅有0.04％，但是分离17O和富集17O本身的16O不是本发明的目的。有鉴于此，文献中描述了几种方法，例如包括重水的分馏、电解和激光(同位素)分离。
本领域技术人员可以在无损于本发明目的的范围内选择本发明的含有其中-OH、-NH或-SH基团的全部或部分O、N或S原子被它们各自的稳定的同位素17O、14N或33S取代的化合物的医用药物，根据治疗或诊断目的，可以使用任意所需的现有医用药物。更具体地说，可以酌情根据各患者的疾病状态，从治疗剂中进行选择，例如中枢神经系统药物、循环系统药物、消化系统药物、泌尿生殖系统药物和肿瘤药物；营养或滋补剂；血液和体液试剂，例如输液；或诊断剂，例如X-射线造影介质、MRI造影介质、超声造影介质和放射药物。由于稳定的元素同位素17O和33S分别具有与通常的氧16O和硫32S完全相同的化学性质，17O和33S在活体内也不显示不同性质的药动学。上述所要取代的化合物可以是任意医用药物的活性成分、添加剂和溶剂。具体地说，活性成分优选为糖、特别是葡萄糖，氨基酸等；溶剂优选为含水溶剂，特别是水。它们可以根据各医用药物的配比进行混合。剂型也可以根据各医用药物进行选择，既可以是溶液，也可以是冻干产物，冻干产物使用前溶解。此外，还可以与药物释放系统的原料进行加工，例如脂质体等。
所得医用药物根据为各医用药物所确定的给药途径进行给药。例如静脉内、动脉内、肌内或口服给药，不过根据偶尔的需要也可以经皮给药。当需要选择适当的医用药物或估计其功效时，本发明的医用药物可以先于医用药物的全面(full-scall)给药而给药。例如当需要在治疗剂给药的同时监测医用药物在靶器官或组织内是否正确地进行循环或分布时，可以使用本发明的医用药物作为医用药物的全部或一部分。
本发明的医用药物剂量可以根据药物的用途、富集17O、14N或33S的程度和所用作为测定手段的核磁共振方法的种类加以适当选择。所用作为测定手段的核磁共振方法可以是任意所需的一种，只要它是利用质子作为检测原子核的核磁共振方法即可，但是优选为核磁共振成像、核磁共振光谱测定或弛豫时间测定，特别优选为通用的核磁共振成像。本发明人利用大鼠脑缺血模型进行了H217O(17O含量约89％)分布实验作为指导实施的实验例，通过T2-加权自旋回波法(T2-weighted spin echo method)(利用质子作为检测原子核的核磁共振成像)能够得到基于组织输液差异的图像，这是医学诊断中常见的成像方法。此外，例如，由于能够得到更高的灵敏度，利用17O放射的核磁共振成像可以是更加优选使用的。
例如，在肝癌的经皮局部疗法(PEIT)中，将纯乙醇经皮和透肝注射到肝癌内，使癌细胞凝固和坏死，不过乙醇很可能广泛扩散，甚至导致正常肝细胞的凝固和坏死。在这种情况下，例如通过在核磁共振仪下注射通过用17O取代乙醇的全部或部分-16OH基团所得医用药物并观察所得图像，使注射范围仅限于癌细胞的疗法成为可能。例如在膝骨关节炎的情况下，为了相似的目的，可以将透明质酸钠给药至关节腔内。
另一方面，在为了重新补充水分而使用输液作为输血的替代手段的情况下，重要的是它怎样扩展遍及活体。电解质输液根据其中所含有的电解质种类和浓度，存在多种情况，必须为每名患者选择适当的药物，以改善疾病状态。在这种情况下，通过使用其中作为溶剂的全部或部分水已经被17O取代的药物，使判断应当使用什么组成的电解质输液才能改善每名患者的疾病状态成为可能。
实施例下面参照实施例详细描述本发明，但是本发明的技术范围不限于此。
实施例1[3-17OH]葡萄糖的合成将20g(0.07mol)甲基-4,6-0-亚苄基-α-D-别吡喃糖苷溶于108ml吡啶，得到淡黄色溶液。在溶液冷却的同时，历经15分钟或以上向其中加入43g(0.23mol)对甲苯磺酰氯，所得混合物在30℃下搅拌48小时。反应溶液变为浅棕色，生成白色沉淀。将反应溶液倒入冰水中，用氯仿萃取。分离氯仿层，连续用5％硫酸、4％碳酸氢钠水溶液和水洗涤。然后，氯仿层经MgSO4干燥，蒸发至干。黄色浆状残余物从乙醇中重结晶，得到32g白色固体。收率79％。
将31g(0.05mol)上面得到的2,3-双(O-对甲苯磺酰)衍生物溶于350ml氯仿，向其中加入35ml 28％甲醇钠的甲醇溶液与65ml甲醇的混合物。所得混合物在室温下保持48小时，同时轻轻地搅拌，然后用300ml水稀释。分离氯仿层，用水洗涤两次，然后经MgSO4干燥，蒸发至干。所得残余物从氯仿-乙醚中结晶，得到白色固体。
将500ml THF加入到5.29g(20mmol)上面得到的甲基-2,3-脱水-4,6-0-亚苄基-α-别吡喃糖苷中。在搅拌所得混合物的同时，向其中缓慢加入1g高氟化树脂-H(Nafion-H)和1g水(17O含量10％)，混合物在室温下搅拌过夜。通过吸滤法除去不溶物和高氟化树脂-H，将滤液在减压下蒸发至干，得到白色固体。白色固体水解，得到1.4g[3-17OH]葡萄糖。
实施例2用水(17O)作为溶剂的体液试剂(术后恢复液体)的制备按照“KN补充剂4A”“KN replenisher 4A”(商品名，由OtsukaPharmaceutical Factory,Inc.制造)的配方制备标题药物，它是术后恢复液体，在手术后早期用作整个身体水分和电解质的补充剂。将水(16O)加入到0.234g氯化钠、8.002g葡萄糖和乳酸钠中，总量为100ml。向其中的0.5ml部分中加入等量的含有10.5％17O的水，以制备含有17O水的KN补充剂4A(17O含量5.25％)。
实施例3[1-17OH]葡萄糖水溶液的模体成像(phantom imaging)将水加入到市售[1-17OH]葡萄糖中，制备浓度为62.55mg/ml的溶液。用葡萄糖(16O)制备浓度为62.9mg/ml的溶液作为对照。将这些溶液分别密封在玻璃管内，用Omega CSI的2特斯拉核磁共振成像仪进行成像。当将回波时间设置在200毫秒时，[1-17OH]葡萄糖水溶液和(16O)葡萄糖水溶液的信号强度比分别为79.3和93.1。因此，显而易见的是，[1-17OH]葡萄糖是能够通过标量偶合对它们所分布的组织的水质子产生弛豫效应的化合物。
实施例4用水(17O)作为溶剂的体液药物(术后复原液体)的弛豫时间测定测定实施例2所得含有17O水的KN补充剂4A(17O含量5.25％)的弛豫时间。单用水(16O)作为溶剂制备KN补充剂4A(17O含量天然丰度比)作为对照。使用JNM-FSE-60型脉冲NMR，通过CPMG法测定弛豫时间。结果如下，含有17O水的KN补充剂4A的弛豫时间为181.19±0.50毫秒，与含有16O水的补充剂4A的弛豫时间626.36±1.01毫秒相比明显缩短了。由结果显而易见的是，能够制备有效的医用药物、即含有17O水的KN补充剂4A，它能够通过标量偶合对组织的水质子产生弛豫效应。
实施例5水中纯乙醇(17OH)的弛豫时间测定将0.2ml市售纯乙醇(17OH,17O含量10％)与0.2ml水(16O)混合(乙醇浓度为50％)。按上述相同方式混合纯乙醇(16OH)，制备溶液作为对照。使用JNN-FSE-60型脉冲NMR，通过CPMG法测定所制备的两份样本的弛豫时间。结果如下，用水稀释的纯乙醇(17OH)的弛豫时间为420.22±0.99毫秒，与对照纯乙醇(16OH)的弛豫时间779.12±4.91毫秒相比明显缩短了。由结果显而易见的是，纯乙醇(17OH)能够成为这样的医用药物，在给药后进行分布时，通过标量偶合对组织的水质子产生弛豫效应。
权利要求
1.医用药物，其特征在于含有这样一种化合物，它在其化学结构中携带至少一种选自由-17OH、-14NH和-33SH组成的组的基团，其中上述17O、14N或33S对与其所键合的质子产生弛豫效应，该弛豫效应通过活体内靶器官或组织必需组分中的质子与上述质子进行交换而扩展，从而能够通过核磁共振进行检测。
2.根据权利要求1的医用药物，其中该活体内靶器官或组织的必需组分是水、乳酸或N-乙酰基天冬氨酸。
3.根据权利要求1或2的医用药物，其中该药物选自由治疗剂、营养或滋补剂、血液和体液试剂、诊断试剂组成的组。
4.根据权利要求3的医用药物，其中该血液和体液试剂是输液。
5.根据权利要求3的医用药物，其中该诊断试剂是X-射线造影介质、MRI造影介质、超声造影介质或放射药物。
6.根据权利要求1-5任意一项的医用药物，其中在其化学结构中携带至少一种选自由-17OH、-14NH和-33SH组成的组的基团的化合物是该医用药物的活性成分、添加剂或溶剂。
7.根据权利要求6的医用药物，其中该药物的活性成分是糖。
8.根据权利要求7的医用药物，其中该药物的活性成分的糖是葡萄糖。
9.根据权利要求6的医用药物，其中该药物的活性成分是氨基酸。
10.根据权利要求6的医用药物，其中该溶剂是含水溶剂。
11.根据权利要求1-10任意一项的医用药物，其中该溶剂是水。
12.根据权利要求1-12任意一项的医用药物，其中该药物已经与药物释放系统的原料进行过加工。
13.根据权利要求12的医用药物，其中该药物释放系统的原料是脂质体。
14.根据权利要求1-13任意一项的医用药物，是这样一种化合物，它在其化学结构中携带至少一种选自由-17OH、-14NH和-33SH组成的组的基团，能够借助核磁共振成像、核磁共振光谱测定或弛豫时间测量测定其中上述17O、14N或33S对与其所键合的质子产生弛豫效应、该弛豫效应然后通过活体内靶器官或组织必需组分中的质子与上述质子进行交换而扩展的现象。
全文摘要
医用药物,其特征在于含有这样一种化合物,它在其化学结构中携带至少一种选自由－
文档编号A61K49/04GK1311694SQ9980914
公开日2001年9月5日 申请日期1999年7月23日 优先权日1998年7月28日
发明者鹫野弘明, 新村俊幸, 中谷晓, 藤元千惠子, 田中昭广, 世利重实, 岩井久美子 申请人:日本医事物理股份有限公司