专利名称：栓剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及栓剂，特别是涉及可很好保持在肛门和直肠下部之间的栓剂。
然而，为了利用栓剂作为一种药物制剂，不但须满足保持性，而且需符合其他多种要求，例如安全性、稳定性等。因此，事实上在多数情况中采用丙烯酸酯聚合物，尤其是羧乙烯基聚合物。
当用作栓剂基质时，羧乙烯基类聚合物在感染部位周围具有优良的保持性，但易于引起与主药的相互作用，因此，它们的缺点是有时降低主药的稳定性。例如，将某些基本药物与羧乙烯聚合物混合会引起着色、沉淀或者有时减少主药的释放。另外，为了提高栓剂的保持力，需要通过联用一种用于中和羧乙烯聚合物的碱性成分来提高凝胶的粘度，而在这种情况中，一些药物与该碱性成分反应引起着色或沉淀。
所以，羧乙烯聚合物作为栓剂基质的应用存在的问题是只可采用有限数量的药物。本发明的一个目的是提供一种新的不与药物反应且具有优良保持性的栓剂基质。
所以，本发明涉及一种含有疏水性羟丙基甲基纤维素的栓剂。
已知在JP-A-4-74108、JP-A-3-223301或JP-A-6-166614中公开了疏水性羟丙基甲基纤维素可用作皮肤用外部制剂或牙周用凝胶制剂的基质，但不曾公开可在栓剂中联用疏水性羟丙基甲基纤维素。
疏水性羟丙基甲基纤维素在本发明中是指引入少量长链烷氧基羟丙氧基以赋予HPMC疏水特性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在此，作为烷氧基羟丙氧基一部分的长链烷基是指具有6-26个碳原子的直链或支链烷基，其具体实例是硬脂基、棕榈基、肉豆蔻基和十二烷基。在此类疏水性羟丙基甲基纤维素中首选的长链烷氧基羟丙氧基是硬脂氧基羟丙氧基。
本发明中疏水性羟丙基甲基纤维素的性质的改变非常依赖于所引入的长链烷氧基羟丙氧基的量和分子量。优选是粘度为70-250mm2的疏水性羟丙基甲基纤维素(Ubbelohde粘度计测定，25℃，0.5w/w％，水和异丙醇的混合物(6∶4 w/w))。当粘度为小于70mm2/s时，栓剂的保持力不足够，而当粘度超过250mm2/s时，难以将疏水性羟丙基甲基纤维素配制在制剂中。
疏水性羟丙基甲基纤维素占该制剂的0.1-20％(重量)，尤其是优选0.5-5％(重量)。在疏水性羟丙基甲基纤维素含量小于0.1％(重量)情况中，由于无法获得足够的粘度，保持力不够。在疏水性羟丙基甲基纤维素含量大于20％(重量)的情况中，将难以制备制剂，因为粘度非常高而难以加工。
利用烷氧基羟丙氧基化试剂(例如卤化物、环氧化物或异氰酸酯)与HPMC反应的方法可以向HPMC中引入长链烷氧基羟丙氧基。
由此获得的疏水性羟丙基甲基纤维素分散在常规栓剂基质中形成胶凝基质。
所用的常规栓剂基质包括亲油性基质和水溶性基质，并且它们可以以联合形式应用。亲油基质包括可可脂、羊毛脂脂肪和硬脂肪。硬脂肪包括例如Witepsol(商品名，Huls Inc.制造)，Suppocire(商品名，Gattefosse Inc.制造)，Isocacao(商品名，Kao Corp.制造)，Pharmasol(商品名，NOF Corp.制造)等。水溶性基质包括聚乙二醇。
本发明可以通过包括熔融-混合常规栓剂基质与疏水性羟丙基甲基纤维素的方法来制备，将该混合物与药物和添加剂均匀混合，将所得混合物填充到容器、模子等中，冷却固化该填充物。所用的混合方法包括任何常规方法。
实施例中所用的疏水性羟丙基甲基纤维素为Sangelose 60L(商品名，Sankyo Chemicals Co.制造)，即其中已经引入硬脂氧基羟丙氧基的羟丙基甲基纤维素。
搅拌的同时，在加热熔融(50-70℃)Parmasol B115(基质)中连续分散其他充分。冷却至约40℃后，将混合物填充到栓剂容器中并且冷却模制，获得栓剂。
尿囊素 20g醋酸生育酚 50g氧化锌 100g疏水性羟丙基甲基纤维素70gWitepsol H15(商品名基质) 1334g重复与实施例1相同的方法采用上述配方获得栓剂。
Aerosil 200(商品名) 2.0gWitepsol E85(商品名)28gWitepsol W35(商品名)112g重复与实施例1相同的方法采用上述配方获得100栓剂。参比实施例1重复与实施例1相同的方法，除了用相同量的羧乙烯聚合物代替疏水性羟丙基甲基纤维素以外采用实施例1的配方获得参比栓剂。试验1体外保持试验按照Setnikar-Fantelli(《药学和药理学杂志》(J.Pharm.Pharmac.)，1971，23，490-494)所述方法测定栓剂的保持性。所以，将纤维素膜管置于玻璃容器的内部。将栓剂插入纤维素膜管的下部，随后在栓剂下用线将该纤维素膜管捆扎闭合，此后将玻璃管内填充37℃的水，使水压起迫使药物向上运动的作用，测定纤维素膜管下部中残余栓剂的重量以评估该栓剂的保持力。
用实施例1的栓剂和参比实施例1的栓剂作为试验样品。在10、30和60分钟后测定0-10cm段内的栓剂重量，计算残留率，结果如表1所示。
表1 体外保持试验栓剂重量％时间(分钟) 实施例1参比实施例110 97.796.830 98.097.060 98.597.0由上表显然可见，本发明的栓剂表现出如同常规羧乙烯聚合物制备的栓剂同样高的保持性。实施例2测定实施例6的栓剂中所用马来酸氯苯那敏的稳定性将样品保藏在5℃、室温和35℃下1个月，利用HPLC法测定样品中马来酸氯苯那敏的残留率。结果，获得高残留率，即5℃、室温和35℃分别为100.6％、99.8％和99.2％。
工业实用性本发明能够提供一种优良的栓剂，该栓剂可以含有多种药物并且在给药时可以使制剂保持在感染部位的周围。
权利要求
1.一种栓剂，其中含有疏水性羟丙基甲基纤维素。
2.一种栓剂基质，含有疏水性羟丙基甲基纤维素。
3.按照权利要求1的栓剂，其中所述疏水性羟丙基甲基纤维素占该制剂的0.1-20％重量。
4.按照权利要求1的栓剂，其中疏水性羟丙基甲基纤维素是其中引入了硬脂氧基羟丙氧基的羟丙基甲基纤维素。
全文摘要
含有疏水性羟丙基甲基纤维素的栓剂。用疏水性羟丙基甲基纤维素作为栓剂基质,其不与药物反应并且具有优良的保持性。
文档编号A61K47/38GK1326363SQ99813409
公开日2001年12月12日 申请日期1999年11月17日 优先权日1998年11月17日
发明者藤森友子, 杉田喜美子 申请人:大正制药株式会社