专利名称：新型嘧啶衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有抗胃酸分泌的优异抑制活性的新型嘧啶衍生物及其药物上可接受的无毒盐，包含作为活性组分的所述物质的药物组合物及其制备方法。
就消化性溃疡疾病的治疗来说，已应用了各种药物，例如解酸药、抗胆碱能剂、H2-受体拮抗剂和质子泵抑制剂。质子泵抑制剂的出现重新激起了该领域中的研究活动。
然而，有人指出了质子泵抑制剂的不可逆作用模式可能引起不希望的效果。因此，人们积极地进行了各种研究，试图开发可逆质子泵抑制剂(即，可逆酸泵拮抗剂)。例如，欧洲专利Nos.322,133和404,322公开了喹唑啉衍生物，欧洲专利No.259,174描述了喹啉衍生物，以及WO91/18887提出了作为可逆质子泵抑制剂的嘧啶衍生物。
此外，本发明人还在WO94/14795中报导了喹唑啉衍生物，在WO96/05177和WO98/43968中报导了嘧啶衍生物。
本发明人进一步进行了研究来开发具有改良的效能的可逆酸泵拮抗剂；结果，发现了在嘧啶环的5位或6位上或者在嘧啶环的4位的四氢异喹啉基上具有一个或多个卤素基的嘧啶衍生物表现优异的酸泵抑制效果和抗胃酸分泌的抑制活性。
因此，本发明的主要目的是提供在嘧啶环的5位或6位上或者在嘧啶环的4位的四氢异喹啉基上具有一个或多个卤素基的新型嘧啶衍生物及其药物上可接受的无毒盐。
本发明的另一目的是提供制备所述化合物的方法。
本发明的又一目的是提供用于治疗胃肠疾病的、包含作为活性组分的所述物质的药物组合物。
按本发明的一方面，提供了式(I)的新型嘧啶衍生物或其药物上可接受的无毒盐 其中，R1是氢、甲基或卤素，R2、R3、R4、R5和R6彼此独立是氢或卤素，条件是，当R3、R4、R5和R6都是氢时，R1和R2彼此独立是卤素。
在本发明的嘧啶衍生物中，优选的那些其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立是氟或氯。
本发明在其范围内还包括式(I)化合物的药物上可接受的无毒盐。本发明范围内的无毒盐可以包括无机盐或有机盐，例如盐酸盐、马来酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、硝酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐。此外，还可包括抗溃疡剂领域中应用的常规酸盐形式。这样的盐可按任何常规方法制备。
本发明在其范围内进一步包括式(I-1)和式(I-2)的化合物的制备。式(I-1)和式(I-2)的化合物可按下列方法制备。式(I-1)的制备方法式(I-1)的化合物可通过按下述方案1将式(II)化合物相应的羟基卤化来制备。
方案1 其中，R1是氢、甲基或卤素，R2、R3、R5和R6彼此独立是氢或卤素，条件是，R3、R5和R6中的一个或多个是卤素；而且，R3’、R5’和R6’独立是氢或羟基，条件是，R3’、R5’和R6’中的一个或多个是羟基。
在方案1的方法中，当卤素是氟时，式(I-1)的化合物可通过将二乙氨基三氟化硫加到式(II)化合物在适当溶剂中的溶液内而制备。该反应合适的溶剂可包括氯仿和二氯甲烷。反应温度优选在-78℃～25℃范围内，而且反应时间优选在4～18小时范围内。
在方案1的方法中，当卤素是氯时，式(I-1)的化合物可通过将亚硫酰氯加到式(II)化合物在适当溶剂中的溶液内而制备。
式(II)化合物可按常规方法(例如，WO98/43968)制备。式(I-2)的制备方法式(1-2)的化合物(其中，R3、R5和R6都是氢)可通过将式(III)的化合物与式(IV)的化合物按下述方案2反应来制备方案2 其中，R1是氢、甲基或卤素，并且R2和R4彼此独立是氢或卤素，条件是，当R4是氢时，R1和R2彼此独立是卤素。
该反应合适的溶剂包括二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、二甲亚砜和丙二醇。反应温度优选在80℃～140℃范围内，而且反应时间优选在2～5小时范围内。
式(III)的化合物可按WO96/05177中描述的相同方法制备。而且，在四氢异喹啉的5位、6位或7位被氟或氯基取代的四氢异喹啉(它们适用作制备式(III)化合物的中间体)可按已知的方法[例如，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1991，56，6034]制备。
本发明在其范围内进一步包括用于治疗胃肠疾病的药物组合物，它们包含治疗有效量的作为活性组分的式(I)的嘧啶衍生物或其药物上可接受的无毒盐，以及药物上可接受的载体、赋形剂和/或其它添加剂(如果需要的话)。所述组合物中存在的活性组分可在其重量的0.1～99.9wt％范围内。
本发明的药物组合物可按常规方法配制。例如，所述药物组合物可被配成各种形式，例如油性或水性载体中的溶液、悬浮液或乳液，它可包含常规添加剂，例如分散剂、悬浮剂或乳化剂、稳定剂等。备选地，所述活性组分可被加工成干粉，可在应用前将它溶于无菌无热原的水。
本发明的化合物可被经口或腹膜内对患有胃肠病的人或动物施药，施药量在每天0.1～500mg/kg的范围内，优选在每天1.0～100mg/kg的范围内，这取决于患者的年龄和体重，疾病的性质和严重性等。本发明的化合物可被配制呈单元剂量或多剂量容器的施药形式。
给出如下实施例和实验例仅仅是为了阐述而不是想限制本发明的范围。制备11-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备步骤1N-(2-苯乙基)乙酰胺在将苯乙胺(37.8ml，0.3mol)和三乙胺(42ml，0.3mol)溶于二氯甲烷(200ml)后，往其中滴加乙酰氯(20.7ml，0.3mol)，同时保持反应温度低于0℃。在室温下搅拌生成的溶液达10分钟，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，真空浓缩而给出45.8g标题化合物(白色固体)。步骤21-甲基-3，4-二氢异喹啉将如上步骤1中制备的化合物(25.3g，154.8mmol)加到多磷酸(250g)中，然后在160℃下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入冰水中，用氨溶液中和，用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸镁上干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱剂甲醇/二氯甲烷＝1/20)处理生成的残余物而给出21.8g标题化合物(油状物质)。步骤31-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉往硼氢化钠(5.28g，138mmol)于乙醇中的悬浮液内添加如上步骤2中制备的化合物(19.8g，133.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物达1小时，冷却到5℃以下，用稀盐酸酸化，用氢氧化钠溶液中和，再用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥乙酸乙酯层，真空浓缩而给出18.5g标题化合物。制备21-甲基-7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备步骤16，10b-二氢-10b-甲基-5H-噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮往N-[2-(4-氟苯乙基)乙酰胺(5.8g，32mmol)(按与制备1的步骤1中相同操作制备的)于二氯甲烷(15ml)的溶液中滴加草酰氯(3.07ml，1.1eq)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，冷却到-10℃以下。往反应混合物中添加氯化铝(5.1g，1.2eq)，然后在室温下将它搅拌18小时。往反应混合物中添加1N盐酸溶液，再在室温下将它搅拌1小时。用盐水洗涤有机层，真空浓缩而给出5.2g标题化合物。步骤21-甲基-7-氟-3，4-二氢异喹啉往上述步骤1中制备的6，10b-二氢-10b-甲基-5H-噁唑并[2，3-a]异喹啉-2，3-二酮(5.2g)中添加甲醇(30ml)和硫酸(1.6ml)。将反应混合物回流18小时，冷却到室温，再真空浓缩。往生成的残渣中添加1N盐酸和二氯甲烷。用氢氧化钾溶液调节水层至pH12，用二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取物，在硫酸钠上干燥，真空浓缩而给出2.4g标题化合物。步骤31-甲基-7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉往上述步骤2中制备的1-甲基-7-氟-3，4-二氢异喹啉(2.4g，14.7mmol)于甲醇(10ml)的溶液中分批添加硼氢化钠(0.28g，1eq)。将反应混合物搅拌3小时，往其中添加1N盐酸溶液(20ml)。用二氯甲烷洗涤反应混合物。用氢氧化钾溶液调节水层至pH12，用二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取物，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩而给出2.0g标题化合物。制备31-甲基-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备应用按与制备1的步骤1中相同操作制备的N-[2-(3-氟苯基)乙基]乙酰胺(13.7g，75.5mmol)作原料，重复如上制备2中相同的操作，给出6.95g标题化合物。制备41-甲基-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备应用按与制备1的步骤1中相同操作制备的N-[2-(2-氟苯基)乙基]乙酰胺(4.36g，24.06mmol)作原料，重复如上制备2中相同的操作，给出1.2g标题化合物。制备51-甲基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备应用按与制备1的步骤1中相同操作制备的N-[2-(4-氯苯基)乙基]乙酰胺(3.8g，19.2mmol)作原料，重复如上制备2中相同的操作，给出1.5g标题化合物。制备61-甲基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备应用按与制备1的步骤1中相同操作制备的N-[2-(3-氯苯基)乙基]乙酰胺(12.55g，63.5mmol)作原料，重复如上制备2中相同的操作，给出4.56g标题化合物。制备71-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备应用按与制备1的步骤1中相同操作制备的N-[2-(2-氯苯基)乙基]乙酰胺(12.55g，63.5mmol)作原料，重复如上制备2中相同的操作，给出5.8g标题化合物。实施例15，6-二甲基-2-(3，4-二氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备往按WO96/05177制备的5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5g，1.74mmol)于丙二醇(2ml)的溶液中添加三乙胺(0.3ml，2.09mmol)和3，4-二氟苯胺(0.2ml，2.09mmol)。将反应混合物加热到140℃，搅拌18小时，冷却到室温。用二氯甲烷稀释形成的溶液，用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。真空浓缩有机层。用硅胶柱色谱法(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/3)处理生成的残渣，然后用被盐酸饱和的乙醚溶液处理而给出0.1g(13.8％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.9(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，5.4(q，1H)，7.1(m，6H)，7.8(m，1H)，10.5(s，1H)，14.0(s，1H).实施例25，6-二甲基-2-(2，4-二氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备往5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.8g，2.78mmol)于二甲亚砜(1.5ml)的溶液中添加2，4-二氟苯胺(0.5ml，4.9mmol)。将反应混合物加热到120℃，搅拌2小时，冷却到室温。用乙酸乙酯稀释形成的溶液，用水和氢氧化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥。真空浓缩有机层。用硅胶柱色谱法(洗脱剂乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/5)处理生成的残渣，然后用被盐酸饱和的乙醚溶液处理而给出0.2g(17％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.6(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，5.3(q，1H，)，6.9-7.2(m，6H)，7.8(q，1H)，9.7(s，1H)，14.4(bs，1H).实施例35，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备步骤15，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶往制备2中制备的化合物(1.6g，9.7mmol)于二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中添加按WO96/05177制备的5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(1.71g，9.7mmol)和三乙胺(1.62ml)。在70℃下将反应混合物搅拌5小时，冷却到室温，用二氯甲烷稀释。用水洗涤形成的溶液，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/5)纯化生成的残渣而给出1.2g(40.2％)标题化合物。步骤25，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物往上述步骤1中制备的化合物(0.1g，0.33mmol)于二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中添加4-氟苯胺(0.08ml，0.84mmol)。将反应混合物回流3小时，冷却到室温，用二氯甲烷稀释，再用水洗涤。用氢氧化钠溶液调节萃取的二氯甲烷层至碱性，用水洗涤，脱水，再浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷＝1/3)纯化生成的残渣，然后用被盐酸饱和的乙醚溶液处理而给出75mg(54.5％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5 (m，1H)，4.2(m，1H)，5.3(q，1H)，6.7-7.2(m，5H)，7.4(m，2H)，10.2(s，1H)，14.0(bs，1H).
将按WO98/43968的方法制备的6-羟甲基-5-甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.19g，0.5mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液冷却到-75℃，往其中滴加二乙氨基三氟化硫(0.15ml，2.26mmol)。在-75℃下将反应混合物搅拌2小时，再在-45℃下搅拌2小时，缓慢地加热到室温。在室温下将反应混合物搅拌18小时，然后往其中添加水终止反应。在无水硫酸钠上干燥萃取的有机层，真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱剂乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化生成的残渣，然后用被盐酸饱和的乙醚溶液处理而给出72 mg(34.5％)标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，5.3(q，1H)，5.5(d，2H)，7.2(m，6H)，7.6(m，2H)，10.0(br，1H).实施例255-氟甲基-6-甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备应用按WO98/43968的方法制备的5-羟甲基-6-甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.19g，0.5mmol)、二氯甲烷(5ml)和二乙氨基三氟化硫(0.15ml，2.26mmol)，重复上述实施例24中的相同操作，给出27mg(14％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，5.1(m，2H)，5.4(s，1H)，6.9(m，3H)，7.1(m，4H)，7.5(m，2H).实施例265，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备应用按WO98/43968的方法制备的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.1g，0.26mmol)、二氯甲烷(5ml)和二乙氨基三氟化硫(77μl，0.58mmol)，重复上述实施例24中的相同操作，给出0.1g(92.2％)标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ2.2(d，6H)，3.0(m，1H)，3.9(m，1H)，4.4(m，2H)，5.0(m，1H)，5.6(m，1H)，7.2(m，6H)，7.6(m，2H).实施例275，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备步骤15，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶应用制备4中制备的化合物(1.2g，7.3mmol)、二甲基甲酰胺(10ml)、5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(1.3g，7.3mmol)和三乙胺(1.22ml)，重复如前实施例3的步骤1中的相同操作给出0.94g(42％)标题化合物。步骤25，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物应用上述步骤1中制备的5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.1g，0.33mmol)、二甲基甲酰胺(5ml)和4-氟苯胺(0.08ml，0.84mmol)，重复如前实施例3的步骤2中的相同操作给出75mg(54.5％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，3.1(m，1H)，3.6(m，1H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，6.9-7.4(m，5H)，7.5(m，2H)，10.2(s，1H)，14.1(bs，1H).实施例285，6-二甲基-2-苯基氨基-4-(1-甲基-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备应用实施例27的步骤1中制备的5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.1g，0.33mmol)和苯胺(0.84mmol)，重复如前实施例3的步骤2中的相同操作给出82 mg(59.6％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，3.2(m，1H)，3.5(m，1H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，6.8-7.2(m，6H)，7.51(m，2H)，10.2(s，1H)，14.1(bs，1H).实施例295，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备步骤15，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶应用制备5中制备的化合物(1.5g，8.26mmol)、二甲基甲酰胺(10ml)、5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(1.46g，8.26mmol)和三乙胺(1.38ml)，重复如前实施例3的步骤1中的相同操作给出1.12g(41％)标题化合物。步骤25，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物应用上述步骤1中制备的5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.1g，0.31mmol)、二甲基甲酰胺(5ml)和4-氟苯胺(0.07ml，0.74mmol)，重复如前实施例3的步骤2中的相同操作给出82mg(61.3％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(d，1H)，3.1(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，5.3(q，1H)，6.9-7.2(m，5H)，7.5(m，2H)，10.2(s，1H)，14.1(bs，1H).实施例30～32应用实施例29的步骤1中制备的5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.1g，0.31mmol)和相应的苯胺衍生物(0.74mmol)，重复如前实施例3的步骤2中的相同操作给出下列标题化合物。实施例305，6-二甲基-2-苯基氨基-4-(1-甲基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备NMR(CDCl3)δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，2.9(d，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，7.0-7.5(m，6H)，7.6(m，2H)，10.2(s，1H)，14.1(bs，1H).实施例315，6-二甲基-2-(2-甲基苯基氨基)-4-(1-甲基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备NMR(CDCl3)δ1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，2.8(d，1H)，3.0(m，1H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，5.2(q，1H)，6.9-7.3(m，6H)，7.6(d，1H)，9.5(s，1H)，14.5(bs，1H).实施例325，6-二甲基-2-(3，4-二氟苯基氨基)-4-(1-甲基-7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备NMR(CDCl3)δ1.7(d，3H)，2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，2.9(d，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，7.0-7.4(m，5H)，7.7(m，1H)，10.5(s，1H)，14.1(bs，1H1).实施例335，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备步骤15，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶应用制备6中制备的化合物(4.5g，24.77mmol)、二甲基甲酰胺(15ml)、5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(4.39g，24.77mmol)和三乙胺(4.14ml)，重复如前实施例3的步骤1中的相同操作给出3.43g(43％)标题化合物。步骤25，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物应用上述步骤1中制备的5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.1g，0.31mmol)、二甲基甲酰胺(5ml)和4-氟苯胺(0.07ml，0.74mmol)，重复如前实施例3的步骤2中的相同操作给出71mg(53％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，2.9(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，6.9-7.3(m，4H)，7.5(m，2H)，10.2(s，1H)，14.1(bs，1H).实施例345，6-二甲基-2-苯基氨基-4-(1-甲基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备应用实施例33的步骤1中制备的5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.1g，0.31mmol)和苯胺(0.74mmol)，重复如前实施例3的步骤2中的相同操作给出73mg(54.3％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，2.9(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，7.1(d，1H)，7.2(m，3H)，7.4(m，2H)，7.6(d，2H)，10.2(s，1H)，14.1(bs，1H).实施例355，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物的制备步骤15，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶应用制备7中制备的化合物(4.5g，24.77mmol)、二甲基甲酰胺(15ml)、5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(4.39g，24.77mmol)和三乙胺(4.14ml)，重复如前实施例3的步骤1中的相同操作给出3.21g(40.2％)标题化合物。步骤25，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸化物应用上述步骤1中制备的5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.1g，0.31mmol)、二甲基甲酰胺(5ml)和4-氟苯胺(0.07ml，0.74mmol)，重复如前实施例3的步骤2中的相同操作给出67mg(50％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，3.1(m，1H)，3.6(m，1H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，6.9-7.4(m，5H)、7.5(m，2H)，10.2(s，1H).
也就是说，将通过Mg++刺激的质子泵活性用作负对比组，而将通过Mg++和K+刺激的活性用作正对比组。将奥美拉唑用作对比化合物。
将试管分成4组第1组是负对比组(n＝3)，第2组是正对比组(n＝3)，给第3组(n＝5×2)施用本发明的化合物，给第4组(n＝5×2)施用对比化合物。
通过分别应用实施例中制备的化合物和奥美拉唑[将它们中的每一个以5个不同浓度溶于二甲亚砜(DMSO)]测定了第3组和第4组对质子泵活性的抑制效果。
往第1、2、3和4组的每组中添加0.1ml溶于40mM Tris-HCl缓冲剂(pH6.4)的氯化镁(4mM)和100μg酶源。往除了第1组之外的其它组各添加溶于40mM Tris-HCl缓冲剂(pH6.4)的50μl氯化钾(60mM)和50μl氯化铵(6mM)。
往第1、2组各添加10μl二甲亚砜，而往第3组添加10μl通过以5个不同浓度溶解实施例的化合物而配制的二甲亚砜溶液(n＝5×2)。往第4组添加10μl通过以5个不同浓度(40、20、10、5、2.5μM)将奥美拉唑溶于二甲亚砜而配制的溶液(n＝5×2)。往其中添加40mMTris-HCl缓冲剂(pH6.4)而配成总体积为400μl。
然后，将各组的试管置于37℃下预保温30分钟。添加ATP溶液(6.6mM)直至总体积为500μl。在37℃下进行反应30分钟后，添加25％冷的三氯乙酸终止酶反应。通过自动分析仪(Express550，Corning)测定释放的无机磷。
第1组和第2组之间的差异只代表由K+激活的质子泵活性。应用线性回归法计算了第3组和第4组的IC50值。在表1中以IC50表示了试验化合物抑制质子泵活性的50％的浓度。
表1.对质子泵(H+/K+-腺苷三磷酸酶)活性的抑制效果
如表1中所示，本发明的化合物比奥美拉唑表现出高度有效的酸泵抑制活性。试验例2胃的分泌的抑制按Shay，H.等，胃肠病学(Gastroenterology)5，43～61(1945)中公开的方法评估了抗酸分泌的抑制活性。
将体重为200±10g的Sprague-Dawley大鼠分成3组(n＝5)在试验前24小时停止喂食，但让它们随意饮水。在乙醚麻醉下，切开腹部，结扎幽门。
作为对比组，对第1组以0.5ml/200g的量十二指肠内施用0.5％甲基纤维素溶液。对第2组和第3组以0.5ml/200g的量分别十二指肠内施用实施例的化合物和奥美拉唑(各自以10mg/kg的浓度悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中)。结扎5小时后，杀死大鼠，采集胃中内含物。
将采集的胃液在1,000g下离心而除去沉淀物。测定胃液的体积和pH。从下列方程式(I)、(II)和(III)计算试验化合物的相对体积、相对酸浓度和相对酸排出量，结果如表2中所示。相对体积—————————————————————(I)＝(第1组的胃液平均体积-第2组的胃液平均体积)/(第1组的胃液平均体积-第3组的胃液平均体积)相对酸浓度————————————————————(II)＝(第1组的平均酸度-第2组的平均酸度)/(第1组的平均酸度-第3组的平均酸度)相对酸排出量———————————————————(III)＝(第1组的酸排出量总体积-第2组的酸排出量总体积)/(第1组的酸排出量总体积-第3组的酸排出量总体积)表2.
如表2中所示，本发明的化合物比奥美拉唑表现出高度有效的抗胃酸分泌的抑制活性。
权利要求
1.式(I)的嘧啶衍生物或其药物上可接受的无毒盐 其中，R1是氢、甲基或卤素，R2、R3、R4、R5和R6彼此独立是氢或卤素，条件是，当R3、R4、R5和R6都是氢时，R1和R2彼此独立是卤素。
2.权利要求1的式(I)的嘧啶衍生物或其药物上可接受的无毒盐，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立是氟或氯。
3.一种制备式(I-1)的嘧啶衍生物的方法，它包括，将式(II)化合物的相应羟基卤化 其中，R1是氢、甲基或卤素，R2、R3、R5和R6彼此独立是氢或卤素，条件是，R3、R5和R6中的一个或多个是卤素；而且，R3’、R5’和R6’独立是氢或羟基，条件是，R3’、R5’和R6’中的一个或多个是羟基。
4.一种制备式(I-2)的嘧啶衍生物的方法，它包括，将式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应 其中，R1是氢、甲基或卤素，并且R2和R4彼此独立是氢或卤素，条件是，当R4是氢时，R1和R2彼此独立是卤素。
5.一种用于治疗胃肠疾病的药物组合物，它包含治疗有效量的作为活性组分的权利要求1中定义的嘧啶衍生物或其药物上可接受的无毒盐，以及药物上可接受的载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及具有抗胃酸分泌的优异的抑制活性的新型嘧啶衍生物及其药物上可接受的无毒盐,包含作为活性组分的所述物质的药物组合物及其制备方法。
文档编号A61K31/506GK1326453SQ99813366
公开日2001年12月12日 申请日期1999年11月9日 优先权日1998年11月17日
发明者李钟郁, 李峰镛, 金昌燮, 李胜圭, 李松珍 申请人:株式会社柳韩洋行