粘膜传递的组合物及方法

专利名称：粘膜传递的组合物及方法
技术领域：
本发明涉及以溶出膜构型给药的设备及方法。
背景技术：
许多药物剂型以固体形状的制品如片剂、丸剂、小胶囊(cap1et)和胶囊的形式口服给药，这些剂型在中压下可保持它们的形状。通常将这些剂型设计成能用足量液体经全部吞咽或咀嚼来传递药物。有些病人特别是小儿科和老年病人吞咽和咀嚼固体剂型有困难。某些患者如儿童或动物拒不吃药，可能试图藏起固体丸剂以便过后将它吐出。另外，许多小儿科和老年病人不愿服用固体剂型是因为即使液体与剂量单位一起服用，活性药物也难于吞咽并保留在咽喉或食道中。此外，液体给药时的利用率对某些病人来说是有限的，并局限于某些疾病和/或治疗。咀嚼片剂提供了一些胜过传统片剂的优点。但是，它们不适合穿吊带的儿童，药物的味道难闻且难以掩盖在咀嚼片剂中。同时，仍然需要水来给药咀嚼片剂。
另外，标准口服剂型如片剂、丸剂、小胶囊和胶囊是为较短的口腔保留时间而设计的。从这些剂型吸收药物发生在肠胃道(GI)，这在药物与剂型分离并在胃液中溶出之后。对某些活性药物而言，希望通过口内粘膜组织完成吸收以便加速治疗效果的发生。
即使许多活性药物分散在胃中之后，它们也吸收不良，因为在胃液中溶解度低或溶出速率慢。可制成速溶的片剂。通常将这些片剂放在舌上并在口腔内快速崩解。但是这些剂量单位不能固定到粘膜表面而是在口中来回移动。因此，它们不能克服与窒息或堵塞有关的危险，窒息或堵塞是伴随有限控制它们吞咽反射的问题发生的。但是，一旦放到口中，这些片剂在唾液中快速溶出提供了一种随后可被吞咽的液体制剂。速溶片剂可由含有药物的颗粒载体基质形成，其中颗粒载体基质是蛋白质(美国专利5,807,576、美国专利5,635,210、美国专利5,595,761)。片剂也可由具有多层和外涂层的层压制品形成(日本专利100535518)。片剂也可由基本上为非晶形糖的剪切式(shearform)基质来制备，非晶形糖是结晶糖经加热和剪切形成的(WO95/07194；WO95/35293)。形成速溶片剂的其它方法包括湿造粒法(欧洲专利0627 218)和干造粒法(欧洲专利0124027A1)和冷冻干燥法(欧洲专利0084705A2)。通常，速溶片剂是使用复杂的多步制造法形成的。另外，这些片剂的机械强度不良，易碎且不足保持活性成分(美国专利5,720,974)，储存和操作困难。
治疗化合物有时是以难于吞咽的粉末或颗粒提供的并在口中产生令人不愉快的感觉。此外，许多速溶片剂含有会在口中留下“砂粒”和令人不愉快的味道的颗粒(＞25微米)。在成年人中，粉末会引起与颗粒截留在托牙中有关的窒息和不适。粉末和颗粒通常包装在用前需撕裂的密封小袋中。这对老年病人和患有指关节炎的病人以及儿童会产生问题。因此，在这类病人中会产生内含物的泄漏问题。此外，这些口服制剂必需用水吞服，这对某些病人不便并会导致病人依从的减少。
液体、糖浆或悬浮液可替代固体剂型并对吞咽片剂有问题的小儿科和老年病人来说是理想的。但是，这些剂型常常难以精确测量且给药困难。液体制剂暴露于热和大气之中时迅速变质，因此货架期较短。此外，液体制剂需要较大体积且储存体积庞大。
除了固体和液体剂型之外，人们已开发出速溶颊/口服传递体系。这些体系通常为冷冻干燥制剂，其与片剂相比制备更加昂贵(美国专利5,648,093)。此外，冷冻干燥制剂操作时易碎，必需保持在干燥条件下以防崩解。可通过添加甘露醇在一定程度上降低冷冻干燥制剂的不稳定性(美国专利4,946,684)。WO9820862报道了一种按照某一方法形成的薄膜，该方法没有利用冷冻干燥且可避免在本领域中描述的问题如薄膜刚性、软化延缓以及口中溶解性不良(美国专利4,876,092；欧洲专利0200508；EPO 0381194；CA-PS 1-26331；DE2449865.5；DE3630603；欧洲专利0452446和欧洲专利0219762)。但是，在WO9820862中描述的薄膜依赖于至少使用两种不同的非离子表面活性剂以达到快速润湿。
希望剂量单位提供一种不侵入、高效和经济的方式将活性药物传递到靶位。在靶位为血浆的地方产生了与药物到该部位的传递速率(通过生物利用率测量)有关的其它问题。就许多类型的活性药物而言，希望治疗效果能快速开始。传统的口服制剂(如片剂)的开始时间受胃肠道中的吸收速率限制。已开发出的制剂在应用到口中时比传统的口服剂量开始更快，因为它们将口内粘膜作为靶位。这些制剂包括含有75％-90％的可在口内体温下熔化的聚乙二醇的剂量单位(美国专利5,004,601和5,135,752)。其它制剂包括舌下给药或通过贴剂上甜基质给药的液型、锭剂或片剂(美国专利5,770,606，Streisand等人和Zhang等人，Christie等人，Sasaki等人)。虽然上述说明书考虑了传递路径，但是它们没有考虑由于溶解度不良或低溶出速率引起的生物利用率问题。
考虑了上述局限性的传递设备意味着对现有传递体系进行令人满意的改进。
发明综述提供了一种新型的剂量单位以及它的制造和使用方法。在一个实施方案中，剂量单位包括一种水溶性水胶体、粘膜表面形成涂层的膜，该膜包括有效剂量的活性药物。
在本发明的一个实施方案中，水胶体包括一种选自包含天然、半天然及合成生物聚合物(以多糖和多肽为例)的聚合物。除了水胶体之外，该膜另外还包括一种或多种乳化剂、增塑剂、味道改良剂、水溶性惰性填料、防腐剂、缓冲剂、着色剂、渗透促进剂和稳定剂。该膜另外还包括一种选自包含治疗剂、营养增补剂和保健剂的活性药物。本发明实施方案采用了足量的sildenafil citrate、尼古丁、氢吗啡酮、奥昔布宁或雌二醇在剂量单位中用作活性药物。该活性药物可封装到溶出性不同于水胶体的第二种聚合物中。膜中可包括一种以上的活性药物。在本发明的一个实施方案中，乳化剂的浓度可以为0.1-10％(重量)。水惰性填料可包括0.5-50％的浓度范围，而防腐剂可包括0.01-10％的浓度范围。一种粘膜粘附促进剂(如淀粉接枝共聚物)可包含在剂量单位之中。
在本发明实施方案中，剂量单位另外还包括以下任一特征干膜厚度范围为1-20mil，更特别是小于10mil，干粘性值小于3.5克，更特别是小于2克，湿粘性值大于35克，拉伸强度大于1500psi，模量范围为35,000-300,000psi，抗撕裂延伸性范围为0.001牛-1牛，崩解时间范围为1-300秒，溶出时间范围为10-600秒以及伸长百分率小于20％。
在本发明实施方案中提供了制备剂量单位的方法，这些方法包括在一个实施方案中将水胶体在某一溶剂中溶解以便形成一种基本均质的制剂，将活性药物和至少一种选自包含乳化剂、增塑剂、味道改良剂、水溶性惰性填料、着色剂、防腐剂、渗透促进剂、稳定剂和缓冲剂的试剂添加到水胶体制剂中形成一种可涂布的混合物，并以从该混合物形成的一种粘膜表面形成涂层的膜作为剂量单位的包装。该方法另外还包括将混合物涂布到底膜这一步骤。在另一实施方案中，试剂包括水胶体、活性药物和至少一种选自包含乳化剂、增塑剂、口味改良剂、水溶性惰性填料、着色剂、防腐剂、渗透促进剂、稳定剂和缓冲剂的试剂，可按任何次序在配有热源和机械混合设备的容器中结合，将合并成分在成分添加到容器期间和之后进行混合，用有效热量软化大部分混合物。然后该混合物以干挤压法形成膜。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种将活性药物给予受验者的方法，其包括获得一种水溶性水胶体、粘膜表面形成涂层的膜，该膜包括有效剂量的活性药物，并将该膜放在受验者内粘膜表面经涂布形成的膜上以便释放活性药物。
在本发明另一实施方案中，提供了一种包括在粘膜表面接触膜中的水溶性水胶体和有效剂量的sildenafil citrate的剂量单位。具体而言，有效剂量的sildenafil citrate与木糖醇形成固态分散体用于治疗勃起功能障碍。该sildenafil/木糖醇分散体可与至少一种选自包含乳化剂、增塑剂、味道改良剂、着色剂、防腐剂、渗透促进剂、稳定剂和缓冲剂的试剂混合。Sildenafil和木糖醇的固体分散体是按9份sildenafil对1份木糖醇这一比率产生。按照涉及了适用于勃起功能障碍的剂量单位和剂量单位的制法的本发明实施方案，在固态分散体中的sildenafil的水溶性至少为20毫克/毫升，更特别是约50毫克/毫升。具体而言，在口腔粘膜表面该膜能在10-600秒内完全溶出。
附图简述

图1说明了本发明的剂量单位在口腔内的可能应用部位。(1)是上嘴唇；(2)是牙龈；(3)是硬腭；(4)是面颊；(5)是舌；(6)是舌下；(7)是下嘴唇。
图2说明了剂量单位的一种生产方法。(8)是混合和脱气罐；(9)是配有厚度控制仪的涂布槽；(10)是聚酯后动带；(11)是配有通风控制仪的烘炉；(12)是口内膜；(13)是模切；(14)是口内单元剂量。
图3说明了用于口内传递体系的包装和配料设备的实例。(15)是热封单囊；(16)是多单位泡罩片；(17)是多单位分量包装；17(a)容器按扣(snap)和17(b)盖；(18)是多单位辊式分配器圆筒；(19)是多孔薄膜带；和(20)是单剂量膜。
图4证明了口内传递体系的崩解和溶出时间是厚度的函数。--·--是崩解时间和--○--是溶出时间。
图5说明了----尼古丁，----奥昔布宁，--●--氢吗啡酮和--○--雌二醇的释放曲线。
图6说明了给药溶出膜sildenafil制剂后以及给药含有相同剂量的sildenafil的商品片剂后在六个受验者中的药物动力学。Sildenafil膜--○--Viagra----。
发明详述固态活性药物经口的传递对因剂量单位而窒息的病人会产生问题。这一结果至少部分是由于口内剂量单位的流动性引起的。我们已开发出一种新的剂量单位，其在口中不会流动，因为它与湿粘膜表面接触。该膜变成可粘附到粘膜表面的涂层，然后在剂量设计控制的时间范围内崩解和溶出。在本发明的一个实施方案中，剂量单位为一种柔性、不粘、干燥方便的包装膜形式。一旦从包装除去并放在粘膜表面，粘膜表面形成涂层的膜立即在粘膜的湿表面上基本水合形成涂层，然后崩解和溶出从膜释放活性药物。
剂量单位在一段时间内释放的活性药物是由许多不同的因素决定的。这些因素包括膜的尺寸，活性药物的浓度，药物在粘膜表面的溶解性以及药物是如何通过薄膜分散的。膜厚度是决定溶出速率的一个因素。厚膜比其它方面相似的薄膜溶出更慢。厚膜的容积对需要高剂量的活性药物的持有量来说是理想的。虽然膜的表面积可调整到高达5平方厘米，为了获得有效的活性药物剂量，增加厚度也可能是理想的。活性药物与水溶性惰性填料形成固体分散体就是为了增加药物从薄膜释放时的溶解性由此提高活性药物的生物利用率。这里的例子有与水溶性惰性填料(如木糖醇，在这里已发现其可提高该药物的生物利用率)一起加入到膜中的sildenafil。在本领域中众所周知的增溶剂可包含在膜中。活性药物在粘膜表面从剂量单位的吸收程度可通过膜的溶出速率加以控制。溶出膜将释放出活性药物，这将依次引起活性药物被吞咽以及在胃肠道中被吸收。相反，药物在粘膜表面的缓慢释放将引起粘膜表面吸收的增加。控制活性药物在粘膜表面释放的另一参数为药物在膜中分散的方式。例如，可将药物分散用作胶体颗粒或膜内的微胶囊，或可通过膜混合用作流延(casting)期间的一种试剂。
本发明剂量单位可用作传递各种活性药物的载体。例如，活性药物可以是小分子、蛋白质、包括反义(antisense)分子的核酸或其它生物或合成分子。
在这一描述和以下权利要求书中可应用到膜(除非另外说明)的术语“粘膜表面形成涂层”，指膜通过接触涂布到粘膜表面，此后不用人工回收或从接触部位除去，随后崩解和溶出以便释放活性药物。应该指出的是对于本发明说明书和权利要求书而言，“粘膜表面”指人体的任何湿表面。这包括图1中指出过的表面。另外还包括淋巴液浸湿组织表面的伤口表面。
本发明实施方案包括将药物局部传递或全身传递给受验者的粘膜表面用的速溶膜的方法、组合物及使用方法。在下文中，通过举例对口腔作特定参照。但是，并不打算将本发明的范围局限于口腔。本发明剂量单位可应用到被认为适用于药物全身传递或局部传递的任何粘膜表面(包括阴道、直肠和眼睛表面)。为了口服传递，膜可应用于舌、舌下、颊、牙龈和腭表面(图1)。
为了阴道传递诸如包括壬苯醇醚的避孕药或包括抗真菌剂、抗菌剂和抗病毒剂的抗感染药或芳香剂或保健剂，当从包装取出时膜应该是不粘的，但是当施用于阴道中时必需具有粘膜粘附性。虽然已经使用在阴道中使用的含有活性药物的膜，但是它们看上去有许多明显的缺陷，最特别的是在粘膜表面缺乏粘附性。这使得这些膜给药不切实际。(美国专利5,380,529；5,595,980和5,529,782)。
本发明实施方案提供了适合所有年龄组的用来传递活性药物的改良剂型而且内科医生、父母、病人和家庭成员可轻松给药。这些剂型制备经济并具有更长的货架期。给药之前它们易于操作且不粘就是为了避免使用前崩解，方便的包装适于货架期，储存和分配简易。该剂型可通过将膜放在粘膜表面给药给受验者，这时膜变成粘膜粘附涂层，其特性为它不再以独立的形式存在并随后分散在溶液中。
本发明实施方案提供一种用于在湿粘膜表面(例如在口腔中)溶出并完全释放出它们的内容物的活性药物或其它药物的传递体系。药物释放的发生无需咀嚼或给水。通过特定参照口腔，本发明实施方案提供了残留于口腔中用于治疗或改良口内环境(例如牙周病治疗或呼吸-气味控制)的活性药物。此外，本发明另外提供的改良包括改良感官特性(气味和口味)，打算放在口腔内的剂型的结构和感觉；剂型在口中“软化”并在溶出后留下令人愉快的平滑后感，活性药物在速溶剂型溶出后长时间滞留在口中可延长活性药物的停留时间，该活性药物通过产生的唾液以及随后的吞咽从口中除去。根据本发明特定应用的最佳方案，崩解时间和溶出时间可通过调整制剂和膜厚而控制在规定范围内。有时，希望活性药物的释放发生在膜的溶出之后。就这些应用而言，可将活性药物封装到溶出性不同于水胶体的物质中。也可利用活性药物的封装来达到遮蔽味苦的药物的味道。有时，膜中可包括两种或两种以上的不同活性药物。经常采用的多种活性药物给药的一个实例是常常含有几种活性药物的感冒药。
这里和在权利要求书中定义的“涂布液”指水胶体、活性药物和其它添加剂在溶剂中的一种粘性和均质混合物。涂布液按本发明方法处理形成膜。
这里和在权利要求书中定义的“受验者”指人或动物。
这里和在权利要求书中定义的“厚度”是以mil(1mil＝千分之一英寸)测量的，它是当膜放在两块显微片之间时测定的。
这里和在权利要求书中定义的“渗透促进剂”指可促进活性药物通过粘膜表面吸收的天然或合成分子。
这里和在权利要求书中定义的“酶抑制剂”指可抑制活性药物在唾液或粘膜组织中的酶代谢的天然或合成分子。
这里和在权利要求书中定义的“含水率”指按照Karl Fisher法测量的每单位剂量的残余水含量并以膜干重的百分率表示。
这里和在权利要求书中定义的“水合速率”指在25℃和75％相对湿度下在24小时内的吸水速度。
这里定义的“溶胀百分率”指初始体积在溶出之前增加的百分率。在本发明实施方案中，溶胀百分率在60秒内小于10％。
味道改良剂包括矫味剂、甜味剂和味道遮蔽剂，例子有精油或薄荷醇的水溶性提取物、冬青油、薄荷油、甜薄荷、绿薄荷、香兰素、樱桃、巧克力、肉桂、丁香、柠檬、橙、红莓、玫瑰、香料、堇菜、草本植物、水果、草莓、葡萄、菠萝、桃、鹬鸵、番木瓜、芒果、椰子、苹果、咖啡、李子、西瓜、坚果、durean、绿茶、葡萄柚、香蕉、牛油、春黄菊、糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、蔗糖、木糖醇、malitol、丁磺氨钾、talin、甘草甜素、sucralose、天冬甜素、糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠和蜂蜜。
乳化剂包括增溶剂和润湿剂，例子有聚乙烯醇、脱水山梨糖醇酯、环糊精、苯甲酸苄酯、甘油硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、poloxamer、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、氢化植物油、胆汁盐、聚山梨酸酯和乙醇。
增塑剂包括甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)和其它柠檬酸酯。
活性药物(用于人或动物)包括治疗剂、营养增补剂和保健剂。治疗剂的例子为镇痛药、α-肾上腺素能受体阻断剂、抗阿尔茨海默氏病药物、抗咽喉炎药、抗焦虑药、抗心律不齐药(antiarrythmics)、治关节炎药、抗菌素、抗凝血/溶解血栓剂、抗惊厥/抗帕金森药、抗抑郁药、抗糖尿药、止泻药、抗癫痫药、抗真菌剂、抗痛风剂、抗犬恶丝虫药、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗感染药、抗偏头痛药、anti-nasuant/止吐剂、抗肿瘤药/抗癌药、止痒剂、治精神病药、退热剂、镇痉药、抗病毒药、支气管扩张剂/治气喘药、钙拮抗药、强心剂、强心剂、中枢神经系统药、避孕药、冠状动脉舒张剂、咳嗽/感冒药。营养增补剂包括维生素和矿物、利尿剂、生育药、动物控蚤剂(异阿凡曼菌素)、氢受体拮抗药、草本植物药、激素、降血糖药、降血脂药、肌肉舒张剂、排卵激发剂、肽药、多肽药、蛋白质(如胰岛素、降钙素，LHRH等)、镇静药和催眠药、性功能障碍药、催眠剂、戒烟灵、类固醇和甾族、镇静剂、泻药、眼制剂、营养增补剂、呼吸新鲜剂、呼吸除臭剂、唾液代用品、抗龈炎剂、抗龋孔剂、抗噬菌斑剂、诊断显示剂以及局部麻醉剂。也包括治疗骨质疏松的药物、激素置换药、治疗牙周病的药物、防腐剂、皮质甾类药、非甾族消炎剂、抗病毒药和疫苗。
水溶性惰性填料包括甘露糖醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、糊精、改性淀粉、葡萄糖、山梨醇及dextrates。水溶性惰性填料在本发明实施方案中用作可与药物形成高水溶性分散体的惰性载体。
缓冲剂包括酸化剂和碱化剂，例子有柠檬酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸以及柠檬酸钠、碳酸氢钠和碳酸钠、磷酸钠或钾和氧化镁。
着色剂包括FD&C着色剂、天然着色剂和天然浓缩汁、颜料(如氧化钛、二氧化硅和氧化锌)。
这里和权利要求书中使用的稳定剂包括抗氧化剂、螯合剂及酶抑制剂，例子有抗坏血酸、维生素E、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、硫代二丙酸二月桂酯、硫化二丙酸、愈创木胶、柠檬酸、乙二胺四乙酸及其盐和谷胱甘肽。
这里防腐剂包括抗菌剂和非有机化合物，例子有苯甲酸钠、对羟苯甲酸酯及衍生物、山梨酸及其盐、丙酸及其盐、二氧化硫和亚硫酸盐、乙酸及乙酸盐、亚硝酸盐和硝酸盐。
膜的机械性能由拉伸强度模量、伸长百分率(ASTM D882，用于薄塑料片拉伸特性的标准测试法)以及抗撕裂延性(ASTM D1938，采用单撕裂法的塑料膜和薄片的抗撕裂延伸性的标准测试法)确定。在这里机械性能是使用Annual Book of ASTM，美国国家标准协会，纽约1995中描述的标准协议测量的。
“拉伸强度”(psi)是需要载荷引起膜负荷变形减少的膜特性。
“％伸长”是当使用足够的力拉断膜时超过弹性极限时测量的。
“释放研究”是活性药物从膜释放的百分率，在合适的溶出容器和介质中在特定温度和pH条件下其为时间的函数。
“干粘性”是按照Texture Technologies公司的Texture Analyzers的干膜粘性定量值(克)(型号TA.XT2i，采用直径6毫米的不锈钢圆筒探测器)。在相同的表面积上添加10毫升水后的粘性被定义为可模拟接触面上的薄膜与湿粘膜表面粘附的湿粘性(克)。在本发明实施方案中，干粘性为0.2-3.5克，优选0.4-2.0克，湿粘性为35-150克，优选40-100克。
这里和权利要求书中定义的“抗撕裂延伸性”指在ASTM D1938中定义的特定拉伸速率下膜或片上撕裂延伸所需平均力(牛)并在负荷时间图加以说明。在本发明的优选实施方案中，抗撕裂延伸性为0.001牛-1牛，优选0.01牛-1牛。
这里和权利要求书中定义的“崩解时间”指膜引入与水或唾液接触时的破碎时间(秒)。在本发明实施方案中，崩解时间为1-300秒。
这里和权利要求书中定义的“溶出时间”指不少于80％的测试膜在水介质或唾液中溶出的时间(秒或分钟)。在本发明实施方案中，溶出时间为10-600秒。
“模量”可测量膜的刚性。
对决定粘膜表面形成涂层的组合物的特性起显著作用的一个因素为水胶体的粘度。水胶体的粘度取决于分子大小、衍生物、疏水性和亲水性以及制剂中出现的其他添加剂。对比由水胶体、羟甲基纤维素形成的膜，该膜具有不同粘度值，如表9a和9b所示。
在本发明实施方案中，提供了一种浓度范围为膜干重的5-99％，更特别是大于10％的水胶体。这些膜具有可改善操作和使用的容易程度的干粘性和湿粘性特性。膜的低干粘性提供了某种实际吸引力，易操作膜既不易碎也不发粘且易于从包装除去并置于粘膜表面。膜的湿粘性对湿膜所提供的发粘优点就是为了当膜放在粘膜上时，它保持附着在该部位直到它溶出。相反，如果湿粘性太低，薄膜在口中运动，溶出之前可能被吞咽并可能引起窒息。此外，膜的低含水率和低干粘性延长了薄膜的货架期并提高了剂型的灵活性。这些特性使得薄膜便于制备、包装、操作和应用。
在本发明实施方案中，选择凝胶温度高于70℃的水溶性聚合物(2％聚合物溶液)。具有这些特征的水胶体的水合速率很快，即聚合物的吸水百分率在75％湿度及室温下为5-20％。按照膜所需润湿性选择水合速率由此可避免对表面活性剂的需求。水合膜的湿粘性为35-150克，更特别是40-100克。溶胀百分率在60秒内可小于10％。将膜流延就是为了获得1-20mil的厚度。膜的含水率为0.5-10％，优选1-5％。在本发明实施方案中，膜可以使用两种或多种只是分子量和/或取代程度不同的相同水胶体的混合物来形成。膜溶出时间在10-600秒范围内(见图4)，膜崩解时间可以为1-300秒。膜中的活性药物可以封装到化学或物理特性以及溶出特征不同于膜的水胶体的聚合物中。表1，3，6，7提供了按照本发明形成的具有在上述范围内特性的薄膜的实例。
易操作是通过膜的干粘性来表征的，柔软性是通过薄膜的拉伸强度、模量、％伸长和抗撕裂性反映的。例如，干粘性为0.2-3.5克，更特别是0.4-2.0克。对厚度为2mil的膜而言，拉伸强度为1500-10,000psi，更特别是2000-8000，更特别是大于2000psi，模量为35,000-300,000，％伸长小于20％，更特别是1-10％。
在本发明实施方案中，水胶体是水溶性非凝胶(在室温下)天然多糖或衍生物，包括果胶及衍生物、阿拉伯瓜尔豆胶、黄蓍胶、gellansodium salt，丙二醇藻酸盐，淀粉(直链淀粉，支链淀粉)、改性淀粉、羟乙基淀粉、出芽短梗孢糖、羧甲基淀粉、印度胶、秋葵胶、刺梧桐树胶、葡聚糖、糊精、麦芽糖糊精、魔芋、acemannan from aleo，刺槐豆胶、刺荚栲胶、栌子胶、葫芦巴子胶、scleroglucan、阿拉伯胶、欧车前子胶、罗望子胶、燕麦胶、栌子胶、角叉菜胶、scleroglucan、琥珀酰葡聚糖、落叶松阿拉伯半乳聚糖、亚麻子树胶、硫酸软骨素、透明质酸、curdlan、聚氨基葡糖、去乙酰魔芋和根瘤菌属胶。
在本发明实施方案中，水胶体是水溶性非凝胶多肽或蛋白质，例子有明胶、白蛋白、牛乳蛋白、大豆蛋白和乳清蛋白。水胶体另外还选自合成水胶体，以下面的任一个为例聚乙烯亚胺、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸、低分子量聚丙烯酰胺以及它们的钠盐(丙烯酸聚合物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、环氧乙烷-环氧丙烷的嵌段共聚物、tetronics和其它嵌段共聚物，羧乙烯聚合物以及胶态二氧化硅。本发明优选实施方案采用具有约19-30％甲氧基含量和7-12％羟丙基含量和大约50,000-250,000道尔顿分子量(表9)的羟丙基甲基纤维素。
除了水胶体和活性药物，薄膜可以含有以下任一成分或所有成分乳化剂、增溶剂、润湿剂、味道改良剂、增塑剂、活性药物、水溶性惰性填料、防腐剂、缓冲剂、着色剂和稳定剂。在优选实施方案中，引入膜中的至少单一成分(下述种类中的每一个)的干重浓度百分率如下乳化剂(0.1％-10％)、增塑剂(0.5-20％)、活性药物(0.01-75％)、味道改良剂(0.1-10％)、着色剂(0.01-5％)、水溶性惰性填料(0.5-50％)、防腐剂(0.01-10％)、缓冲剂(0.1-10％)和稳定剂(0.01-5％)。
制备本发明剂量单位的方法包括如图2所示的溶剂流延法或实施例11中列举的其它挤出法。挤出法包括使用机械力和适度的热量掺入组分形成膜。显而易见，上述方法不需要冷冻干燥步骤。上述方法在生产期间也不需要过热或过冷。
在本发明实施方案中，溶剂流延法包括将完全溶出或分散于水中或含水醇溶液中的天然或合成水胶体混合形成均质制剂。除了活性药物和水胶体，可将以上列举的任一成分添加并均匀分散或溶解在水胶体溶液中。药物和矫味剂可在膜形成之前或之后加入。将这种固含量为5-50％以及粘度为500-15000cps的均质混合物(涂布液)脱气(8)并按5-50mil的湿膜厚度(9)，更优选5-20mil的湿膜厚度涂布在聚酯膜(10)的未硅化侧，在通风及40-100℃的温度下干燥以防制剂(11)中含有的药物失稳。图2说明了形成剂量单位的生产方法。通过这种方法形成的干膜是一种有光、独立、自立、不粘的柔性膜(12)。然后将干膜切成适当的形状(13)和表面积用于在优选部位的活性药物传递。例如，流延膜可使用旋转模头模切成不同的形状和尺寸。例如膜可以切成含有单一剂量的某一尺寸。例如，剂量单位包括表面积为5平方厘米、所含活性药物剂量为20-250毫克(14)的膜。膜大小可按照所需剂量改变。每平方厘米中所含剂量是按照活性药物选择的。然后将膜包装到单一小袋包装、多单位泡罩片或多单位分配器中(图3)。
与上述方法相反，干挤出法不需要将水胶体放到某一溶剂中。而是将剂量单位成分以干态一起混合并加热。然后使加热过的掺合物通过挤压模头形成所选厚度的膜。然后将膜切开并包装。
干挤出法有许多优点。首先，它是一种经济的方法。其次，因为没有烘炉，膜挤出比溶剂涂布更快。第三，干挤出省去了除去残余溶剂这一步骤。一些溶剂通常存在于溶剂涂布法中并影响膜的安全性或稳定性。在膜需要的是有机溶剂而不是水的地方，从膜除去溶剂需要通过环境法规。挤出法省去了回收溶剂的任何需要并排除了膜中的残余溶剂。
可通过选择某一膜来制备剂量单位以供使用，该膜能够传递有效剂量并通过将膜放在粘膜表面(如口腔粘膜)而将膜给药给病人(图1)，其中膜在体液(如唾液)中溶出(0.5-10分钟)并以液态吞咽。图4用图解法说明了不同厚度的膜的崩解和溶出速率。图5说明了四种药物从按照实施例5-8的膜的释放曲线。通过粘膜组织吸收的剂量的部分可通过在膜中使用渗透促进剂加以促进。
在粘膜局部以及胃肠道体系全身吸收的药物的总生物利用率与同等剂量的以传统口服片剂或胶囊剂型给出的活性药物相比提高了。在图6和表11中的举例说明了Sildenafil膜的生物利用率优于Viagra。膜的口服保留性、口感性、气味和味道可基于制备膜和药物所用的水胶体和其它赋形剂加以改良。
对本发明进行说明而不受限于下面提供的实施例。按照实施例1-8，亲水胶体经搅拌混合在水中溶解形成一种均匀的粘性液。然后将其它成分(如薄荷、天冬甜素、丙二醇、苯甲酸和柠檬酸)经搅拌混合依次添加到粘性液中直到它们均匀分散或溶解在水胶体中。在真空室中将最终混合物脱气直到除去捕获的气泡。测量粘度、pH值和比重。然后按10mil的湿厚将制剂涂布在聚酯膜的非硅化侧并在50℃的热空气循环炉中干燥9分钟。干燥后获得一种有光、基本透明、独立、自立、不粘的柔性膜。将干膜切成不同形状用于测量干粘性、湿粘性、拉伸强度模量、伸长率、抗撕裂性、残余水含量、崩解和溶出。该剂型为25-250毫克不同形状、尺寸和厚度的剂型。
实施例9说明了当应用不同的羟甲基纤维素聚合物时剂量单位的特性是如何变化的。实施例10说明了如何使用促进剂(以淀粉接枝共聚物为例)将粘膜粘附提高到高达至少84％。在体内对剂量单位的研究表明它能很好地被病人容忍(实施例12)而且生物利用率获得提高(实施例13)。
实施例实施例1-3速溶膜、组成以及相关特性膜按如下方法制备按表1所给数据在涂布液中制备一种均质的成分混合物。数据是按涂布液的重量百分率给出的。将混合物在真空室中脱气并涂布在聚酯膜的未硅化侧，在热空气循环烘炉中干燥形成一种自立、不粘的柔性膜。然后将该膜切成剂量单位以备包装。表1使用几种不同水胶体的速溶膜的制剂
表2由表1的涂布液形成的膜的特性
表3按照表1和表2的实施例1的组分的干重百分率
表4按照表1中的实施例1的参数的平均值
实施例4-8含有治疗剂的羟丙基甲基纤维素基速溶口内膜按照实施例1-3制备膜。在膜形成之前将治疗剂添加到均质混合物(涂布液)中。表5
表6按照表5中的制剂形成的膜的特性
表7Sildenafil膜的组成(％湿基)
表8按照表7中的制剂形成的膜的特性
实施例9使用不同的羟丙基甲基纤维素聚合物的剂量单位的特性的对比按照本发明的剂量单位的特性可通过改变个别组分加以改进。例如，薄膜的溶出可通过使用具有以下表9所示的更高分子量的羟丙基甲基纤维素加以延长。表9a所选的可买到的羟丙基甲基纤维素聚合物的特性
*每个值是标准±偏差的平均值，n＝6表9b按照实施例1使用不同的羟丙基甲基纤维素聚合物制备的膜的特性
实施例10粘膜粘附性的提高粘膜粘附性的提高同样可应用到不同厚度的膜上。制备以下制剂表10
*淀粉接枝共聚物是在水中使用1∶3 Amioca玉米淀粉∶丙烯酸(由NSCC提供)通过聚合制备的并在美国专利4,690,996以及嵌段和接枝共聚(第1卷，R.J.Ceresa编，John Wiley and Sons，1973)中作了更详细的描述(在本文中将两种参考结合以供参考)。**使用拉伸仪(如Texture Analyzer)测量粘膜粘附性，其测量了本发明产品从模拟粘膜组织物质的分离用力。类粘膜物质是使用3.25％吉兰糖胶和1.6％粘蛋白的混合物在水中制备的。将被测试的产品引入与模拟粘膜表面接触5秒并分离。分离力是按以克力(克或克力)为单位的粘膜粘附值测量的。使用的测试条件如下施用速度＝3毫米/秒，分离速度＝2毫米/秒，分离前用力＝150克，接触时间＝5秒，接触表面＝122.7平方毫米。实施例11使用干挤出法制备膜使用机械力将77.8克聚氧乙烯(PolyoxWSRN-10)混合并在混合期间添加以下其它组分5.5克雌二醇、3.7克薄荷、3.7克丙二醇、3.0克天冬甜素、2.6克柠檬酸、3.7克Cremphor EL 40和0.05克苯甲酸。将温度保持在约70℃。
在70℃下将掺合物混合直到均匀。然后通过挤塑模头使它形成厚度为5mil的膜。然后将该膜切成剂型以备包装。实施例12人临床急性刺激性的研究对按照实施例1制备的安慰剂进行初始临床刺激性研究。在1小时内将6种HPMC基膜应用到12个受验者中的每一个。在每次施用之前，每次施用之后、最后施用1小时和24小时后评价施用部位和口内粘膜的任何一种急性刺激性作用。对以下指征红斑、水肿、大疱、浸渍和排出按等级0-4打分。任何测试部位没有检测出刺激性作用且在每次施用期间、最后施用1小时和24小时后没有检测出任何刺激性作用的指征。
询问每个受验者评估每次施用的口感、产品味道、感觉和溶出时间。所有12个受验者对任何施用没有体验出任何感觉。所有受验者描述膜给他们的是很平滑的口感并指出每次施用膜的新鲜口味传递到口腔内。所有受验者感到膜的溶出时间很短(＜2分钟)。
与片剂或胶囊相比，多数受验者偏爱膜。所有受验者表示它们偏爱膜而不是溶液或糖浆。实施例13药物动力学研究表明以膜形式的剂量单位传递提高了药物的生物利用率适合经口内粘膜给药并含有活性药物、sildenafil citrate的溶出薄膜可按表7制备。剂量单位的特性如表8所述。
在相同的剂量下对照口内舌下应用的sildenafil与商品片剂(Viagra)进行两重交叉研究。平均血浆水平和药物动力学分析如图6和表11所示。图6和表11表明同等剂量的溶出膜的生物利用率比片剂的生物利用率高约25％。表11Sildanefil膜和Viagra膜的药物动力学参数的对比
*曲线下的面积
权利要求
1.一种剂量单位，包括水溶性水胶体、粘膜表面形成涂层的膜，该膜包括有效剂量的活性药物。
2.按照权利要求1的剂量单位，其中膜的干粘性值小于3.5克。
3.按照权利要求1的剂量单位，其中膜的干粘性值小于2.0克。
4.按照权利要求1的剂量单位，其中膜的含水率为0.1％-10％。
5.按照权利要求4的剂量单位，其中膜的含水率小于5％。
6.按照权利要求1的剂量单位，其中膜的湿粘性值大于35克。
7.按照权利要求2的剂量单位，其中膜的湿粘性值大于35克。
8.按照权利要求1的剂量单位，其中对于2％聚合物溶液而言，水胶体的胶凝温度高于70℃。
9.按照权利要求1的剂量单位，其中水胶体的水合速率在75％湿度及室温下在24小时内为5-20％。
10.按照权利要求1的剂量单位，其中水胶体以5％-99％的浓度范围存在。
11.按照权利要求1的剂量单位，其中水胶体是一种选自包括天然、半天然和合成生物聚合物的聚合物。
12.按照权利要求11的剂量单位，其中水胶体选自多糖和多肽。
13.按照权利要求11的剂量单位，其中水胶体为羟丙基甲基纤维素聚合物。
14.按照权利要求11的剂量单位，其中羟丙基甲基纤维素聚合物的分子量小于200,000。
15.按照权利要求1的剂量单位，其中膜另外还包括一种或多种乳化剂、增塑剂、味道改良剂、水溶性惰性填料、防腐剂、着色剂和稳定剂。
16.按照权利要求15的剂量单位，其中乳化剂的浓度范围为0.1-10％(重量)。
17.按照权利要求15的剂量单位为剂量单位，其中味道改良剂由一种或多种甜味剂、矫味剂和味道遮蔽剂组成。
18.按照权利要求15的剂量单位，其中膜含有的水溶性惰性填料的浓度范围为0.5到50％。
19.按照权利要求15的剂量单位，其中防腐剂的浓度范围为0.01到10％。
20.按照权利要求1的剂量单位，其中活性药物以0.01到75％的浓度范围存在。
21.按照权利要求1的剂量单位，其中活性药物选自治疗剂、营养增补剂和保健剂。
22.按照权利要求21的剂量单位，其中治疗剂为sildenafil citrate。
23.按照权利要求21的剂量单位，其中治疗剂选自尼古丁、氢吗啡酮、奥昔布宁和雌二醇。
24.按照权利要求1的剂量单位，其中膜的干膜厚度范围为1-20mil。
25.按照权利要求24的剂量单位，其中膜的干膜厚度小于10mil。
26.按照权利要求1的剂量单位，其中膜的拉伸强度大于1500psi。
27.按照权利要求1的剂量单位，其中膜的伸长百分率小于20％。
28.按照权利要求1的剂量单位，其中膜在1-300秒内崩解。
29.按照权利要求1的剂量单位，其中膜的模量范围为35,000-300,000psi。
30.按照权利要求1的剂量单位，其中膜的溶出时间范围为10-600秒。
31.按照权利要求1的剂量单位，其中膜的拉伸强度大于1500psi，膜的伸长百分率小于20％，崩解时间范围为1-300秒和溶出时间范围为10-600秒。
32.按照权利要求1的剂量单位，其中膜在缺少两种非离子表面药物的混合物的情况下具有有效润湿曲线。
33.按照权利要求1的剂量单位，其中活性药物包封在聚合物之内，其中聚合物的化学性或物理性不同于水胶体，被包封的药物分散在膜内。
34.按照权利要求1的剂量单位，其中剂量单位包括一种以上的活性药物。
35.按照权利要求1的剂量单位，其中剂量单位另外还包含粘膜粘附促进剂，粘膜粘附促进剂位于膜内。
36.按照权利要求35的剂量单位，其中粘膜粘附促进剂是淀粉接枝共聚物。
37.按照权利要求35的剂量单位，其中粘膜粘附促进剂以0％-50％(重量)存在。
38.一种适合粘膜给药的剂量单位的制备方法，包括(a)将水胶体在某一溶剂中溶解从而形成一种基本均匀的制剂；(b)将活性药物和至少一种选自乳化剂、增塑剂、味道改良剂、水溶性惰性填料、着色剂、防腐剂、渗透促进剂、稳定剂和缓冲剂的试剂添加到水胶体制剂中形成一种可涂布或可挤压的混合物；(c)由混合物形成一种粘膜表面形成涂层的膜以供包装成剂量单位。
39.按照权利要求38的方法，其中步骤(b)另外还包括将所述混合物涂布到底膜上。
40.一种适合粘膜给药的剂量单位的制备方法，包括(a)按任何次序在配有热源和机械混合设备的容器中混合水胶体、活性药物和至少一种选自乳化剂、增塑剂、味道改良剂、水溶性惰性填料、着色剂、防腐剂、渗透促进剂、稳定剂和缓冲剂的试剂；(b)在将各种成分添加到容器期间和之后将混合成分混合并用有效量热熔化大部分混合物；(c)使混合物形成膜。
41.按照权利要求40的方法，其中步骤(b)另外还包括将所述混合物涂布或挤压到底膜上。
42.按照权利要求40的方法，其中步骤(c)另外还包括从底膜除去柔性膜并模切膜形成溶出剂量单位。
43.一种将药物给予受验者的方法，包括(a)获得一种水溶性水胶体、粘膜表面形成涂层的膜，该膜包括有效剂量的活性药物；(b)将该膜放在受验者的粘膜表面以便释放活性药物。
44.按照权利要求43的方法，其中膜的干粘性值小于3.5克。
45.按照权利要求43的方法，其中膜的含水率为0.1％-10％。
46.按照权利要求43的方法，其中水胶体具有的水合速率在75％湿度及室温下在24小时内为5-20％。
47.按照权利要求43的方法，其中水胶体以5％-99％的浓度范围存在。
48.按照权利要求43的方法，其中水胶体为羟丙基甲基纤维素聚合物。
49.按照权利要求48的方法，其中羟丙基甲基纤维素聚合物的分子量小于200,000。
50.按照权利要求43的方法，其中水胶体混合物另外还包括一种或多种乳化剂、增塑剂、味道改良剂、水溶性惰性填料、防腐剂、着色剂和稳定剂。
51.按照权利要求43的方法，其中活性药物以0.01-75％的浓度范围存在。
52.按照权利要求43的方法，其中活性药物选自治疗剂、营养增补剂和保健剂。
53.按照权利要求52的方法，其中治疗剂为sildenafil citrate。
54.按照权利要求52的方法，其中治疗剂选自尼古丁、氢吗啡酮、奥昔布宁和雌二醇。
55.按照权利要求43的方法，其中干膜厚度范围为1-20mil。
56.一种剂量单位，包括在与粘膜表面接触的膜中的水溶性水胶体和有效剂量的sildenafil citrate。
57.按照权利要求56的剂量单位，其中sildenafil citrate与木糖醇形成固体分散体。
58.一种治疗勃起功能障碍的方法，包括(a)获得一种在水溶性水胶体中的包括有效剂量的sildenafil和木糖醇的固体分散体的膜；(b)将膜施用到口腔粘膜表面。
59.按照权利要求58的方法，其中膜在口腔粘膜表面在10-600秒内基本完全溶出。
60.按照权利要求59的方法，其中膜在200秒内基本完全溶出。
61.一种适合治疗勃起功能障碍的经粘膜给药的剂量单位的制备方法，包括(a)按任何次序在配有热源和机械混合设备的容器中混合水胶体、sildenafil和木糖醇的固体分散体和至少一种选自乳化剂、增塑剂、味道改良剂、着色剂、防腐剂、渗透促进剂、稳定剂和缓冲剂的试剂；(b)在将各种成分添加到容器期间和之后将混合成分混合并用有效量热熔化大部分混合物；(c)使混合物形成膜。
62.按照权利要求61的方法，其中sildenafil对木糖醇的比率为9/1。
63.按照权利要求61的方法，其中sildenafil的水溶性至少为20毫克/毫升。
64.按照权利要求63的方法，其中sildenafil的水溶性为约50毫克/毫升。
65.一种剂量单位，包括有效剂量的sildenafil citrate；sildenafilcitrate在具有水溶性惰性填料的固体分散体中形成，固体分散体与包括α-氢化聚合物的成膜剂混合从而形成膜，所述膜能在粘膜表面溶出从而释放出sildenafil citrate。
全文摘要
一种包括水溶性水胶体和粘膜表面形成涂层的膜的剂量单位,该膜包括有效剂量的活性药物。在剂量单位中,sildenafil citrate、尼古丁、氢吗啡酮、奥昔布宁或雌二醇用作活性药物。
文档编号A61KGK1354656SQ99816489
公开日2002年6月19日 申请日期1999年12月30日 优先权日1999年1月21日
发明者L·L·H·陈, W·R·普菲斯特, D·W·伦, T·布拉纳乔派桑, J·奥斯博尼, H·S·谭, L·陶 申请人:拉维法姆实验室公司