专利名称：用于抗血管生成和/或抗肿瘤生成的酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
总的来说，本发明涉及将各种化合物的羧基部分转化成该化合物的酰胺衍生物。更具体地说，本发明涉及非甾体抗炎药(NSAID)，特别是吲哚美辛(一种NSAID)的仲酰胺衍生物，它们显示远超过对环氧合酶-1(COX-1)抑制作用的对环氧合酶-2(COX-2)的抑制作用，另外它们仍显示该化合物，即NSAID的止痛、抗炎和/或退热作用，而且还显示对包括人类在内的温血脊椎动物的癌症抑制作用，即抗血管生成和/或抗肿瘤生成作用。
缩略语表缩略语定义NSAID 非甾体抗炎药COOH 羧酸部分COX 环氧合酶PGH2前列腺素H2PGD2前列腺素D2PGHS 前列腺素内过氧化物合成酶PER 过氧化物酶SAR 构效关系GI胃肠道IC50COX活性被抑制50％时吲哚美辛(或吲哚美辛衍生物)的微摩尔浓度—IC50值越低，则药物效力越强DMSO 二甲亚砜14C-AA[1-14C]花生四烯酸HPLC 高效液相色谱TLC 薄层色谱mg毫克kg千克μM 微摩尔/升mL毫升uL微升N 当量(与酸浓度相关时使用)NMR 核磁共振Et2O 乙醚EtOAc 乙酸乙酯Et3N 三乙胺AcOH 乙酸CDCl3氚代氯仿rt室温(约72°F，22℃)BOP-Cl(2-氧-3-噁唑烷基)膦酰氯(购自威斯康星州的Aldrich公司)，参见期刊文章Diago-Meseguer，Palomo-Coll，Femandez-Lizarbe和Zugaza-Bilbao，活化羧基的新试剂N，N-二(2-氧-3-噁唑烷基)-氯化偶磷二酰胺(phosphorodiamidic chloride)的制备和反应，Synthesis(1980)，第547-551页mp熔点FBS 胎牛血清
DMEM 达尔伯克氏改良基本培养基LPS 脂多糖PBS 磷酸盐缓冲盐水IFN-gγ干扰素发明背景如下所详细讨论，实际上，环氧合酶是两种酶COX-1和COX-2，它们具有不同的生理学和病理生理学功能。众所周知，在抗炎和/或止痛剂量，吲哚美辛、阿司匹林、和其他NSAID对COX-1有很大的抑制作用，这保护了胃壁免受酸的损害；同时这些药物对COX-2有相对弱的抑制作用，COX-2因关节受伤或疾病如关节炎而引起炎症。同样，某些NSAID对COX-1和COX-2具有基本上相同的抑制活性。因此，为了降低或消除由COX-1抑制而引起的胃肠道刺激，近些年对COX-2单独的抑制作用已成为药物开发者们的目标。
更具体地说，如同在Smith，Garavito和DeWitt，“D，L-前列腺素内过氧化物H合成酶(环氧合酶)-1和-2”，J.Biol.Chem.，(1996)，第271卷，第33157-33160页中所述，前列腺素和血栓烷生物合成中的相关步骤涉及花生四烯酸到PGH2的转化，该转化被COX活性和PGHS的PER活性的顺续作用催化。如下图所示 COX活性源于两种称之为COX-1和COX-2的不同的且独立调节的酶，在以下文献中有述DeWitt和Smith“从互补的DNA序列中确定的来自绵羊囊状腺的前列腺素G/H合成酶的一级结构”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1988)，第85卷，第1412-1416页；Yokoyama和Tanabe，“编码前列腺素内过氧化物合成酶的人类基因的克隆及该酶的一级结构”，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1989)，第165卷，第888-894页；以及Hla和Neilson，“人类环氧合酶-2-cDNA”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1992)，第89卷，第7384-7388页。
COX-1是基本同工型，主要负责合成在胃肠道中起细胞保护作用的前列腺素和引发血小板中血小板凝集的血栓烷。参见，Allison，Howatson，Torrence，Lee和Russell，“与使用非甾体抗炎药有关的胃肠损伤”，N.Engl.J.Med.(1992)，第327卷，第749-754页。
另一方面，COX-2是可诱导的而且存活时间短，其表达被内毒素、细胞因子和促有丝分裂剂所激发。参见，Kujubu，Fletcher，Varnum，Lim和Herschman，“TIS10，来自Swiss 3T3细胞的佛波酯助致癌剂诱导的mRNA，编码新的前列腺素合成酶/环氧合酶同系物”，J.Biol.Chem.(1991)，第266卷，第12866-12872页；Lee，Soyoola，Chanmugam，Hart，Sun，Zhong，Liou，Simmons和Hwang，“脂多糖激发的巨噬细胞中促有丝分裂剂诱导的环氧合酶的选择性表达”，J.Biol.Chem.(1992)，第267卷，第25934-25938页；以及O′Sullivan，Huggins，Jr.和Mccall，“肺泡巨噬细胞中脂多糖诱导的前列腺素H合成酶-2的表达被地塞米松而不是被阿司匹林抑制”，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1993)，第191卷，第1294-1300页。
重要的是，COX-2在炎症细胞(单核细胞/巨噬细胞)和中枢神经系统中在前列腺素的生物合成中起主要作用。参见，Masferrer，Zweifel，Manning，Hauser，Leahy，Smith，Isakson和Seibert，“体内可诱导的环氧合酶-2的选择性抑制是抗炎和非致溃疡的”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1994)，第91卷，第3228-3232页；Vane，Mitchell，Appleton，Tomlinson，Bishop-Bailey，Croxtall和Willoughby，“炎症中环氧合酶和一氧化氮合成酶的可诱导的同工型”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1994)，第91页，第2046-2050页；Harada，Hatanaka，Saito，Majima，Ogino，Kawamura，Ohno，Yang，Katori和Yamamoto，“大鼠角叉菜胶诱导的胸膜炎渗出液中的细胞中的可诱导的前列腺素H合成酶的检测”，Biomed.Res.(1994)，第15卷，第127-130页；Katori，Harada，Hatanaka，Kawamura，Ohno，Aizawa和Yamamoto，“大鼠角叉菜胶诱导的胸膜炎中前列腺素H合成酶的诱导及选择性COX-2抑制剂的作用”，前列腺素、血栓烷及白三烯的研究进展(1995)，第23卷，第345-347页；以及Kennedy，Chan，Culp和Cromlish，“大鼠前列腺素内过氧化物合成酶(环氧合酶-2)cDNA的克隆和表达”，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)，第197卷，第494-500页。
因此，COX-1和COX-2不同的组织分布给选择性COX-2抑制剂(即对COX-2的抑制特异性远超过对COX-1的抑制)药物的开发提供了基础，这些药物作为抗炎、止痛和/或退热药，具有很少或没有来自COX-1抑制的胃肠和血液易感性，而几乎所有的目前市场化的NSAID都有这种胃肠和血液易感性，尽管有些NSAID对COX-1和COX-2有着基本上相似的抑制活性，但大多数NSAID同时抑制COX-1和COX-2，而且对COX-1抑制特异性远超过对COX-2抑制。参见例如，Meade，Smith和DeWitt，“阿司匹林和其他非甾体抗炎药对前列腺素内过氧化物合成酶(环氧合酶)同工酶的不同的抑制作用”，J.Biol.Chem.(1993)，第268卷，第6610-6614页。
关于选择性COX-2抑制剂(对COX-2的抑制特异性远超过对COX-1的)，包括某种酸性磺胺类和二芳基杂环类的两类一般结构，详细的SAR研究已经报道。这些选择性COX-2抑制剂的体内活性证实了选择性COX-2抑制是抗炎的和非致溃疡的这一概念，如在下列期刊文章所讨论Gans，Galbraith，Roman，Haber，Kerr，Schmidt，Smith，Hewes和Ackerman，“一种新的口服有效的前列腺素合成抑制剂DuP 697的抗炎和安全性概述”，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1990)，第254卷，第180-187页；Talley，Bertenshaw，Carter，Collins，Docter，Granero，Lee，Malecha，Miyashiro，Rogers，Rogier，Yu，Anderson，Burton，Cogburn，Gregory，Koboldt，Perkins，Seibert，Veenhuizen，Zhang和Isakson，“1，5-二芳基吡唑类环氧合酶-2抑制剂的合成与生物学评价4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(SC-58635，塞来昔布(Celecoxib))的识别”，J.Med. Chem.(1997)，第40卷，第1347-1365页；Khanna，Weier，Yu，Xu，Koszyk，Collins，Koboldt，Veenhuizen，Perkins，Casler，Masferrer，Zhang，Gregory，Seibert和Isakson，“1，2-二芳基咪唑作为有效的环氧合酶-2选择性口服活性抗炎药”，J.Med.Chem.(1997)，第40卷，第1643-1647页；Khanna，Weier，Yu，Collins，Miyashirp，Koboldt，Veenhuizen，Curie，Siebert和Isakson，“1，2-二芳基吡咯作为有效的环氧合酶-2选择性抑制剂”，J.Med Chem.(1997)，第40卷，第1619-1633页；Tsuji，Nakamura，Konishi，Tojo，Ochi，Senoh和Matsuo，“1，5-二芳基吡唑和相关衍生物的合成和药理学性质”，Chem.Pharm.Bull(1997)，第45卷，第987-995页；Riendeau，Percival，Boyce，Brideau，Charleson，Cromlish，Ethier，Evans，Falgueyret，Ford-Hutchinson，Gordon，Greig，Gresser，Guay，Kargman，Leger，Marncini，O′Neill，Quellet，Rodger，Therien，Wang，Webb，Wong，Xu，Young，Zamboni，Prasit和Chan，“四取代呋喃酮作为高选择性COX-2抑制剂的生物化学和药理学概述”，Br.J. Pharmacol.(1997)，第121卷，第105-117页；Roy，Leblanc，Ball，Brideau，Chan，Chauret，Cromlish，Ethier，Gauthier，Gordon，Greig，Guay，Kargman，Lau，O′Neill，Silva，Therien，Van Staden，Wong，Xu和Prasit，“选择性COX-2抑制剂的新系列5，6-二芳基噻唑[3，2-b][1，2，4]-三唑”，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)，第7卷，第57-62页；Therien，Brideau，Chan，Cromlish，Gauthier，Gordon，Greig，Kargman，Lau，Leblanc，Li，O′Neill，Riendeau，Roy，Wang，Xu和Prasit，“5，6-二芳基咪唑[2，1-b]噻唑作为选择性COX-2抑制剂的合成和生物学评价”，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)，第7卷，第47-52页；Li，Norton，Reinhard，Anderson，Gregory，Isakson，Koboldt，Masferrer，Perkins，Seibert，Zhang，Zweifel和Reitz，“新的三联苯作为选择性环氧合酶-2抑制剂和口服活性抗炎药”，J.Med.Chem.(1996)，第39卷，第1846-1856页；Li，Anderson，Burton，Cogburn，Collins，Garland，Gregory，Huang，Isakson，Koboldt，Logusch，Norton，Perkins，Reinhard，Seibert，Veenhuizen，Zhang和Reitz，“1，2-二芳基环戊烯作为选择性环氧合酶-2抑制剂和口服活性抗炎药”，J.Med.Chem.(1995)，第38卷，第4570-4578页；Reitz，Li，Norton，Reinhard，Huang，Penick，Collins和Garland，“新的1，2-二芳基环戊烯是有效的选择性口服活性的环氧合酶抑制剂”，Med.Chem.Res.(1995)，第5卷，第351-363页；Futaki，Yoshikawa，Hamasaka，Arai，Higuchi，Lizuka和Otomo，“NS-398，引起较小胃损害的且具有有效止痛和退热作用的非甾体抗炎药”，Gen.Pharmacol.(1993)，第24卷，第105-110页；Wiesenberg-Boetcher，Schweizer，Green，Muller，Maerki和Pfeilschifter，“新的高度有效的抗炎化合物CGP28238的药理学概述”，Drugs Exptl Clin Res.(1989)，第XV卷，第501-509页；Futaki，Takahashi，Yokoyama，Arai，Higuchi和Otomo，“NS-398，新的体外选择性抑制前列腺素G/H合成酶/环氧合酶(COX-2)活性的抗炎药”，前列腺素(1994)，第47卷，第55-59页；Klein，Nusing，Pfeilschifter，和Ullrich，“环氧合酶-2的选择性抑制”，Biochem.Pharmacol.(1994)，第48卷，第1605-1610页；Li，Black，Chan，Ford-Hutchinson，Gauthier，Gordon，Guay，Kargman，Lau，Mancini，Quimet，Roy，Vickers，Wong，Young，Zamboni，和Prasit，“环氧合酶-2抑制剂，5-甲磺酰氨基-1-茚酮衍生物的合成及药理学活性”，J. Med.Chem.(1995)，第38卷，第4897-8905页；Prasit，Black，Chan，Ford-Hutchinson，Gauthier，Gordon，Guay，Kargman，Lau，Li，Mancini，Quimet，Roy，Tagari，Vickers，Wong，Young，和Zamboni，“L-745337选择性环氧合酶-2抑制剂”，Med.Chem.Res.(1995)，第5卷，第364-374页；Tanaka，Shimotori，Makino，Aikawa，Inaba，Yoshida，和Takano，“新的抗炎药3-甲酰氨基-7-甲磺酰氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的药理学研究。通讯I抗炎、止痛及其他相关性质”，Arzniem.-Forsch./Drug Res.(1992)，第42卷，第935-944页；Nakamura，Tsuji，Konishi，Okumura和Matsuo，“抗炎药研究I2′-(苯硫基)-甲磺酰胺及相关衍生物的合成和药理学性质”，Chem.Pharm.Bull.(1993)，第41卷，第894-906页；Chan，Boyce，Brideau，Ford-Hutchinson，Gordon，Guay，Hill，Li，Mancini，Penneton，Prasit，Rascori，Riendeau，Roy，Tagari，Vickers，Wong，和Rodger，“选择性环氧合酶-2抑制剂，L-745337的药理学在大鼠及非人灵长类动物中具有防止溃疡作用的新的非甾体抗炎药”，J. Pharmacol.Exp.Ther.(1995)，第274卷，第1531-1537页；以及Graedon和Graedon，“Pills Promise Relief without Ulcers”，The Raleigh，North CarolinaNews and Observer，p，8D(1998年9月13日)，最后这篇文章以一般术语报道了用作选择性COX-2抑制剂的塞来昔布、美洛昔康和维奥克斯(vioxx)的开发。
在上段提及的期刊文章中已报道作为选择性COX-2抑制剂的代表性酸性磺胺类和二芳基杂环类如下酸性磺胺类 NS-398 R＝O(Flosulldo)R＝S(L-745,337) FR115068 2-甲基-4-苯基-5-亚磺酰氨基苯基噁唑二芳基杂环类 尽管酸性磺胺类和二芳基杂环类已被作为选择性COX-2抑制剂广泛研究，但关于将作为选择性COX-1抑制剂的NSAID转化成选择性COX-2抑制剂的报道极少。参见，Black，Bayly，Belley，Chan，Charleson，Denis，Gauthier，Gordon，Guay，Kargman，Lau，Leblanc，Mancini，Quellet，Percival，Roy，Skorey，Tagari，Vickers，Wong，Xu，和Prasit，“从吲哚美辛到选择性COX-2抑制剂作为有效的选择性环氧合酶-2抑制剂的吲哚链烷酸的开发”，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，第6卷，第725-730页；Luong，Miller，Barnett，Chow，Ramesha和Browner，“人类环氧合酶-2结构中的NSAID结合位点的柔性”，Nature Structural Bio.(1996)，第3卷，第927-933页；以及Kalgutkar，Crews，Rowlinson，Garner，Seibert和Marnett.“使环氧合酶-2共价失活的阿司匹林类分子”，Science，(1998)，第280卷，第1268-1270页。
同样，让人感兴趣的是转让给Kentucky大学研究基金会的，授予Ashton等的美国专利第5681964号(1997年公开)，该专利披露了将吲哚美辛(一种NSAID)转化成某种酯衍生物同时伴随着对GI刺激的降低。(参见，美国专利第5681964号
图1，酯衍生物的结构)。另外，转让给Alcon实验室的，授予Hellberg等人的美国专利第5607966号(母专利)(1997年公开)和第5811438号(CIP)(1998公开)披露了各种NSAID(如吲哚美辛)到某种酯衍生物和酰胺衍生物(用作抗氧化剂和5-脂氧合酶的抑制剂)的转化，但未提到COX-2的选择性抑制。
另外，转让给Merck公司的，授予Shen的美国专利第3285908号(1966年公开)和第3336194号(1967年公开)描述了吲哚美辛的各种二级和三级酰胺衍生物，但是可能因为二十世纪六十年代还未发现COX抑制(COX-1和COX-2)，这两个专利未提及COX抑制，因而也未认识到三级酰胺衍生物既不能抑制COX-1也不能抑制COX-2(参见下面实例中的对比化合物9和10)。然而，转让给加拿大MerckFrosst公司的，授予Black等人的美国专利第5436265号(1995年公开)和授予Lau等人的美国专利第5510368号(1996年公开)分别描述了作为COX-2选择性抑制剂的1-芳酰基-3-吲哚基链烷酸和N-苄基-3-吲哚乙酸。
在本研究中，探索了用各种化合物做模板设计选择性COX-2抑制剂的可能性，这些化合物如NSAID，它们(1)是选择性COX-1抑制剂或(2)对COX-1和COX-2有基本相同的抑制活性。这两类化合物被总称为不是选择性COX-2抑制剂的化合物。
更特别地，与衍生自左美酸的选择性COX-2抑制剂复合的人类COX-2的晶体结构分析表明衍生自左美酸的化合物的选择性的结构基础与二芳基杂环类的不同。参见上述Luong等的文献。与二芳基杂环类不同，左美酸类似物不使用侧袋(side pocket)，而是给Arg106和Tyr341占据的COX活性位点口加上限制再投影于(project down)廊区(lobby region)。COX-2活性位点投影于的该空间上不拥挤的区提供了制备多种含COOH基团的NSAID类似物的可能性，它们各自带有不同的取代基以取代COOH中的OH，这将使许多与药物发现、开发有关的目的得以实现。举例来说，某些取代基可以改善水溶性、生物利用度或者药代动力学。另一种可能性是接上药效基团以靶向于完全不同的蛋白，从而使药物具有双重药理作用。
Abbott实验室和Parke-Davis已经尝试了药效基团途径。分别参见Kolasa，Brooks，Rodriques，Summers，Dellaria，Hulkower，Bouska，Bell和Carter，“作为5-脂氧合酶抑制剂设计支架(scaffold)的非甾体抗炎药”，J.Med.Chem.(1997)，第40卷，第819-824页；以及Flynn，Capiris，Centeko，Connor，Dyer，Kostlan，Niese，Schrier和Sircar，“非甾体抗炎药异羟肟酸，环氧合酶和5-脂氧合酶的双重抑制剂”，J.Med.Chem.(1990)，第33卷，第2070-2072页。Kolasa等和Flynn等都报道了用异羟肟酸部分或羟基脲部分取代NSAID中的羧酸基团提供COX与5-脂氧合酶的双重抑制剂。然而，没有哪种类似物显示任何显著的选择性COX-2抑制，而且异羟肟酸盐容易水解。
但是，上面的文献中均未表明把对COX-2抑制作用无选择性的含COOH的药物，如含COOH的NSAID转化成对COX-2抑制作用有选择性的衍生物将也导致这种衍生物成为癌症的抑制剂。然而，让人感兴趣地注意，舒林酸硫化物(sulindac sulfide)(既含COOH部分又含二甲硫部分的NSAID)是对COX-1的抑制作用比对COX-2的强40多倍的抑制剂，但也表现出对肿瘤的抑制。另一方面，一种衍生物，即舒林酸砜(sulindac sulfone)(既含COOH部分又含甲基砜部分)，对COX-1和COX-2都没有抑制作用，但仍对肿瘤有抑制作用。
因此，希望找到某种含COOH的药物，如含COOH的NSAID，它不是选择性COX-2抑制剂(表现出对COX-1的抑制远超过对COX-2的抑制或基本上对COX-1和COX-2的抑制相同)，在转化成某种衍生物时，它将变为选择性COX-2抑制剂(表现出对COX-2的抑制远超过对COX-1的抑制)，同时保留药物的止痛、抗炎和/或退热作用，而且还表现出衍生化之前药物所未表现的其他作用，如对肿瘤的抑制作用。
发明的概述和目的本发明令人惊奇地发现将某些化合物，如像吲哚美辛这种不是选择性COX-2抑制剂的NSAID的羧酸部分衍生化成仲酰胺类似物，产生了对COX-2的同工酶特异性。而且，生成的仲酰胺衍生物不仅是选择性COX-2抑制剂，也是癌症的抑制剂，即表现出抗血管生成和/或抗肿瘤生成的活性，以及优选地，也保留了该化合物的止痛、抗炎和/或退热作用。
因此，本发明提供了治疗温血脊椎动物癌症的方法。该方法包含给予动物足以抑制癌症的治疗有效量的某化合物的羧酸仲酰胺衍生物。该衍生物对环氧合酶-2的抑制是选择性的。该化合物(a)是环氧合酶抑制剂而对环氧合酶-2的抑制无选择性，且(b)含有羧酸部分或其药学可接受的盐。优选地，该化合物是非甾体抗炎药或其药学可接受的盐。
因而，本发明的目的是提供最小化或消除GI刺激的癌症治疗。
另外，本发明的优点是，该癌症治疗兼有止痛、抗炎和/或退热作用，而不用同时给予止痛、抗炎和/或退热药，如NSAID或其药学可接受的盐。
本发明的一些目的已如上所述，当与下面描述的实验室实施例结合起来时，本发明的其他目的将随本说明书的进行而变得清晰。
发明的详细描述本发明涉及治疗温血脊椎动物的癌症的方法，因此本发明关系到哺乳动物类和鸟类。
本发明所涵盖的是以下动物的治疗哺乳动物如人，以及因濒危而重要的哺乳动物(如西伯利亚虎)、有经济学重要性的哺乳动物(由人类在农场中饲养的用来消费的动物)和/或对人类有社会学重要性的动物(宠物或动物园中的动物)，举例来说，如非人食肉动物(如猫和狗)、猪(如猪、肉猪和野猪)、反刍动物(如牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼)以及马。本发明也涵盖以下动物的治疗，鸟类，包括那些濒危的和动物园内饲养的鸟类及禽，更特别的是家禽如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，因为它们也对人类有经济学重要性。
因此，本发明涵盖了家畜，包括但不局限于，家养猪(猪和肉猪)、反刍动物、马、家禽等的治疗。
更特别地，将治疗有效量的含羧酸的化合物的仲酰胺衍生物给予温血脊椎动物。这样，本发明包含以一定浓度给予仲酰胺衍生物，所述的药物浓度是计算以给被治疗的动物提供适当的环境以阻止、控制或消除癌症。另外，在优选的实施方案中，仲酰胺衍生物具有止痛、抗炎和/或退热的性质，如含羧酸的化合物被衍生化之前所具有的一样，因此，该癌症治疗在动物中提供止痛、抗炎和/或退热作用，而免于同时给予提供这种作用的其他药物。
在本文中使用的与本发明相关的含羧酸的化合物或含COOH的药物包括该化合物的药学可接受的盐。因此，举例而言，COOH部分包括COOM，其中M为Na等。
本发明方法中有用的衍生物是具有羧酸部分的药物的仲酰胺衍生物或其药学可接受的盐，例如，具有羧酸部分的非甾体抗炎药的仲酰胺衍生物或其药学可接受的盐。如在《廿烷类CRC手册前列腺素和相关的脂类，卷II，通过廿烷类的药物作用，第59-133页，CRC出版社，Boca Raton，Fla.(1989)中描述的一样，非甾体抗炎药的许多化学组已被鉴定。
因此，NSAID可以选自各种化学组，包括但不局限于芬那酸类，如氟芬那酸、尼氟酸和甲芬那酸；吲哚类，如吲哚美辛、舒林酸和托美丁；苯基链烷酸类，如舒洛芬、酮咯酸、氟比洛芬和布洛芬；苯乙酸类，如双氯芬酸。NSAID的其他实例如下所列醋芬酸(aceloferac)乙哚乙酸洛索洛芬阿芬酸(alcofenac) 芬布芬 甲氯芬那酸盐(meclofenamate)氨芬酸芬氯酸 萘普生苯噁洛芬 苯克洛酸奥帕诺辛溴芬酸非诺洛芬吡洛芬卡洛芬 氟克洛酸(fleclozic acid) 普拉洛芬环氯茚酸吲哚洛芬(indoprofen) 托芬那酸二氟尼柳三苯唑酸 扎托洛芬乙芬那酸酮洛芬苯酰吡酸(efenamic acid) (zomopirac)更具体地说，本发明中有用的优选的仲酰胺衍生物包括但不限于下列含COOH的NSAID的仲酰胺衍生物6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(和它的钠盐形式，即萘普生)、甲氯芬那酸和双氯芬酸，优选的是吲哚美辛的仲酰胺衍生物，特别优选的是以下描述为化合物11的吲哚美辛衍生物。同样，那些苯甲酰基部分的4位氯被溴或氟取代的吲哚美辛仲酰胺衍生物也应在本发明中起作用。
更优选的吲哚美辛仲酰胺衍生物包括但不限于吲哚美辛-N-甲基酰胺、吲哚美辛-N-乙烷-2-醇酰胺、吲哚美辛-N-辛基酰胺、吲哚美辛-N-壬基酰胺、吲哚美辛-N-(2-甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-((R)，-4-二甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-((S)-，4-二甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(2-苯乙基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-氟苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-氯苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-乙酰氨基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲基巯基)苯基酰胺、吲哚美辛-N-(3-甲巯基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-乙氧苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3，4，5-三甲氧苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-吡啶基)酰胺、吲哚美辛-N-5-((2-氯)吡啶基)酰胺、吲哚美辛-N-5-((1-乙基)吡唑啉酮(pyrazolo))酰胺、吲哚美辛-N-(3-氯丙基)酰胺、吲哚美辛-N-甲氧羰基甲基酰胺、吲哚美辛-N-2-(2-L-甲氧羰基乙基)酰胺、吲哚美辛-N-2-(2-D-甲氧羰基乙基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基甲基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(2-吡嗪基)酰胺、吲哚美辛-N-2-(4-甲基噻唑基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-联苯基)酰胺，以及它们的组合。
仲酰胺衍生物可以以栓剂，或者内服或非胃肠给予的流体补充剂，例如像静脉间蔗糖溶液的营养流体给予动物。另外，本发明也涵盖了口内(如口腔或舌下)给予或经皮(如用皮肤药贴)给予动物。口内给药的较好讨论可参见1980年10月21日公开的授予Porter的美国专利第4229447号和1996年4月2日公开的授予Ellinwood和Gupta的美国专利第5504086号。经皮给药的较好讨论可参见1991年5月21日公开的授予Rose和Jarvik的美国专利第5016652号。
另外，可以通过各种口服方法给予动物，例如以吞服的片剂、胶囊剂或散剂(晶体形式)给予。同样，口服给药可以包括将仲酰胺衍生物掺入合适的载体流体中以被饮用的流体(溶液或混悬液)给药。当仲酰胺掺入载体流体中时，流体包括但不限于水、再水合溶液(即含有电解质如柠檬酸钾和氯化钠的水，如可从Wyeth实验室获得的商品名为RESOL_的溶液)、营养流体(即牛奶、果汁)和它们的组合。因此，口服给药可以作为饮食的一部分，如人类的食物、动物饲料，以及它们的组合。
除通过口途径的口服给药之外，本发明还涵盖食道、胃和/或十二指肠的溶液或混悬液给药，如管饲法，即通过喂食导管的方法。当癌症已经发展，动物不能再通过口来吞咽食物、药品等时，管饲型给药是有用的。
因此，本发明也涵盖了添加组份，如各种赋形剂、载体、表面活性剂、营养品等以及各种非仲酰胺衍生物的药品，或它们的组合，可以与该仲酰胺衍生物一起存在，不论该衍生物是何种形式。非仲酰胺衍生物的药品可以包括但不限于渗透多元醇和渗透氨基酸(即肌醇、山犁糖醇、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、脯氨酸和牛磺酸)、强心药(即胍乙酸)、止痛剂、抗生素、电解质(即有机或无机电解质，如盐)和它们的组合。
给予动物的仲酰胺衍生物的合适的剂量应为每天每千克动物体重约0.5mg到约7.0mg，更优选为从每天每千克动物体重约1.5mg到约6.0mg，更为优选的是从每天每千克动物体重约2.0mg到约5.0mg。给药可以是一天一次或多次以达到每天总的期望剂量。当然，取决于癌症的严重程度和/或动物年龄，该剂量可以变化。
本发明对动物癌症的治疗应是有用的，其中癌症是由下列因素引起病原体(即寄生虫、细菌、原生动物和病毒，包括食物中的毒性剂)、营养因素(即食物中过量无机盐、过量蛋白、过敏性物质，不可消化的食物组份或食物中的不良组份)、以应激物或污染物作用的环境因素(即热、冷、动物船运和来自空气和/或水污染的毒素)和/或生理紊乱，如那些消化道、肺/循环系统、肝、肾、结肠和/或胰腺的。
本发明表明不是COX-2选择性抑制剂的含COOH的药物，如以吲哚美辛为代表的NSAID，在转化成仲酰胺时对COX-2产生同工酶特异性，这样就给出了生产有效的选择性COX-2抑制剂的有效方案。下面讨论的用吲哚美辛进行的的广泛的SAR研究表明容许用各种仲酰胺衍生物取代基取代吲哚美辛COOH部分中的OH，这些得到的衍生物与上面讨论的二芳基杂环类作为COX-2抑制剂是同样有效的和有选择性的。因此，该方案在开发非致溃疡的抗炎药方面有着很大的潜力。而且如下面的实施例所述，本发明的仲酰胺衍生物还显示抗癌作用。
实验室实施例下面是与以下材料和过程有关的注解。
制备的酰胺和它们的选择性COX-2抑制性质列于下表。总共制备了31个吲哚美辛的类似物(酰胺衍生物)。为生成酰胺，取代COOH的OH的各种含氮取代基(即胺)包括氨基烷基、氨基芳烷基、氨基醚或氨基吡啶基部分，它们作为含氮取代基的一部分。吲哚美辛衍生物系列中最有效的酰胺类似物表现出在低的纳摩尔范围内的对纯化的人类COX-2抑制的IC50值，COX-2选择性比为从大于1000到4000。
用沿用已久的方法进行吲哚美辛酰胺衍生物的合成，通过用BOP-Cl作羧酸活化剂，用合适的胺(以R表示)处理吲哚美辛，使R取代COOH中的OH，而得到酰胺。如果R为伯胺，得到的衍生物为仲酰胺，若R为仲胺，则得到的衍生物为三级酰胺。
更具体地说，含吲哚美辛(300mg，0.84毫摩尔)和BOP-Cl(218mg，0.84毫摩尔)的反应混合物在5mL无水CH2Cl2中，用Et3N(167mg，0.84毫摩尔)处理，并在室温下搅拌10分钟。然后，混合物用合适的以R表示的胺(0.94毫摩尔)处理，并在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2(30mL)稀释后，得到的溶液用水(2×25mL)、3N NaOH(2×25mL)、水(2×30mL)洗涤，而后干燥(在MgSO4存在下)、过滤，并在真空中浓缩溶剂。粗酰胺用硅胶色谱纯化或在合适的溶剂中重结晶而被纯化。反应示意图如下 测试化合物对纯化的人COX-2或羊COX-1的抑制的IC50值由下面讨论的TLC法测定。使用羊的COX-1是因为从绵羊的精囊中很容易分离并纯化这种酶，而人的COX-1一般是通过在昆虫细胞系中的过度表达获得，处理尤其是纯化很难。另外，绵羊的COX-1与人类的COX-1大于90％相似。最后，NSAID对这两种来源的COX-1抑制在发表的文献中已报道，其IC50值相似，这表明没有大的活性位点差异。从Oxford Biomedical Research，Inc.(Oxford，Michigan)获得的公羊精囊中纯化COX-1。蛋白的比活性为20(μMO2/分钟)/mg，全蛋白质的百分比为13.5％。人类COX-2样品(1.62μg/mL)通过被杆状病毒载体携带的昆虫细胞克隆的人类COX-2的表达获得，接着被纯化。
纯化后得到的酶是脱脯基的(即它们缺少血辅基(hemprostheticgroup))。在测定中，将它们用购自Sigma化学公司(密苏里州，圣路易斯)的高铁血红素重构，使之返还到完全天然状态(即，天然COX-1和天然COX-2含有血辅基)，从而使测试化合物的抑制作用具有生理学相关性。
全COX-2(66nM)或全COX-1(44nM)在100mM pH为8.0的含有500μM苯酚的Tris-HCl中，用几种浓度的吲哚美辛或吲哚美辛的酰胺衍生物在25℃处理20分钟。因为重组COX-2具有低于羊的COX-1的比活性，所以调节蛋白浓度以使在通过两种同工型进行的花生四烯酸(购自Nu Chek Prep，Elysian，Minnesota)的催化后所得的总产物百分比具有可比性。
更具体地说，对于羊COX-1(44nM)和人COX-2(66nM)的环氧合酶活性时间和浓度依赖性抑制用TLC分析如下。200μL反应混合物中含有存在于100mM pH为8.0的Tris-HCl中的高铁血红素重构蛋白、500μM苯酚和[1-14C]-花生四烯酸(50μM，约55-57mCi/毫摩尔)。对于时间依赖性抑制分析中，高铁血红素重构的COX-1(44nM)或COX-2(66nM)在DMSO中在不同抑制剂浓度下在室温下预保温20分钟，接着于37℃在30秒内加入[1-14C]-花生四烯酸(50μM)。[1-14C]-花生四烯酸(约55-57mCi/毫摩尔)从New Ecgland Nuclear，Dupont或American Radiolabeled Chemicals(密苏里州，圣路易斯)购买。
通过在Et2O/CH3OH/1M柠檬酸盐(pH 4.0)(30∶4∶1)中的溶剂萃取终止反应。在2000克力下离心分离相2分钟，并将有机相在TLC板(从新泽西Phillipsburg的J.T.Baker处获得)上点样。板在EtOAc/CH2Cl2/冰醋酸(75∶25∶1)中于4℃下展开。放射性标记的前列腺素类产物用放射性扫描仪(获自华盛顿特区Bioscan公司)定量测定。用在不同抑制剂浓度下观测到的总产物百分比除以在与DMSO一起预保温相同时间的蛋白样品中观测到的产物百分比。
无吲哚美辛的对照实验表明约25-30％的脂肪酸底物转化成产物，这足以评价所有测试化合物的抑制性质。在这些条件下，吲哚美辛表现出对COX-1的选择性的时间和浓度依赖性抑制(即IC50(COX-1)约0.050μM；IC50(COX-2)约0.75μM)，而仲酰胺衍生物表现出选择性COX-2抑制，三级酰胺衍生物则不抑制COX-1也不抑制COX-2(即COX-2的测量在极高的IC50处被停止，而且COX-2活性仍保持80％)。同样，下面是对NS-398和2-甲基-4-苯基-5-磺酰胺苯基噁唑的注解，它们是上述酸性磺胺类中的两个即，NS-398IC50(COX-2)约0.12μM，IC50(COX-1)＞66μM；以及2-甲基-4-苯基-5-磺酰胺苯基噁唑IC50(COX-2)约0.06μM，IC50(COX-1)＞66μM。
为了某种对比实验，在活化的鼠RAW264.7细胞中COX-2活性的抑制被如下测定。低通量鼠RAW264.7细胞生长在含10％热失活的FBS的DMEM中。细胞(6.2×106个细胞/T25瓶)用500ng/mL LPS和10个单位/mL IFN-g于无血清的DMEM中活化7小时。在37℃下，30分钟内加入载体(DMSO)或DMSO中的抑制剂(0-1μM)。外源花生四烯酸代谢的抑制或PGD2合成的抑制通过在25℃下与20μM14C-AA一起保温细胞15分钟而测定。将等分试样(200μL)移入终溶液，总产物用前述TLC分析定量测定。
熔点用Gallenkamp熔点仪测定并校正。化学收率是一次制备的未优化的特定实例的收率。NSAID(即吲哚美辛)从Sigma(密苏里州，圣路易斯)公司购买。所有其他化学试剂均从Aldrich(威斯康星州，米尔瓦基)公司购买。无水二氯甲烷购自Aldrich并被直接使用。所有其他溶剂是HPLC级的。分析TLC(Analtech uniplatesTM)被用于跟踪反应进程。硅胶(Fisher，60-100目)用于柱色谱。1H NMR和13CNMR谱在CDCl3中用Bruker WP-360光谱仪或AM-400光谱仪记录。化学位移以相对于内标四甲基硅烷的百万分之几(ppm)表示。自旋多重性以s(单峰)、d(双重峰)、dd(双重峰中的双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)和m(多重峰)报告。偶合常数(J)以赫兹(Hz)报告。
吲哚美辛-N-甲基酰胺(化合物1)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；10∶90而后50∶50)获得，其为亮黄色固体(271mg，79％)。mp＝187-189℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(dd，2H，J＝6.6Hz和1.9Hz，ArH)，7.47-7.50(dd，2H，J＝6.7Hz和1.9Hz，ArH)，6.88-6.89(dd，1H，J＝9.1Hz和2.5Hz，ArH)，6.84-6.87(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.1Hz和2.5Hz，ArH)，5.22(bs，1H，NH)，3.83(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.75-2.76(d，3H，J＝4.8Hz，CH3)，2.39(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-乙烷-2-醇酰胺(化合物2)通过硅胶色谱(EtOAc)获得，其为淡黄色固体(143mg，39％)。mp＝162-164℃；1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.68(dd，2H，J＝6.7Hz和1.7Hz，ArH)，7.47-7.50(dd，2H，J＝6.9Hz和1.9Hz，ArH)，6.85-6.89(d和s，2H，J＝9.2Hz，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，6.03(bs，1H，NH)，3.82(s，3H，CH3)，3.67(bs，4H，2CH2)，3.35-3.40(q，2H，J＝4.8Hz，CH2)，2.44(bs，1H，OH)，2.39(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-辛基酰胺(化合物3)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；30∶70)获得，其为黄色固体(164mg，42％)。mp＝109-111℃；1HNMR(CDCl3)δ7.62-7.65(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.46-7.49(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，6.85-6.89(m，2H，ArH)，6.68-6.71(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，5.67(s，1H，NH)，3.82(s，3H，CH3)，3.64(s，2H，CH2)，3.16-3.22(m，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.39(m，2H，CH2)，1.19(m，10H，5CH2)，0.83-0.88(t，J＝6.2Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-壬基酰胺(化合物4)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；30∶70)获得，其为黄色固体(191mg，47％)。mp＝128-130℃；1HNMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.47-7.50(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，6.89(s，1H，ArH)，6.85-6.88(d，J＝8.9Hz，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，5.60-5.63(bt，J＝5.3Hz，NH)，3.82(s，3H，CH3)，3.64(s，2H，CH2)，3.16-3.22(m，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.36-1.41(m，2H，CH2)，1.19-1.28(m，12H，6CH2)，0.84-0.89(t，J＝6.5Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-(2-甲基苄基)酰胺(化合物5)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；50∶50)获得，其为黄色固体(218mg，56％)。mp＝177-179℃；1HNMR(CDCl3)δ7.60-7.61(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.44-7.46(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.06-7.15(m，4H，ArH)，6.83-6.89(m，2H，ArH)，6.67-6.70(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，5.84(s，1H，NH)，4.40-4.41(d，2H，J＝5.3Hz，CH2)，3.79(s，3H，CH3)，3.70(s，2H，CH2)，2.37(s，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-甲基苄基)酰胺(化合物6)通过在甲醇中重结晶获得，其为黄色固体(142mg，37％)。mp＝191-192℃；1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.60(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.46-7.44(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.08-7.01(m，4H，ArH)，6.88(s，1H，ArH)，6.87-6.85(d，1H，J＝6.3Hz，ArH)，6.71-6.67(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，5.89(bt，1H，NH)，4.38-4.36(d，2H，J＝5.9Hz，CH2)，3.78(s，3H，CH3)，3.69(s，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-((R)-4-二甲基苄基)酰胺(化合物7)通过在甲醇中重结晶获得，其为淡黄色固体(124mg，31％)。mp＝201-202℃；1HNMR(CDCl3)δ7.62-7.64(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.6Hz，ArH)，7.01-7.08(m，4H，ArH)，6.87-6.90(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.83-6.84(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，5.76-5.78(bd，1H，J＝8.0Hz，NH)，5.09-5.14(m，1H，CH)，3.76(s，3H，CH3)，3.63-3.64(d，2H，J＝2.8Hz，CH2)，2.34(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)，1.35-1.38(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-((S)-4-二甲基苄基)酰胺(化合物8)通过在甲醇中重结晶获得，其为淡黄色固体(163mg，41％)。mp＝200-201℃；1HNMR(CDCl3)δ7.53-7.55(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.37-7.40(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，6.94-7.01(m，4H，ArH)，6.76-6.82(m，2H，ArH)，6.61-6.64(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，5.77-5.79(bd，1H，J＝7.8Hz，NH)，5.02-5.07(m，1H，CH)，3.69(s，3H，CH3)，3.58-3.59(d，2H，J＝2.9Hz，CH2)，2.27(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，1.28-1.30(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)。
对比，吲哚美辛-N-甲基苯乙基酰胺(化合物9)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；50∶50)获得，其为黄色固体(288mg，72％)。mp＝61-63℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.81-6.84(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.63-6.66(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.82(s，3H，CH3)，3.71(s，2H，CH2)，3.57-3.60(t，2H，J＝5.4Hz，CH2)，3.43-3.46(t，2H，J＝5.3Hz，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.59-1.61(m，2H，CH2)，1.52-1.53(m，2H，CH2)，1.42-1.43(m，2H，CH2)。
对比，吲哚美辛-N-哌啶基酰胺(化合物10)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；40∶60)获得，其为淡黄色固体(146mg，41％)。mp＝161-163℃；1HNMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.81-6.84(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.63-6.66(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.82(s，3H，CH3)，3.71(s，2H，CH2)，3.57-3.60(t，2H，J＝5.4Hz，CH2)，3.43-3.46(t，2H，J＝5.3Hz，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.59-1.61(m，2H，CH2)，1.52-1.53(m，2H，CH2)，1.42-1.43(m，2H，CH2)。
吲哚美辛-N-(2-苯乙基)酰胺(化合物11)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；30∶70)获得，其为亮黄色固体(169mg，44％)。mp＝148-150℃；1HNMR(CDCl3)δ7.58-7.60(d，J＝8.4Hz，ArH)，7.46-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.12-7.14(m，3H，ArH)，6.85-6.95(m，4H，ArH)，6.69-6.73(dd，1H，J＝8.9Hz和2.4Hz，ArH)，5.61(s，1H，NH)，3.81(s，3H，CH3)，3.59(s，2H，CH2)，3.43-3.49(m，2H，CH2)，2.68-2.72(t，2H，J＝6.7Hz，CH2)，2.04(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-氟苯基)酰胺(化合物12)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；5∶95到20∶80)获得，其为桔黄色固体(217mg，57％)。mp＝200-202℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.67(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.47-7.50(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.32-7.35(m，3H，ArH)，6.94-6.96(m，3H，ArH，NH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.70-6.73(dd，1H，J＝9.0Hz和2.0Hz，ArH)，3.81(s，3H，CH3)，3.79(s，2H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-氯苯基)酰胺(化合物13)通过在甲醇中重结晶获得，其为淡黄色固体(234mg，56％)。mp＝209-210℃；1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.61(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.40-7.42(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.13-7.27(m，5H，ArH)，6.84(s，1H，NH)，6.77-6.80(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.62-6.65(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，3.72(s，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，2.37(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-乙酰氨基苯基)酰胺(化合物14)通过在甲醇中重结晶获得，其为淡黄色固体(221mg，54％)。mp＝256-257℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H，NH)，9.86(s，1H，NH)，7.62-7.70(m，4H，ArH)，7.48(s，4H，ArH)，7.18(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，6.90-6.93(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.1Hz和2.5Hz，ArH)，3.73(s，3H，CH3)，3.71(s，2H，CH2)，2.27(s，3H，CH3)，1.99(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-甲基巯基)苯基酰胺(化合物15)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；50∶50)获得，其为亮黄色固体(162mg，40％)。mp＝195-196℃；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.70(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.48-7.50(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.30-7.33(d，2H，J＝8.6Hz，ArH)，7.17-7.22(m，3H，2ArH和NH)，6.92-6.93(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.69-6.73(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，3.80(s，3H，CH3)，3.79(s，2H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(3-甲巯基苯基)酰胺(化合物16)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；15∶85)获得，其为黄色固体(218mg，54％)。mp＝129-131℃；1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.64(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.39(s，1H，NH)，7.09-7.18(m，2H，ArH)，6.94-6.96(m，3H，ArH)，6.86-6.89(d，1H，J＝9.0Hz)，6.69-6.72(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，3.80(s，3H，CH3)，3.78(s，2H，CH2)，2.42(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-甲氧苯基)酰胺(化合物17)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；10∶90到25∶75)获得，其为桔黄色固体(239mg，61％)。mp＝201-202℃；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.70(dd，2H，J＝6.8Hz和1.8Hz，ArH)，7.48-7.51(d，2H，J＝7.1Hz，ArH)，7.28-7.29(d，1H，J＝2.0Hz，ArH)，7.20(s，1H，NH)，6.94-6.95(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.86-6.89(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.78-6.84(m，2H，ArH)，6.69-6.73(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，3.81(s，3H，CH3)，3.79(s，2H，CH2)，3.76(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(3-乙氧苯基)酰胺(化合物18)通过在甲醇中重结晶获得，其为亮黄色固体(297mg，74％)。mp＝152-154℃；1H NMR(CDCl3)δ7.68-7.70(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.48-7.51(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.24(s，1H，NH)，7.13-7.18(m，2H，ArH)，6.94-6.82(m，3H，ArH)，6.70-6.73(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz)，6.61-6.65(dd，1H，J＝8.2Hz和1.7Hz，ArH)，3.96-4.03(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，3.80(s，2H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)，1.36-1.40(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-(3，4，5-三甲氧苯基)酰胺(化合物19)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；10∶90到30∶70)获得，其为淡桔黄色固体(191mg，44％)。mp＝239-241℃；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.69(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.48-7.51(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.20(s，1H，NH)，6.94(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.70-6.74(m，3H，ArH)，3.78-3.81(m，14H，3CH3和CH2)，2.45(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(3-吡啶基)酰胺(化合物20)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；50∶50到75∶25)获得，其为黄色固体(190mg，52％)。mp＝204-205℃；1H NMR(CDCl3)δ8.39-8.40(d，1H，J＝2.1Hz，ArH)，8.32-8.34(d，1H，J＝4.4Hz，ArH)，8.04-8.08(m，1H，ArH)，7.66-7.70(m，2H，ArH)，7.48-7.52(m，2H，ArH)，7.38(s，1H，NH)，7.22-7.25(m，1H，ArH)，6.93-6.94(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.1Hz，ArH)，6.70-6.74(dd，1H，J＝9.1Hz和2.5Hz，ArH)，3.84(s，2H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-5-((2-氯)吡啶基)酰胺(化合物21)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；5∶95到50∶50)获得，其为淡黄色固体(221mg，54％)。mp＝196-198℃；1H NMR(CDCl3)δ8.19-8.20(d，1H，J＝2.8Hz，ArH)，8.03-8.06(dd，1H，J＝8.7Hz和2.9Hz，ArH)，7.59-7.63(m，2H，ArH)，7.46-7.51(m，3H，ArH)，7.24(s，1H，NH)，6.92-6.93(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.84-6.87(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.70-6.74(dd，1H，J＝9.1Hz和2.5Hz，ArH)，3.84(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-5-((1-乙基)吡唑啉酮)酰胺(化合物22)通过在甲醇中重结晶获得，其为淡黄色固体(153mg，40％)。mp＝193-194℃；1HNMR(CDCl3)δ7.99(bs，1H，NH)，7.66-7.68(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.47-7.50(m，3H，ArH)，7.00(s，1H，ArH)，6.83-6.86(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.69-6.72(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.35(s，1H，ArH)，4.01-4.04(bd，2H，J＝6.8Hz，CH2)，3.90(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，1.24-1.29(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-(3-氯丙基)酰胺(化合物23)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；30∶70)获得，其为灰白色固体(153mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(bs，1H，NH)，7.62-7.69(m，4H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，6.92-6.95(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.68-6.71(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，3.80(s，3H，CH3)，3.58-3.67(t，2H，J＝6.3Hz，CH2)，3.52(s，2H，CH2)，3.15-3.17(m，2H，CH2)，2.20(s，3H，CH3)，1.81-1.85(t，2H，J＝6.5Hz，CH2)。
吲哚美辛-N-甲氧羰基甲基酰胺(化合物24)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；30∶70)获得，其为黄色固体(265mg，76％)。1HNMR(CDCl3)δ7.66-7.68(dd，2H，J＝6.7Hz和1.7Hz，ArH)，7.47-7.50(dd，2H，J＝6.9Hz和1.9Hz，ArH)，6.92-6.95(m，2H，ArH)，6.70-6.73(m，1H，ArH)，6.03(bs，1H，NH)，3.98-4.00(d，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.71(s，3H，CH3)，3.69(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-2-(2-L-甲氧羰基乙基)酰胺(化合物25)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；30∶70而后50∶50)获得，其为黄色固体(300mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.70(dd，2H，J＝8.5Hz和1.85Hz，ArH)，7.47-7.50(dd，2H，J＝8.4Hz和1.9Hz，ArH)，6.91-6.96(m，2H，ArH)，6.69-6.73(m，1H，ArH)，6.16-6.18(d，1H，J＝7.4Hz，NH)，4.57-4.62(m，1H，CH)，3.83(s，3H，CH3)，3.70(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.37(s，3H，CH3)，1.32-1.34(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-2-(2-D-甲氧羰基乙基)酰胺(化合物26)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；40∶60)获得，其为黄色固体(803mg，67％)。1HNMR(CDCl3)δ7.67-7.70(dd，2H，J＝8.5Hz和1.85Hz，ArH)，7.47-7.50(dd，2H，J＝8.4Hz和1.9Hz，ArH)，6.91-6.96(m，2H，ArH)，6.69-6.73(dd，1H，ArH)，6.16-6.18(d，1H，J＝7.4Hz，NH)，4.57-4.62(m，1H，CH)，3.83(s，3H，CH3)，3.70(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.36(s，3H，CH3)，1.32-1.34(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基苄基)酰胺(化合物27)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；40∶60)获得，其为黄色固体(198mg，47％)。1HNMR(CDCl3)δ7.91-7.94(d，2H，J＝6.8Hz，ArH)，7.61-7.65(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，7.19-7.21(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，6.83-6.88(m，2H，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，5.97-5.99(bt，1H，J＝5.9Hz，NH)，4.45-4.47(d，2H，J＝6.1Hz，CH2)，3.90(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，CH3)，3.72(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基甲苯基)酰胺(化合物28)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；20∶80)获得，其为黄色固体(100mg，23％)。1HNMR(CDCl3)δ7.67-7.70(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.48-7.51(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.33-7.36(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.18-7.23(d和bs，3H，ArH和NH)，6.92-6.93(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.70-6.73(dd，1H，J＝9.0Hz和2.0Hz，ArH)，3.81(s，5H，CH2和CH3)，3.67(s，3H，CH3)，3.56(s，3H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(2-吡嗪基)酰胺(化合物29)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；30∶70到50∶50)获得，其为亮黄色固体(251mg，69％)，1HNMR(CDCl3)δ9.58(d，1H，J＝1.4Hz，ArH)，8.33-8.34(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，8.16-8.17(m，1H，ArH)，7.86(bs，1H，NH)，7.69-7.71(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.49-7.51(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，6.92-6.93(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.84-6.87(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.70-6.72(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.86(s，2H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-2-(4-甲基噻唑基)酰胺(化合物30)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；30∶70而后70∶30)获得，用乙醚重结晶后纯产物为淡黄色固体(241mg，63％)。1H NMR(CDCl3)δ8.68(bs，1H，NH)，7.70-7.74(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，7.48-7.52(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，6.79-6.85(m，2H，ArH)，6.67-6.71(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，6.52(s，1H，噻唑H)，3.88(s，2H，CH2)，3.79(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-联苯基)酰胺(化合物31)通过硅胶色谱(EtOAc∶己烷；30∶70)获得纯产物，其为为淡黄色固体(421mg，59％)，1HNMR(CDCl3)δ7.68-7.71(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.32-7.55(m，11H，ArH)，6.95-6.96(d，1H，J＝2.0Hz，ArH)，6.86-6.89(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.73-6.74(dd，1H，J＝1.7Hz，ArH)，3.83(s，2H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)。
吲哚美辛和化合物1-31的结构与IC50值列于下表。
表 吲哚美辛酰胺衍生物的选择性COX-2抑制 化合物R IC50(μM)a选择性bCOX-2COX-1吲哚美辛 OH0.75 0.05 0.0661 NHCH30.70 ＞66c＞942 0.25 ＞6628730.0375 66 17604 0.04 16.5412.55 0.15 ＞66c＞4406 0.06 8.0 1337 0.06254.0 648 0.20 4.0 209(对比)＞33c＞66 ---10(对比)＞33c＞66 ---11 0.06 ＞66 ＞1100aIC50值通过将在DMSO中的几种浓度的抑制剂与人COX-2(66nM)或羊COX-1(nM)一起保温，接着在37℃下用14C-AA(50μM)处理30秒而确定，分析平行进行二份。
bIC50(COX-1)∶IC50(COX-2)的比。
c在该浓度下大于80％保留COX-1活性。
表(续) 吲哚美辛酰胺衍生物的选择性COX-2抑制 化合物RIC50(μM)a选择性bCOX-2 COX-112 0.06＞66c＞110013 0.062 ＞66c＞106414 0.12＞66c＞55015 0.12＞66c＞55016 0.22＞66c＞3001.7 0.056 ＞66c＞117818 0.6552.5 8119 ＞1.0＞66 ＞6620 0.052＞66 ＞126921 0.047＞66c＞1404220.70 ＞66c＞94
表(续) 吲哚美辛酰胺衍生物的选择性COX-2抑制 化合物R IC50(μM)a选择性bCOX-2COX-1230.05045 90024 4.0 ＞66＞16.525 0.4 ＞66＞16526 0.19 ＞66＞34727 0.080 ＞66＞82528 0.058＞66＞113829 4.0 ＞66＞16.5304.0 ＞66＞16.531 0.5 ＞66 ＞132aIC50值通过将在DMsO中的几种浓度的抑制剂与人COX-2(66nM)或羊COX-1(nM)一起保温，接着在37℃下用14C-AA(50μM)处理30秒而确定，分析平行进行二份。
bIC50(COX-1)∶IC50(COX-2)的比。
c在该浓度下大于80％保留COX-1活性。
吲哚美辛仲酰胺衍生物的讨论吲哚美辛羧酸脂族仲酰胺衍生物N-甲基酰胺衍生物(化合物1)显示选择性COX-2抑制(IC50(COX-2)约0.70μM；IC50(COX-1)＞66μM)。在更长链的辛基同系物(化合物3)中观测到COX-2抑制能力和选择性的增加，但链的长度进一步增加到壬基衍生物(化合物4)时则导致COX-2选择性的部分损失(化合物3IC50(COX-2)约37.5nM，IC50(COX-1)66μM；化合物4IC50(COX-2)约40nM，IC50(COX-1)约16.5μM)。吲哚美辛羧酸芳族仲酰胺衍生物在酰胺氮和苯环间引入亚甲基间隔单元(化合物11)也产生有效的且具备选择性的COX-2抑制剂。
举例来说，4-甲基苄基酰胺衍生物(化合物6)对COX-2的选择性是133倍，而相应的2-甲基苄基异构体(化合物5)作为COX-2抑制剂的选择性为大于440倍。另外，R-甲基-(4-甲基苄基)对映体(化合物7)是比相应的S-甲基对映体(化合物8)更好的COX-2抑制剂。
另外，含4-氟(化合物12)、4-甲基巯基(化合物15)或3-吡啶基(化合物20)取代基的芳族酰胺表现出有效而且具有选择性的COX-2抑制，如下所示 化合物12IC50(COX-2)～0.060μMIC50(COX-1)＞66μM 化合物15IC50(COX-2)～0.12μMIC50(COX-1)＞66μM 化合物20IC50(COX-2)～0.052μMIC50(COX-1)＞66μM三级酰胺衍生物(对比化合物9和10)吲哚美辛酰胺的SAR研究中另一个有趣的方面是N，N-甲基-2-苯乙基(化合物9)和哌啶基(化合物10)酰胺衍生物都是三级酰胺，它们对COX-2无活性。换句话说，仅仲酰胺是选择性COX-2抑制剂，而三级酰胺对任何同工酶都无抑制作用，即对三级酰胺COX-2抑制作用的测量终止在极高的IC50值处(见对化合物9和10值为33)并且仍保留了大于80％的COX-1活性。
这种行为可被最近解析的与NS-398复合的鼠COX-2的晶体结构解释。参见，Kurumbail等，摘要197，癌症、炎症和相关疾病中的廿烷类和其他生物活性脂类，第五届国际会议，La，Jolla，California(1997年9月17-20日)。与二芳基杂环类不同，尽管NS-398含有磺酰胺基团，它也没有使用侧袋。取而代之，磺酰胺以与含羧酸NSAID相似的方式与Arg106结合。
尽管本发明中吲哚美辛羧酸仲酰胺衍生物并没有包含任何拉电子取代基，但上述SAR观测到羧酸三级酰胺衍生物缺乏抑制作用，表明-CONH-R1基团可能与酶中某基团结合(见下)。通过比较下面本发明的仲酰胺衍生物(化合物11)和对比三级酰胺衍生物(化合物9和10)以及先前文献中的化合物NS-398的对比衍生物的数据，可以立即发现这一点，其中，NS-398是NHSO2CH3部分的N-H质子被甲基取代。 化合物11IC50(COX-2)～0.060μMIC50(COX-1)＞66μM 化合物9IC50(COX-2)＞33μMIC50(COX-1)＞66μM 化合物10IC50(COX-2)＞33μMIC50(COX-1)＞66μM
化合物17，化合物17对完整鼠细胞中COX-2活性的抑制在鼠RAW264.7巨噬细胞中分析，在这种巨噬细胞中COX-2活性是被病理刺激物诱导的。巨噬细胞用LPS(500ng/mL)和干扰素-g(10U/mL)处理7.5小时以诱导COX-2，然后用几种浓度的吲哚美辛4-甲氧苯基酰胺衍生物(化合物17)在37℃处理30分钟。化合物17对PGD2的IC50值为62.5nM。在这些条件下，吲哚美辛是比化合物17更好的完整鼠细胞中的COX-2活性抑制剂(IC50约10nM)。
事实上，吲哚美辛作为纯化的小鼠COX-2抑制剂与作为纯化的人COX-2抑制剂的能力比较揭示吲哚美辛表现出对小鼠的酶比对人的同工型具有更强的抑制作用(IC50(鼠COX-2)约350nM；IC50(人COX-2)约1μM)。另一方面，吲哚美辛酰胺衍生物(化合物11)作为人COX-2抑制剂比作为鼠COX-2抑制剂更好。(化合物11IC50(鼠COX-2)约120nM；IC50(人COX-2)约75nM)。
这些结果也加强了其他研究者以前的观测结果，他们的结果表明大鼠COX酶在药理学上与人类的这些酶不同，如在Ramesha，“人和大鼠环氧合酶在药理学上不同”，Adv.Exp.Med.Biol.(1997)，第407卷，第67-71页。
在这些实验中，注射的角叉菜聚糖溶于0.1mL盐水中，这样0.1mL体积增加是仅因为注射。考虑这一点后，发现化合物14处理后炎症约有80-85％的降低。为了比较，在该分析中也测试了吲哚美辛，口服剂量为2mg/kg，发现炎症有类似的降低。
更具体地说，在用甲氧氟烷温和麻醉下，向雄性Sprague-Dawley大鼠(150克)右后脚板足下注射角叉菜聚糖(0.1mL 1％角叉菜聚糖的无菌盐水混悬液)。1小时后大鼠被管饲0.5mL含90μL DMSO或90μL下述剂量的化合物14的玉米油。为计算水肿，用水置换器官充满度测量器在注射后3小时测量同侧脚板体积(mL)，并与注射前0小时的脚板体积比较。
对每种剂量，注射6只大鼠，结果总结如下。
实施例5肿瘤抑制测试测定了化合物11对裸鼠体内的人结肠癌细胞系的生长的抑制力(人肿瘤异种移植物分析)。在对小鼠皮下接种人肿瘤细胞后，向动物腹膜内注射载体或含5mg/mL化合物11的载体，一周三次。
更具体地说，在向背侧表面皮下植入于PBS中的5×106HCA-7(人结肠腺癌，colony 29)细胞之前，向雄性无胸腺裸(nu/nu)鼠(25克，6-8周，Harlan Sprague-Dawley)腹膜内注射100μL载体(无菌PBS溶液中的5％乙醇、5％吐温80)或100μL含化合物11的载体。小鼠，每组5只，一周三次接受注射载体或含化合物11(5mg/kg)的载体。肿瘤体积用电子测径仪外部测定。
从总结如下的肿瘤生长的比较中，可以看出化合物11明显抑制肿瘤生长。
要理解在不背离本发明的范围的前提下，本发明的各种细节可以改变。另外，在前的描述仅为阐释的目的而不是为了限制权利要求书中定义的本发明。
权利要求
1.治疗温血脊椎动物癌症的方法，其包含给予动物足以抑制癌症的治疗有效量的某化合物的羧酸仲酰胺衍生物，其中(1)所述衍生物对环氧合酶-2的抑制是选择性的；以及(2)所述化合物(a)是环氧合酶抑制剂，但对环氧合酶-2的抑制缺乏选择性，且(b)含有羧酸部分或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中癌症的治疗是抗血管生成的治疗，且足以抑制癌症的量足以抑制供给癌症的血细胞或供给癌症的血管细胞。
3.权利要求1的方法，其中癌症治疗是抗肿瘤治疗，且足以抑制癌症的量足以抑制肿瘤生长。
4.权利要求3的方法，进一步包括，所述衍生物具有止痛、抗炎或退热性质，像所述化合物所具有的一样，且治疗提供止痛、抗炎或退热作用，而未同时给予其他化合物以提供这些作用。
5.权利要求1的方法，其中的化合物是非甾体抗炎药。
6.权利要求5的方法，其中的非甾体抗炎药选自芬那酸类、吲哚类、苯基链烷酸类、苯乙酸类、它们的药学可接受的盐，以及它们的组合。
7.权利要求5的方法，其中的非甾体抗炎药选自吲哚美辛、6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸、甲氯芬那酸、双氯芬酸、氟芬那酸、尼氟酸、甲芬那酸、舒林酸、托美丁、舒洛芬、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、醋芬酸、阿芬酸、氨芬酸、苯噁洛芬、溴芬酸、卡洛芬、环氯茚酸、二氟尼柳、乙芬那酸、乙哚乙酸、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、非诺洛芬、氟克洛酸、吲哚洛芬、三苯唑酸、酮洛芬、洛索洛芬、甲氯芬那酸盐、萘普生、奥帕诺辛、吡洛芬、普拉洛芬、托芬那酸、扎托洛芬、苯酰吡酸、它们的药学可接受的盐，以及它们的组合。
8.权利要求1的方法，其中的仲酰胺衍生物是非甾体抗炎药的仲酰胺衍生物。
9.权利要求1的方法，其中的仲酰胺衍生物选自以下物质的仲酰胺衍生物芬那酸类、吲哚类、苯基链烷酸类、苯乙酸类，以及它们的组合。
10.权利要求1的方法，其中的仲酰胺衍生物选自以下物质的仲酰胺衍生物吲哚美辛、6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸、甲氯芬那酸、双氯芬酸、氟芬那酸、尼氟酸、甲芬那酸、舒林酸、托美丁、舒洛芬、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、醋芬酸、阿芬酸、氨芬酸、苯噁洛芬、溴芬酸、卡洛芬、环氯茚酸、二氟尼柳、乙芬那酸、乙哚乙酸、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、非诺洛芬、氟克洛酸、吲哚洛芬、三苯唑酸、酮洛芬、洛索洛芬、甲氯芬那酸盐、萘普生、奥帕诺辛、吡洛芬、普拉洛芬、托芬那酸、扎托洛芬、苯酰吡酸，以及它们的组合。
11.权利要求1的方法，其中的仲酰胺衍生物选自吲哚美辛-N-甲基酰胺、吲哚美辛-N-乙烷-2-醇酰胺、吲哚美辛-N-辛基酰胺、吲哚美辛-N-壬基酰胺、吲哚美辛-N-(2-甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-((R)-，4-二甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-((S)-，4-二甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(2-苯乙基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-氟苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-氯苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-乙酰氨基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲基巯基)苯基酰胺、吲哚美辛-N-(3-甲巯基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-乙氧苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3，4，5-三甲氧苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-吡啶基)酰胺、吲哚美辛-N-5-((2-氯)吡啶基)酰胺、吲哚美辛-N-5-((1-乙基)吡唑啉酮)酰胺、吲哚美辛-N-(3-氯丙基)酰胺、吲哚美辛-N-甲氧羰基甲基酰胺、吲哚美辛-N-2-(2-L-甲氧羰基乙基)酰胺、吲哚美辛-N-2-(2-D-甲氧羰基乙基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基甲基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(2-吡嗪基)酰胺、吲哚美辛-N-2-(4-甲基噻唑基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-联苯基)酰胺，以及它们的组合。
12.权利要求1的方法，其中足以抑制癌症的治疗有效量在每天每千克动物体重约0.5mg到约7.0mg的范围内。
13.权利要求1的方法，其中足以抑制癌症的治疗有效量在每天每千克动物体重约1.5mg到约6.0mg的范围内。
14.权利要求1的方法，其中足以抑制癌症的治疗有效量在每天每千克动物体重约2.0mg到约5.0mg的范围内。
全文摘要
本发明涉及通过给予各种含COOH的药物的仲酰胺衍生物治疗患有癌症的动物的方法,含COOH的药物例如含COOH的非甾体抗炎药,如吲哚美辛。
文档编号A61K31/427GK1337850SQ99816425
公开日2002年2月27日 申请日期1999年12月16日 优先权日1999年1月7日
发明者阿米特·S·卡尔古特卡, 劳伦斯·J·马尔内特 申请人:范德比尔特大学