增强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2007年7月11日、申请号为200780029712. 4、发明名称为"增 强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明提供一种包含脱羟肾上腺素的口服液体医药组合物。所述组合物尤其适于 缓解感冒、咳嗽、流感、发热、头痛、疼痛、身体疼痛、偏头痛和过敏症状。
【背景技术】
[0003] 经口施用的医药组合物可以许多剂型提供给患者，包括固体形式（例如胶囊、膜 衣锭或片剂）和液体形式（例如溶液和悬浮液）。对于许多患者（包括幼儿、老人和失去能 力者）来说，液体剂型因为容易吞咽而是优选的。
[0004] 许多市售非处方液体抗感冒、咳嗽、流感、发热和/或过敏制剂含有伪麻黄碱作为 活性药剂。尽管一直使用这些制剂，但由于有人将这些产品作为起始材料滥用于非法物质 合成而使得人们期望找到不适于所述非法合成的替代物。脱羟肾上腺素是潜在活性物质替 代物。然而，脱羟肾上腺素易于降解。通常其在常与伪麻黄碱联合使用的赋形剂组合物中 更易降解。
[0005] 因此，我们期望拥有包含脱羟肾上腺素且脱羟肾上腺素降解倾向降低的适口液体 剂型。
【发明内容】
[0006] 本文所述的药物是一种液体口服医药组合物，其包含脱羟肾上腺素和实质上不含 醛的聚乙二醇。
[0007] 所述组合物可进一步包含一种或一种以上选自镇痛药、减充血药、祛痰药、止咳 药、退热药、消炎药、镇咳药和抗组胺药的第二活性药剂。
[0008] 所述组合物可为溶液或悬浮液。悬浮液实施例可进一步包含粘度改良剂。在一些 实施例中，可将所述组合物装入胶囊中。
【附图说明】
[0009] 图 1
[0010] 图1是显示在聚乙二醇组合物中脱羟肾上腺素的降解随聚乙二醇中总醛浓度的 变化而变化的曲线图。显示各种PEG对PE稳定性液体产物的影响。
【具体实施方式】
[0011] 本发明提供口服液体医药组合物，其包含医药活性脱羟肾上腺素。所述组合物适 口且具有改良的脱羟肾上腺素稳定性。本发明组合物可为溶液或悬浮液或也可装入胶囊 中。在溶液和悬浮液实施例中，所述组合物包含脱羟肾上腺素、人工甜味剂和实质上不含醛 的聚乙二醇。任选地，所述组合物可包含一种或一种以上其它活性药剂。
[0012] 不欲受理论限制，申请者相信醛和还原糖的存在会促进脱羟肾上腺素降解（参见 申请者同在申请中的第60/774, 634号临时申请案）。申请者发现，来自商业供应商的一些 "高纯度"聚乙二醇（例如"PEG"）含有大量醛杂质（例如具有醛官能团的杂质和/或降解 组份），此种现象是由生产过程的人为因素、原料氧化的结果、还是由其它原因所致尚不清 楚。申请者进一步发现，如果将此种含大量醛的PEG用于脱羟肾上腺素组合物中，则脱羟肾 上腺素的降解将受到促进，从而产生一种稳定性不确定（如果非稳定性不足）的市售产品。
[0013] 因此，申请者已发现可通过使用实质上不含醛的聚乙二醇使脱羟肾上腺素的稳定 性达到市售产品要求。本文所用的"实质上不含醛的聚乙二醇"（即"SAF-PEG"）意指总醛 含量低于20ppm的聚乙二醇，且优选总醛含量低于IOppm并且聚乙二醇可维持总醛含量低 于20ppm(优选低于IOppm)达至少六个月，优选达至少一年。
[0014] SAF-PEG中的总醛含量可利用HPLC方法来测量，所述方法用于对各含醛官能团组 份进行鉴定并定量。总醛含量是各个醛组份的总和。应注意，SAF-PEG的定义是指在使用 SAF-PEG形成本发明组合物前作为单一实体的聚乙二醇组合物（例如，其是对聚乙二醇而 非最终组合物的说明）。SAF-PEG在一段时间内维持指定醛水平的稳定性可通过将SAF-PEG 等分样品保存在密闭容器中（优选地，尽量避光）并在预定时间之后对所保存的等分样品 重复HPLC测试以测定总醛浓度来测定。
[0015] SAF-PEG可购自德国沙索有限责任公司（Sasol Germany GmbH)，沃克马尔（Werk Marl),保罗-鲍曼街（Paul-Baumann-Str.)，德国（Germany)。或者，SAF-PEG 可通过纯化 市售高醛含量PEG (例如去除醛或将醛含量降低到规定参数）来获得。
[0016] 优选地，脱羟肾上腺素呈盐形式。适宜盐形式包括（但不限于）脱羟肾上腺素盐 酸盐（HCl)、氢溴酸盐（HBr)、酒石酸氢盐和鞣酸盐。脱羟肾上腺素可以约0. 001% w/v至约 10% w/v的量使用。
[0017] 优选地，脱羟肾上腺素以约0. 005% w/v至约2. 5% w/v的量使用。本文中％ w/v 意指通过下式所计算的百分比：
[0018]
【主权项】
1. 一种口服液体医药组合物，其包含： (a) 脱羟肾上腺素或其医药上可接受的盐；和 (b) 实质上不含醛的聚乙二醇，其中所述实质上不含醛的聚乙二醇具有低于IOppm的 总醛含量且维持所述醛含量水平达至少六个月，其中所述组合物经缓冲以维持低于5. 4的 pH值。
2. 如权利要求1所述的组合物，其进一步包含至少一种选自由氯苯那敏、右美沙芬、愈 创木酚甘油醚、对乙酰氨基酚、氯苯达诺、苯海拉明、溴苯那敏、氯雷他定、阿斯匹灵和琥珀 酸多西拉敏组成的群组的第二活性药剂。
3. 如权利要求1或2所述的组合物，其进一步包含调味系统，其中所述调味系统包括非 醛调味剂。
4. 如权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其进一步包含抗氧化剂，其中所述 抗氧化剂是没食子酸丙酯。
5. -种水性口服医药组合物，其包含如权利要求1所述的组合物， 还进一步包含： (c) 人工甜味剂； ⑷多达约45%的甘油；和 (e)多达约50%的山梨醇；以及 还包含缓冲剂，其中所述缓冲剂将所述组合物的pH值维持在低于5. 4。
6. 如权利要求5所述的组合物，其中所述组合物是水基溶液。
7. 如权利要求5或6所述的组合物，其中所述缓冲剂将所述组合物的pH值维持在约2 与约5之间。
8. 如权利要求5所述的组合物，其进一步包含粘度改良剂。
9. 如权利要求8所述的组合物，其中所述粘度改良剂是选自由壳聚糖、微晶纤维素、黄 原胶、HPMC、HPC、HEC、半乳甘露聚糖和其组合组成的群组。
10. 如权利要求5-6和8-9中任一权利要求所述的组合物，其中所述人工甜味剂是选自 由蔗糖素、糖精盐、甜精、安赛蜜、以二肽为主的甜味剂、阿斯巴甜和其混合物组成的群组。
11. 如权利要求10所述的组合物，其中所述人工甜味剂包含蔗糖素。
12. 如权利要求5所述的组合物，其进一步包含选自由氯苯那敏、右美沙芬、愈创木酚 甘油醚、对乙酰氨基酚、氯苯达诺、琥珀酸多西拉敏和布洛芬组成的群组的第二活性药剂。
【专利摘要】本发明提供一种口服液体医药组合物。所述组合物包含脱羟肾上腺素和实质上不含醛的聚乙二醇。所述组合物的脱羟肾上腺素稳定性与市售制剂所要求的稳定性相一致。任选地，所述组合物可包含一种或一种以上额外活性药剂。
【IPC分类】A61P31-16, A61P11-00, A61P11-14, A61K31-167, A61K31-135, A61P29-00, A61K31-4402, A61K45-00, A61K47-10, A61K31-192, A61K9-00, A61K31-4545, A61P37-08, A61P25-06, A61K31-137
【公开号】CN104546671
【申请号】CN201410790976
【发明人】威廉·布勃尼斯, 斯特凡妮·希尔德, 盖尔·P·霍斯科韦茨
【申请人】惠氏公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2007年7月11日
【公告号】CA2657611A1, CN101500539A, EP2040672A2, EP2040672B1, EP2351554A1, EP2351554B1, US20080014274, WO2008008364A2, WO2008008364A3