软袋装复方氨基酸注射液的灌封及灭菌方法
【技术领域】
[0001]本发明属于复方氨基酸注射液制备工艺领域，具体涉及一种软袋装复方氨基酸注射液的灌封及灭菌方法。
【背景技术】
[0002]复方氨基酸注射液为临床常用的肠外营养输液，为肠外营养给药的重要组成部分，主要用于蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者，也用于改善手术后病人的营养状况。复方氨基酸注射液产品通常使用玻璃瓶输液瓶包装，因玻璃材质的绝对不通透性，最大程度减少了制备过程中药物受外界氧气影响造成的氧化降解。但是，由包装材料性质决定，软袋包装的复方氨基酸注射液较玻璃瓶产品在临床使用、急救、运输、贮存、安全性等方面有更加突出的应用优势。为此，软袋包装的复方氨基酸注射液开发一直是制药企业的研宄热点。
[0003]目前，为防止软袋装复方氨基酸注射液制备及长期贮存过程中，因软袋透气性造成氧气进入使得药物降解，进而导致终产品的颜色变黄、透光率下降现象，通常采用配制、灌装充氮保护工艺，减少药液中的溶解氧和灌装后的顶空氧含量，同时进行充氮保护下或者加阻隔性外袋保护的灭菌工艺。对灭菌后的产品加以阻隔性外袋和脱氧剂，以保证产品长期贮存中的稳定性。
[0004]例如:吴强等人在(CN201010186184.7) 一种软袋注射液的制备工艺及产品中公开了一种用于氨基酸、脂肪乳等软袋输液的无氧灌装工艺“所得注射液经过滤器过滤灌装入内软袋中，抽真空后充入氮气并加塞”。杨小梅在“非PVC软包装复方氨基酸(18AA-1I)注射液生产工艺研宄”中采用“氮气保护下灌装，于115°C充氮气灭菌30min，产品灯检合格后，真空包装”。马涛在“三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的组合物及其制备方法”(CN200710020197.5)中公开了一种氮气保护的灌装工艺，“该灌装机安装有抽真空-充氮气系统、药液计量系统、加热密封系统，分别完成对内袋的抽真空-充氮气、药液质量计量与装量控制、内袋密封等功能，根据需要调节好各药液的灌装体积，将预先制好的内袋装上灌装机，灌装并密封，灌装过程在氮气保护下进行”；同时公开了其灭菌工艺，将灌封好的内袋装入外袋，内、外袋间加入吸氧剂，通过外袋和吸氧剂的阻隔保护对内袋灭菌，保证药物不受灭菌影响产生降解。
[0005]综上所述，现有技术中公开的技术资料，均未对其充氮保护灌装工艺描述工艺步骤及工艺参数；对灭菌工艺，有的采用115°C充氮气灭菌30min，也未对其灭菌工艺的具体工艺步骤和参数进行描述，且115°C灭菌30min的无菌保证水平较低，需要在生产过程中加强微生物控制的要求，增加了产品无菌不合格的风险；有的采用加外袋和吸氧剂保护灭菌的方法，该种方法能够对盛装药物的内袋起到保护作用，但是外袋和内袋一起灭菌，造成灭菌时温度的穿透困难，对灭菌时间和温度的要求相应提高，且该种方法对外袋的阻隔性能、耐热性能，脱氧剂的耐热、耐湿性能有很高的要求，很大程度上增加了生产成本。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种软袋装复方氨基酸注射液的灌封及灭菌方法，能够生产出高质量的复方氨基酸注射液。
[0007]本发明所述的软袋装复方氨基酸注射液的灌封及灭菌方法，包括使用制袋灌封一体机灌装药液和使用充氮灭菌柜灭菌，从制袋到封口的步骤为:制袋一对空袋抽真空一对空袋充氮一袋内注入药液一氮气吹扫袋口一焊盖封口。
[0008]其中，优选的技术方案是:
[0009]所述的抽真空时间为0.2?1.0s，充氮时间为0.2?0.4s，充氮压力为0.2?0.5MPa0
[0010]对空袋抽真空步骤、对空袋充氮步骤循环操作，循环操作次数为I?3次。循环操作次数为I次时，其步骤如下:对空袋抽真空一对空袋充氮一对空袋抽真空一对空袋充氮。
[0011]对空袋抽真空步骤、对空袋充氮步骤循环操作结束后，向袋内注入药液，注入药液的压力为0.1?0.3MPa。
[0012]氮气吹扫袋口步骤中，吹扫时间为0.2?0.6s。氮气吹扫袋口步骤结束后，立即焊盖封口。
[0013]本发明所述的软袋装复方氨基酸注射液的灭菌步骤为:充氮置换一注水一升温一灭菌一冷却一排水一排气。
[0014]充氮置换时间为5?15min、充氮压力为0.5?1.5MPa。
[0015]灭菌温度为121°C，灭菌时间为12?15min。
[0016]冷却温度为50?65°C。
[0017]本发明具体过程如下:
[0018]将配制好的溶解氧含量合格的药液运输至制袋灌封一体机，灌装药液前对制好的空袋进行抽真空、充氮，排空袋内的空气，为灌装药液创造无氧环境；然后在合适的压力下向袋内注入药液，避免产生气泡；注入药液后氮气吹扫袋口以排空袋内的顶空氧；再迅速焊盖封口。具体程序为:制袋一抽真空一充氮(抽真空、充氮循环I?3次)一注入药液—氮气吹扫袋口一焊盖封口。将药液袋摆放入灭菌柜内，充氮置换，氮气氛围下121°C灭菌12 ?15min0
[0019]复方氨基酸注射液极易氧化降解，对此必需采用配制、灌装充氮保护工艺，而当使用软袋包装，溶解氧合格的药液经泵输送至制袋灌装一体机，往往因为灌装时的流体压力，造成药液注入袋内即瞬间形成大量气泡，若不采用充氮保护灌装工艺或充氮保护不当，均造成袋内药液溶解氧含量复升高，进而影响药物灭菌后的质量。对氨基酸注射液来说，因灭菌过程的高温高压作用，灭菌过程中空气穿透至袋内，加剧药物氧化降解，导致产品性状、透光率等质量指标不合格。对此，在灭菌过程中，采用高纯氮气代替空气，可提供惰性的氮气氛围，起到防止药物氧化降解的作用。
[0020]本发明的有益效果如下:
[0021]本发明的充氮保护灌封方法最大程度上避免了溶解氧含量合格的药液经灌装后氧含量的再次升高，灭菌工艺最大程度上发挥了氮气氛围的保护作用，一方面阻断了灭菌时外部空气进入袋内，另一方面防止了灭菌前药液本身含有的溶解