高纯度含pth冷冻干燥制剂及其制造方法
【专利说明】
[0001 ] 本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/JP2012/064229，其原申请的中 国国家申请号为201280026213.0,申请日为2012年5月31日，发明名称为"高纯度含PTH 冷冻干燥制剂及其制造方法"。
技术领域
[0002] 本发明涉及含有PTH(甲状旁腺激素）或其生理学活性同等物（下文中总称为 "PTH肽"。）作为有效成分的冷冻干燥制剂。本发明还涉及含PTH肽冷冻干燥制剂的制造 方法。本发明进一步涉及含PTH肽冷冻干燥制剂的检査或品质的保证方法。
【背景技术】
[0003] 甲状旁腺激素与降钙素类、维生素 D类一起为残余血中钙浓度调节的激素。因而， PTH肽被用作甲状旁腺功能减退症的诊断药。此外还已知甲状旁腺激素具有通过在生物体 内增加肾脏中活性型维生素 D3生成而促进肠管内的钙吸收的作用（非专利文献1)。此外 有人公开了下述骨质疏松症的治疗方法：通过对骨质疏松症患者以1周1次的频率在26周 给药期间内进行每次为100或200单位PTH的皮下给药，可使该骨质疏松症患者海绵骨的 骨密度增加、且不会减少皮质骨的骨密度（专利文献7)。
[0004] 通常，在将微量的PTH肽作为用时溶解型冷冻干燥制剂进行制剂化的情况下，采 用配合甘露醇等糖类或者明胶等高分子物质作为稳定化剂的方法（专利文献1、专利文献 2)。此外还已知有一种以含有单糖类或二糖类和氯化钠为特征的冷冻干燥医药组合物（专 利文献3)。
[0005] 此外，在无菌制造上述那样的冷冻干燥制剂来制成医药品的情况下通常的医药品 制造设施中利用的是通过在HEPA过滤器中流通的、具有一定风速的无菌空气流而实现无 菌环境的区域。即，在该无菌环境下的医药品制造设施内，代表性地实施下述制造过程，该 制造过程由下述工序构成：含有有效成分的溶液的制备工序；接下来进行的该溶液的无菌 过滤~向容器中填充的工序；填充容器向冷冻干燥库中的搬入工序；以及冷冻干燥工序后 的容器（小药瓶等）的密封工序。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1 :日本特开昭63-60940号公报
[0009] 专利文献2 :日本特开平2-111号公报
[0010] 专利文献3 :日本特开平5-306235号公报
[0011] 专利文献4 :日本特开昭64-16799号公报
[0012] 专利文献 5 :W002/002136
[0013] 专利文献6 :日本特开2003-095974号公报
[0014] 专利文献7 :日本特开平8-73376号公报
[0015] 专利文献 8 :W000/10596
[0016] 专利文献 9 :W010/30670
[0017] 非专利文献
[0018] 非专利文献 I :Current Osteoporosis Reports、Vol. 6、12_16、2008
[0019] 非专利文献 2 :Journal of pharmaceutical sciences、vol. 98、no. 12、 P4485-4500, 2009
[0020] 非专利文献 3 :ADVANCES IN ENZYM0L0GY、32、221-296、1969
[0021] 非专利文献 4 :J.Biol.Chem.、vol.266、2831-2835、1991
[0022] 非专利文献 5 :M. Takei et al.、P印tide Chemistry 1980、187-192、1981
【发明内容】
[0023] 发明所要解决的课题
[0024] 医药品的有效成分通过由原料物质的化学合成、生物来源物质的分离?精制、或基 因工程的生产与生成物的分离·精制等来获取。一般来说，在包括基因重组法在内的任意 制法的情况下，由于原料本身的纯度、反应的不完全性、分离?精制过程中的分解等，多数情 况下，作为所制造的医药有效成分，均难以得到100%的纯度。另一方面，由于在诊断药或 治疗药含有容许量以上的杂质的情况下无法否定对于诊断或治疗带来不利影响的可能性， 因而用于安全地制造有效的医药的重要因素之一依然是得到高纯度生成物，这一点没有改 变。特别是在为了骨质疏松症的治疗/预防而给予含有PTH肽的制剂的情况下，由于其给 药期间要长期延续，因而可以说含有PTH肽的制剂特别需要高纯度。
[0025] 但是，已知，在通过如上所述的典型制造过程来工业制造本发明的含PTH肽冷冻 干燥制剂时，会制造出含有该有效成分（PTH肽）的化学结构发生变化的物质（下文中称为 "PTH类似物"。）的制剂。特别是在扩大制造规模时，要面临下述问题：即，随着生产数量的 增加，担心上述PTH类似物的生成量会增加至实质不能容许的程度。进一步地，该PTH类似 物的生成量并不总是恒定的，随着制造场所、时期、时间等的差异也会发生变化，生成该PTH 类似物的原因也不确定，因而还要面临其生成量无法管理这一现实上的重大问题。
[0026] 于是，本发明的课题在于提供一种高纯度、即PTH类似物的含量降低至可容许的 低水平的含PTH肽冷冻干燥制剂。进一步地，本发明的课题在于提供该高纯度的含PTH肽 冷冻干燥制剂的制造方法。此外，本发明的另一课题在于提供一种PTH类似物的检査方法， 该检査方法用于确认含PTH肽冷冻干燥制剂的纯度等。
[0027] 解决课题的手段
[0028] 本发明人担心随着制造规模增大、生产数量增加，PTH类似物的生成量会增加到实 质上不能容许的程度，从而成功进行了该PTH类似物的分离、鉴定。进一步发现，通过抑制 含PTH肽溶液等在医药品制造设施内空气环境中的暴露，可显著地防止·降低该PTH类似 物的生成。
[0029] 此外，尽管不受理论约束，但根据上述鉴定的PTH类似物的结构特征、和通过抑制 在医药品制造设施内空气环境中的暴露来防止·降低该类似物的生成的事实，可推测出这 些PTH类似物的生成是起因于医药品制造设施内空气环境内所存在的具有氧化能力的物 质。确实，对于医药品制造设施的空气环境来说，除了为高洁净度（等级A等）以外，经常 会含有具有氧化能力的气体性物质。即，对于医药品制造设施，为了实现更为彻底的无菌环 境，要利用甲醛、臭氧等灭菌剂进行熏蒸消毒。从而可以想到，会作为该熏蒸消毒残留物含 有甲醛或臭氧等具有氧化能力的气体。进一步而言，不管有无熏蒸消毒，臭氧在大气中也以 0· OOlppm~0· 02ppm存在，根据场所或时间、季节，以约0· 02ppm~0· Ippm的浓度存在。 [0030] 另外，本发明人还确认到，本发明中所说明的PTH类似物的生成可通过使PTH肽与 含有臭氧的空气接触而再现。
[0031] 因而，本发明包括以下方面和适宜的实施方式。
[0032] [1] 一种含PTH肽冷冻干燥制剂，其为含有高纯度的PTH肽作为有效成分的冷冻 干燥制剂，其中，该高纯度至少意味着至少1种PTH类似物的量相对于该制剂中的PTH肽量 与全部PTH类似物量之和为1. 0%以下、和/或全部PTH类似物量相对于PTH肽量与全部 PTH类似物量之和为5. 0%以下；该冷冻干燥制剂是通过下述方法制造出的：该方法的特征 在于，抑制冷冻干燥前的含PTH肽溶液暴露在医药品制造设施内空气环境中。
[0033] [2]如[1]中所述的含PTH肽冷冻干燥制剂，其中，上述PTH类似物为下述类似物 中的至少一种以上：
[0034] 1)类似物 1 :
[0035] 上述PTH肽的氧化物，其具有比制剂中含有的PTH肽的质量数大64Da的质量数， 且对该类似物进行胰岛素消化时生成与下述（Ι-a)~（1-c)的片段对应的消化物，
[0036] (l_a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys (序列编号：1) 的质量数+16Da、
[0037] (l_b)His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(序列编号：2)的质量数+16Da 以及
[0038] (1-c) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(序列编号：3)的质量数+4Da ;
[0039] 2)类似物 2 :
[0040] 上述PTH肽的氧化物，其具有比制剂中含有的PTH肽的质量数大36Da的质量数， 且对该类似物进行胰岛素消化时生成与下述（2_a)~（2-c)的片段对应的消化物，
[0041] (2_a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys (序列编号：1) 的质量数+16Da、
[0042] (2_b)His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(序列编号：2)的质量数+16Da 以及
[0043] (2_c) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(序列编号：3)的质量数+4Da ;
[0044] 3)类似物 3 :
[0045] 上述PTH肽的氧化物，其具有比制剂中含有的PTH肽的质量数大32Da的质量数， 且对该类似物进行胰岛素消化时生