治疗非小细胞肺癌的方法
【专利说明】治疗非小细胞肺癌的方法
[0001] 本申请中引用了很多出版物，包括在括号中的引用。在说明书的末尾、权利要求书 之前以字母顺序列出了在括号中引用的出版物的完整引用。所有引用的出版物的公开内容 通过引用以其整体纳入本申请以更好地描述本申请相关领域的现有技术。
【背景技术】
[0002] 2008年在全球范围内，肺癌是男性中最常见的诊断的癌症，也是男性癌症死亡的 首要原因。在女性中，肺癌是第四常见的诊断的癌症，癌症死亡的第二大原因。2008年在世 界范围内，肺癌占报告病例总数的13% (160万），癌症死亡的18% (140万）。大部分的肺肿 瘤是非小细胞肺癌（NSCLC) (Jemal等，2011 ;D'Addario等，2010)。对NSCLC的一线化疗方 案通常包括铂双重化疗（platinum doublet)，这意味着向铂基药物（顺铂或卡铂）添加第 二种化疗药物（紫杉醇（paclitaxel)，培美曲塞（pemetrexed)，吉西他滨（gemcitabine)， 长春瑞滨（vinorelbine)等），（D'Addario等，2010 ;国家综合癌症网络肿瘤学临床实 践指南，非小细胞肺癌（National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Small Cell Lung Cancer)，V. 2. 2010)。在这些双重化疗 中，报道的中位存活期没有显著差异，约在8-10个月范围内（D' Addario等，2010 ;国家综 合癌症网络肿瘤学临床实践指南，非小细胞肺癌，V. 2. 2010)。虽然存在几种活跃的化疗药 物，但是这些癌症患者的长期存活率仍然停留在〈15% (D' Addario等，2010 ;国家综合癌 症网络肿瘤学临床实践指南，非小细胞肺癌，V. 2. 2010)。因此，需要能够显著延长NSCLC患 者存活期的治疗。
[0003] 聚集素（Clusterin)是一种可分泌的细胞保护性蛋白，其响应于多种杀伤肿瘤细 胞的干预而上调，所述杀伤肿瘤细胞的干预具体而言诸如化疗、激素消融疗法和放射疗法。 如美国专利申请公开号2008/0119425中所述（其内容通过引用纳入本文），聚集素在多种 恶性肿瘤包括NSCLC以及前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肾癌、黑色素瘤、和胰腺癌中表达。
[0004] 库司替森（Custirsen)是一种第二代反义寡核苷酸，其抑制聚集素的表达。库司 替森是专门设计用来结合聚集素的mRNA的一部分，从而抑制聚集素蛋白的产生。库司替 森的结构可见于例如美国专利号6, 900, 187,其内容通过引用纳入本文。很多研宄表明， 库司替森有力地降低聚集素的表达，促进细胞凋亡，并且使癌性的人类前列腺、乳腺、卵巢、 肺、肾、膀胱、和黑色素瘤细胞对化疗敏感（Miyake等2005)。也参见，美国专利申请公开号 2008/0119425A1，其内容通过引用纳入本文。
[0005] 紫杉醇、多西他寒和卡铂
[0006] 紫杉醇和多西他赛是有丝分裂抑制剂，在癌症治疗中用作化疗药物（Rowinsky 等，1990)。它们属于称为紫杉烷类的一类药物，通过稳定微管从而在细胞分裂中破坏他们 的功能而发挥作用（Kuriyama, 1986 ;Rowinsky 等，1990) 〇
[0007] 卡铂是一种烷基化剂，其通过与DNA相互作用从而干扰细胞修复机制最终导致细 胞死亡而发挥作用（Knox等，1986 Jeicher等，1989)。卡钼属于称为钼基化疗药的一类 药物。
[0008] 组合疗法
[0009] 临床研宄已经描述了卡钼/紫杉醇与诸如贝伐单抗（bevacizumab)或西妥昔单抗 (cetuximab)的药物的组合用于治疗NSCLC(Sandler等，2006 ;Pirker等，2009);然而，还 没有尝试过用卡铂/紫杉醇和反义寡核苷酸的组合来治疗NSCLC。此外，还没有描述过用这 种组合来治疗由IV期NSCLC或非鳞状细胞组织NSCLC的患者组成的群体。
[0010] 给予多种药物来治疗某给定病况例如NSCLC导致了一些潜在的问题。体内多种药 物之间的相互作用是复杂的。任何单一药物的作用与它的吸收、分布、和消除有关。当多种 药物被引入体内，每种药物都可以影响其他药物的吸收、分布和消除，从而改变其他药物的 作用。例如，一种药物可以抑制、激活或诱导产生一些酶，这些酶参与消除另一种药物的代 谢途径（Guidance for Industry, 1999)。因此，当给予两种药物来治疗同一病况时，一种药 物在人患者中是补充、不影响、还是干扰另外一种药物的治疗活性是不可预测的。
[0011] 多种药物之间的相互作用不仅可影响每种药物的预期治疗活性，而且这种相互作 用还可增加毒性代谢物的水平（Guidance for Industry, 1999)。这种相互作用也可能提高 或减少各药物的副作用。因此，当两种药物给药以治疗某一疾病时，在每种药物的负面性状 中会发生什么变化是不可预测的。
[0012] 此外，也很难精确地预测多种药物之间相互作用的效果何时会显现。例如，药物之 间的代谢相互作用在开始给予第二药物时、两种药物达到稳态浓度之后或停止给予这些药 物之一时会变得明显（Guidance for Industry, 1999)。
[0013] 因此，在体外模型、动物模型、或人中一种药物的成功或每种单独药物的成功可能 与组合一起给予药物的效力没有关联。
【发明内容】
[0014] 本发明提供了治疗患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人 患者的方法，包括定期给予人患者包括一定量紫杉烧的化疗和640mg序列为 CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素寡核 苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙基修 饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗患有不 可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人患者。
[0015] 本发明还提供治疗患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人患者的组 合，包括包含紫杉烷的化疗和序列为CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq. ID No. : 1)的抗-聚集 素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素寡核苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和 18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙基修饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和 19具有5-甲基胞嘧啶。一些实施方式中，所述组合用于治疗患有非鳞状细胞组织的非小细 胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人患者。
[0016] 本发明还提供治疗患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人患者 的组合物，所述组合物包括由紫杉烷和任选地铂基化疗药组成的化疗、以及序列为 CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素寡核 苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙基修 饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶。一些实施方式 中，所述组合物用于治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人 患者。
[0017] 本发明还提供治疗患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人患者 的药物组合物，所述组合物包括包含紫杉烷和任选地铂基化疗药的化疗、以及序列为 CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素寡核 苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙基修 饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶。一些实施方式中， 所述药物组合物用于治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人 患者。
[0018] 本发明一些实施方式涉及组合物在治疗患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞 肺癌的人患者中的用途，所述组合物包括包含紫杉烷和任选地铂基化疗药的化疗、以及序 列为CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. : 1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集 素寡核苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧 乙基修饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶。一些实施 方式中，所述组合物的用途是用于治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小 细胞肺癌的人患者。
[0019] 本发明一些实施方式涉及组合物在制备用于治疗患有不可切除的、晚期或转移性 非小细胞肺癌的人患者的药物中的用途，所述组合物包括包含紫杉烷和任选地铂基化疗药 的化疗、以及序列为CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中 所述抗-聚集素寡核苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带 有2' -0-甲氧乙基修饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞 嘧啶。一些实施方式中，所述组合物的用途是制备用于治疗患有不可切除的、晚期或转移性 非小细胞肺癌的人患者的药物。一些实施方式中，所述组合物的用途是制备用于治疗患有 非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人患者的药物。
[0020] 本发明还提供在治疗患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人患 者中使用的包装，所述包装包括包含紫杉烷和任选地铂基化疗药的化疗、以及序列为 CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素寡核 苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙基修 饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶，所述包装还包括 使用化疗和抗-聚集素寡核苷酸组合以治疗不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的说 明。一些实施方式中，所述包装在治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小细 胞肺癌的人患者中使用。
[0021] 本发明还提供包含紫杉烷和任选地铂基化疗药的化疗，用于和序列为 CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. : 1)的抗-聚集素寡核苷酸组合，来治疗患有不 可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人患者，其中所述抗-聚集素寡核苷酸具有贯 穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙基修饰，核 苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶；或者提供序列为 CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸，用于和包含紫杉烷和任 选地铂基化疗药的化疗组合，来治疗患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人患 者，其中所述抗-聚集素寡核苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖 部分带有2'-0_甲氧乙基修饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲 基胞嘧啶。一些实施方式中，与抗-聚集素寡核苷酸组合的化疗是用于治疗患有非鳞状细 胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人患者。一些实施方式中，与化疗组合的 抗-聚集素寡核苷酸是用于治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺 癌的人患者。
[0022] 本发明还提供了治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺 癌的人患者的方法，包括定期给予人患者由一定量紫杉烷和一定量卡铂组成的化疗、以及 640mg序列为CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq. ID No. : 1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述 抗-聚集素寡核苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有 2' -0-甲氧乙基修饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧 啶，从而治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人患者。
[0023] 本发明一些实施方式提供治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV 期非小细胞肺癌的人患者的组合，包括由紫杉醇和卡铂组成的化疗、以及序列为 CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素寡核 苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙基修 饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶。
[0024] 本发明一些实施方式提供治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非 小细胞肺癌的人患者的组合物，所述组合物包括由紫杉醇和卡铂组成的化疗、以及序列为 CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT(Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素寡核 苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙基修 饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶。
[0025] 本发明一些实施方式提供治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小 细胞肺癌的人患者的药物组合物，所述组合物包括由紫杉醇和卡铂组成的化疗、以及序列 为CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. : 1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素 寡核苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙 基修饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶。
[0026] 本发明一些实施方式涉及组合物在治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或 IV期非小细胞肺癌的人患者中的用途，所述组合物包括由紫杉醇和卡铂组成的化疗、以及 序列为CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. : 1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚 集素寡核苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲 氧乙基修饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶。
[0027] 本发明一些实施方式涉及组合物在制备用于治疗患有非鳞状细胞组织的非小细 胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人患者的药物中的用途，所述组合物包括由紫杉醇和卡铂 组成的化疗、以及序列为CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸， 其中所述抗-聚集素寡核苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部 分带有2' -0-甲氧乙基修饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲 基胞嘧啶。
[0028] 本发明一些实施方式提供在治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非 小细胞肺癌的人患者中使用的包装，所述包装包括由紫杉醇和卡铂组成的化疗、以及序列 为CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. : 1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素 寡核苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙 基修饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶，所述包装还 包括使用化疗和抗-聚集素寡核苷酸的组合以治疗非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV 期非小细胞肺癌的说明。
[0029] 本发明一些实施方式提供由紫杉醇和卡铂组成的化疗，用于和序列为 CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸组合，来治疗患有非鳞状 细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人患者，其中所述抗-聚集素寡核苷酸 具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙基修饰， 核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶；或者提供序列为 CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸，用于和由紫杉醇和卡铂 组成的化疗组合，来治疗患有非鳞状细胞组织的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人 患者，其中所述抗-聚集素寡核苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的 糖部分带有2' -0-甲氧乙基修饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有 5-甲基胞嘧啶。
[0030] 本发明还提供了治疗患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人 患者的方法，包括定期给予人患者包括一定量多西他赛的化疗和6 4Omg序列为 CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素寡核 苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙基修 饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和19具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗患有不 可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人患者。
[0031] 本发明还提供治疗患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人患者的组 合，包括包含多西他赛的化疗和序列为CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. :1)的抗-聚 集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素寡核苷酸具有贯穿的硫代磷酸酯骨架，在核苷酸1-4和 18-21的糖部分带有2' -0-甲氧乙基修饰，核苷酸5-17是2'脱氧核苷酸，核苷酸1、4、和 19具有5-甲基胞嘧啶。一些实施方式中，所述组合用于治疗患有非鳞状细胞组织的非小细 胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人患者。
[0032] 本发明还提供治疗患有不可切除的、晚期或转移性非小细胞肺癌的人患者的组 合物，所述组合物包括包含多西他赛的化疗、以及序列为CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT (Seq. ID No. :1)的抗-聚集素寡核苷酸，其中所述抗-聚集素寡核苷酸具有贯穿