通过使用曲司铵来治疗膀胱排尿功能障碍和其它下泌尿道病症的药物递送系统和方法
【专利说明】通过使用曲司铵来治疗膀胱排尿功能障碍和其它下泌尿道 病症的药物递送系统和方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年9月18日提交的美国临时申请号61/702, 576的优先权，所述 申请以引用的方式整体并入本文。
[0003] 背景
[0004] 下泌尿道病症，包括膀胱活动过度、逼尿肌不稳定和尿失禁可由众多病状引起。这 些病状通常分为神经性的、肌原性的或自发性的。大多数患者通常由于缺乏可观察到的疾 病病因而表征为自发性的。
[0005] 最近研宄（Kim 等人，Urology, 65 (2) :238-42(2005) ;Kim 等人，BJU Int' 1,97(2):400-03(2005))已提出，尿道上皮的感觉系统可在传入信号和逼尿肌活动中 起重要作用。已提出，此系统的病状对于很多具有下泌尿道自发性疾病的患者起重要作用。
[0006] 用于具有自发性下泌尿道病症的患者的标准药物疗法通常是口服或经皮施用的 全身治疗。这些疗法由于剂量限制的副作用、低效力或两者而常常缺乏足够的功效。
[0007] 当前，全身药物疗法失败的患者仅具有两种替代方案。第一替代方案是将肉毒杆 菌直接注射到膀胱壁中，这可缓解症状，但不合期望地，还可能产生持续很久的尿潴留，从 而需要进行自我导管插入。第二替代方案是如由通过外科手术植入的InterStim?装置产 生的骶骨神经刺激并且显示缓解了症状。然而，设备和外科手术过程是昂贵的、高度创伤性 的，并且由于需要矫正手术或切除而具有30%不良反应率。
[0008] 最近研宄表明，抗毒蕈碱剂的膀胱内施用产生与全身疗法相比不同的药理反应 (Kim 等人，Urology，65(2):238-42(2005) ;Kim 等人，BJU Int' 1,97 (2) :400-03 (2005))。 这些结果主要基于其中使用毒蕈碱激动剂例如卡巴胆碱来刺激泌尿道上皮活动以模仿感 觉功能障碍的动物研宄。
[0009] 在这些研宄中的一个研宄（Kim等人，Urology, 65(2) :238-42(2005))中，按照两 种方案（高剂量和低剂量）在膀胱内滴注抗毒蕈碱剂。对于高剂量（167 μ g/mL)方案，施 用300 μ M的硫酸阿托品、420 μ M的奥昔布宁氯化物、410 μ M的马来酸二甲茚定。这些剂量， 除了二甲茚定以外，均基于已报道的膀胱内滴注这些试剂的临床试验。二甲茚定仅用于实 验目的。对于低剂量（〇. 1 μ g/mL和0. 5 μ g/mL)方案，施用二甲萌定、奥昔布宁、托特罗定 和曲司铵。这些剂量（0. 1 μ g/mL和0. 5 μ g/mL)是基于在接收了 40mg/24小时的稳态口服 剂量之后人体内曲司铵的分泌尿液浓度。
[0010] 基于卡巴胆碱拮抗作用（卡巴胆碱30 μM(Mp M2、M3、AChRa2激动剂）），此研宄表 明，当在膀胱内施用时，抗毒蕈碱之间无显著差异，尽管在化学结构、毒蕈碱受体选择性和 效力方面存在差异。在低剂量方案内，针对基线数据的排尿间隔比表明，二甲茚定、奥昔布 宁、托特罗定和曲司铵全部表现类似。
[0011] 在相关研宄（Kim等人，BJU Int' 1,97(2) :400-03(2005))中，人类志愿者在服 用口服治疗剂量的曲司铵（20mg，每天两次）、托特罗定LA(4mg，每天一次）或奥昔布宁 XL(10mg，每天一次）持续5天后收集尿液。随后将人尿液灌注到大鼠的膀胱中，以便测试 分泌到尿液中的抗毒蕈碱对正常膀胱活动的影响。虽然数据表明，与奥昔布宁和托特罗定 相比，曲司铵对膀胱容量和排尿间隔具有更积极的影响，但这种差异是由以下事实引起的： 曲司氯铵的60% -80%的活性母体化合物被分泌到人的尿液中，而奥昔布宁和托特罗定的 小于5%的活性化合物被分泌到人的尿液中。
[0012] 泌尿道上皮感觉系统是由众多受体和信号通路组成，其中许多受体和信号通路表 现出显著"串扰"。由于泌尿道上皮感觉系统的复杂性，所以在非特异性有害刺激之后选择 剂如达非那辛（darifenasin)可能不能充分调节泌尿道上皮感觉活动。类似地，表现出抗 毒蕈碱和钙通道活性的非特异性试剂如奥昔布宁不会抑制泌尿道上皮反应（如通过排尿 间隔所测量的），但可能引起尿潴留。
[0013] 因此，仍然需要用于下泌尿道病症包括膀胱活动过度、逼尿肌不稳定和尿失禁的 更多且更好的治疗选项。合乎期望的是，这些治疗将解决与药物全身施用和高度创伤性的 且昂贵的外科手术相关的问题中的一个或多个。合乎期望的是，所述治疗还将避免或减少 对疼痛注射和重复自我导管插入的需要。
[0014] 简述
[0015] 一方面，提供一种包含曲司铵的药剂，所述药剂用于通过以下方式来治疗膀胱功 能障碍：将曲司铵局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中 产生曲司铵的治疗浓度的持续曲司铵浓度。在所述药剂的实施方案中，曲司铵是呈曲司氯 铵或另一种药学上可接受的曲司铵盐的形式。所述局部施用到患者的膀胱中是以〇.〇75mg/ 天到约150mg/天曲司铵的中值平均量持续长达180天的治疗期。在实施方案中，所述局部 施用到患者的膀胱中是以0. 15mg/天到15mg/天曲司铵的中值平均量。在一些实施方案中， 所述治疗期为1天到90天或1天到60天。
[0016] 在特定实施方案中，将曲司铵从膀胱内药物递送装置递送到膀胱中，所述膀胱内 药物递送装置在所述治疗期内将曲司铵释放到膀胱中的尿液中。所述装置可在所述时期内 连续地释放曲司铵。在一个实施方案中，膀胱内药物递送装置包括壳体，所述壳体含有且可 控地释放曲司铵并且可在保持形状与部署形状之间弹性变形，所述保持形状被配置成使所 述装置保持在患者的膀胱中，所述部署形状用于使所述装置穿过患者的尿道。所述壳体中 含有的曲司铵可呈非液体形式，如片剂、颗粒剂、半固体、胶囊或其组合。
[0017] 在另一个实施方案中，将曲司铵从施加到膀胱壁上的涂层物质如粘膜粘着制剂递 送到膀胱，所述涂层物质在持续时期内将曲司铵连续地释放到膀胱中的尿液中。在又一个 实施方案中，局部施用的步骤包括通过部署到膀胱中的尿道导管将液体形式的曲司铵泵送 到膀I光中。
[0018] 另一方面，提供一种用于向需要治疗膀胱功能障碍的患者施用曲司铵的方法。所 述方法包括将曲司铵局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织 中产生曲司铵的治疗浓度的持续曲司铵浓度。所述方法还可包括向患者施用至少第二治疗 剂。第二治疗剂还可在膀胱内施用或其可通过其它途径施用。
[0019] 又一方面，提供一种药物递送装置，所述药物递送装置被配置成在其被插入膀胱 中时释放曲司铵。在一个实施方案中，所述装置包括被配置用于膀胱内插入的壳体和包含 药学上可接受的曲司铵盐的剂型，其中所述壳体保持所述剂型并且被配置成使曲司铵以对 于治疗膀胱功能障碍在治疗上有效的量释放到膀胱中。在一个实施方案中，所述装置被配 置成以0. 075mg/天到约150mg/天的中值平均量释放曲司铵，持续长达180天的治疗期。例 如，所述装置可被配置成以〇. 15mg/天到15mg/天的中值平均量释放曲司按。在一些实施 方案中，所述治疗期为1天到90天或1天到60天。
[0020] 在实施方案中，膀胱功能障碍选自尿频、尿急、夜尿症、与逼尿肌不稳定相关的急 迫性尿失禁、急迫性综合征和逼尿肌反射亢进。
[0021] 附图简述
[0022] 图1A-1B示出可用于如本文所述施用曲司铵的膀胱内药物递送装置的一个实施 方案。
[0023] 图2A-2B示出可用于如本文所述施用曲司铵的膀胱内药物递送装置的另一个实 施方案。
[0024] 图3A-3C示出可用于如本文所述施用曲司铵的膀胱内药物递送装置的又一个实 施方案。
[0025] 图4A-4B示出将膀胱内药物递送装置插入患者的膀胱中以用于如本文所述局部 施用曲司铵的方法。
[0026] 图5A示出施加到膀胱壁的内表面以用于如本文所述局部施用曲司铵的材料。
[0027] 图5B示出将涂层材料施加到膀胱壁的内表面上以用于如本文所述局部施用曲司 铵的方法。
[0028] 图6示出将液体药物或药物制剂施加到膀胱中的方法。
[0029] 图7A-7F示出在施用托特罗定、奥沙利铂和曲司铵之后观察到的基线压力和排尿 间隔。
[0030] 详述
[0031] 已发现，曲司铵独特地影响逼尿肌活动和尿道上皮感觉功能两者，如在膀胱内施 用时通过排尿间隔所测量的。相比之下，比较剂如奥昔布宁和托特罗定仅影响逼尿肌活动。 排尿间