专利名称：二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及二苯乙醇酸去甲托品酯的新晶型，更具 体的说是二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A，B，C及其制备方法，同时也公开了晶型A， B，C作为曲司氯铵核心中间体在制备治疗尿失禁药物中的应用。
背景技术：
尿失禁是老龄化国家老年人最常见的症状之一，也是泌尿外科最常见的症状之 一。作为一种临床常见疾病，尿失禁症可由精神因素、神经系统疾病、分娩、外伤等引起，其 临床表现为尿液间断性或持续性不由自主地从尿道流出。虽然尿失禁并不引起器质性病 变，但严重影响了患者的生活质量，并造成巨大的心理压力，影响患者在社会中的正常交往。曲司氯铵为新近上市的用于治疗伴有急迫性尿失禁症状的膀胱过度活动症的抗 胆碱药物，具有抗胆碱能神经末梢Ml，M2，M3受体的作用，从而拮抗乙酰胆碱对人膀胱平滑 肌的收缩效应.可有效降低膀胱平滑肌的紧张度、解除痉挛状态，显著增加最大膀胱容量、 第1次逼尿肌收缩时膀胱容量，提高膀胱顺应性，降低最大逼尿肌压力，有效减轻尿频、尿 急以及尿失禁症状.其中的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐是合成治疗尿失禁药物曲司氯 铵的最后一步中间体，有关二苯乙醇酸去甲托品酯合成已有文献报道。V. H. Batholde等人 (Arzneim. -Forsch, 17，719-726，1967)报道了以托品为起始原料，经5步反应得到二苯乙 醇酸去甲托品酯。但在上述方法中都没有提及二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐晶型的研究。而二苯乙 醇酸去甲托品酯盐酸盐的质量和稳定性对曲司氯铵的质量影响很大，本发明人在实验中意 外地发现了二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型。该方法制备的二苯乙醇酸去甲托品酯盐 酸盐新晶型质量稳定，可以批量生产，长期保存。在生产过程中重复回收利用反应溶剂，不 仅对下一步生产十分有利，而且反应收率高，对环境污染少，成品质量易控，适合于工业化 大生产。众所周知，化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的 分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶型物质。不同的晶体具有不同的晶格能，由此 其在固态时展示出不同的物理性能。本发明通过X射线衍射获得了二苯乙醇酸去甲托品酯 盐酸盐新晶型A、B、C的X射线衍射图谱。
发明内容
本发明的目的之一是提供晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐。包括二苯乙 醇酸去甲托品酯盐酸盐的A、B、C三种晶型的X射线衍射图谱。本发明的目的之二是提供二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B、C晶型的制备方法。 该方法制备的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型质量稳定，可以批量生产该中间体，长 期保存。在生产过程中重复回收利用反应溶剂，不仅对下一步生产十分有利，而且反应收率高，对环境污染少，成品质量易控，适合于工业化大生产。本发明的目的之三是提供一种二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的制备方法，它是将 二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，用氯化氢乙醇溶液，或氯化氢甲醇溶液处理，得二苯乙醇酸去 甲托品酯盐酸盐，其中粗品盐酸/乙醇或盐酸/甲醇溶液的重量份数比为1 1-20。氯 化氢乙醇溶液，或氯化氢甲醇溶液中氯化氢的浓度为10-30%。本发明是通过采用不同的有机溶剂，对二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐进行重结晶 发现了质量好、溶解性好、稳定性高的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B、C三种晶型，其质 量优良，HPLC归一法纯度可达99. 5%以上，单一杂质小于0. 1%，从而完成了本发明。为此， 本发明的详细描述如下晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐包括A、B、C三种晶型，其中二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A，其用D/Max-RC型仪器在CuKal辐射条件 下，以度2 θ表示的X-射线粉末衍射光谱A在5. 52、10. 88、11. 40、16. 96、17. 28,21. 88、 33. 14有特征峰；熔点为234. 0-235. 0°C。制备方法为称取一定量的二苯乙醇酸去甲托 品酯盐酸盐粗品，搅拌下加入到二氯甲烷溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过 滤，真空干燥，得到稳定的晶型A。二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型B，其用D/Max-RC型仪器在CuKal辐射条件 下以度2 θ表示的X-射线粉末衍射光谱在B为6. 02,8. 74、12. 34、15. 38、16. 62、17. 54、 18. 36、18. 80、19. 36,20. 66,21. 78,22. 48,22. 92,24. 90,28. 92 处特征吸收峰；晶型 B 熔点 为224. 0-227. 0°C。制备方法为称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品，搅拌下 加入到氯仿、甲醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃或乙腈或它们任意比的混合物溶剂中，加热回流 至溶解，冷却，常温结晶，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B。优选的溶剂为甲醇、异丙醇和 氯仿，或它们任意比例的混合物，一般以1 1-20比例混合，优选以1 1-10比例混合。二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型C，其用D/Max-RC型仪器在CuKal辐射条 件下以度2 θ表示的X-射线粉末衍射光谱C在5. 42、10. 28、10. 88、11. 32、15. 54、16. 80、 17. 16,18. 50,19. 18,19. 92,21. 10,21. 52,21. 88,23. 36,24. 22,24. 66,26. 62,29. 22 特征吸 收峰；晶型C熔点为222. 0-223. 0°C。制备方法在于称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯 盐酸盐粗品，搅拌下加入到乙醇溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空 干燥，得到稳定的晶型C。本发明更加详细的描述如下二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐在不同的溶剂中结晶的分别得到其三个稳定的多 晶体，即晶型A，晶型B和晶型C。二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的多晶体A，其熔点为234. 0-235. 0°C，且其用 D/Max-RC型仪器在CuKal辐射条件下得到的X-衍射图谱(详见附
图1)，具有以2 θ 表示的 X-射线粉末衍射图谱5. 52士0. 20，10. 88士0. 20，11. 40士0. 20，16. 96士0. 20， 17. 28士0. 20，21. 88士0. 20，33. 14士0. 20的X-衍射特征峰。制备二苯乙醇酸去甲托品酯盐 酸盐的多晶体Α，所用结晶溶剂优选为二氯甲烷。二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的多晶体B，其熔点为224. 0-227. 0°C，且其用 D/Max-RC型仪器在CuKal辐射条件下得到的X-衍射图谱(详见附图2)，具有以2 θ 表示的 X-射线粉末衍射图谱6. 02士0. 20，8. 74士0. 20，12. 34士0. 20，15. 38士0. 20，16. 62 + 0. 20，17. 54 + 0. 20，18. 36 + 0. 20，18. 80 + 0. 20，19. 36 + 0. 20,20. 66 + 0. 20， 21. 78士0. 20,22. 48士0. 20,22. 92士0. 20,24. 90士0. 20 的 X-衍射特征峰。制备二苯乙醇酸
去甲托品酯盐酸盐的多晶体B所用结晶溶剂为甲醇、异丙醇和氯仿，或它们任意比例的混 合物，一般以1 1-20比例混合，优选以1 1-10比例混合。二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的多晶体C，其熔点为222. 0-223. 0°C，其用D/ Max-RC型仪器在CuKal辐射条件下得到的X-衍射图谱(详见附图3)，具有以2 θ表 示的 X-射线粉末衍射图谱具有5. 42士0. 20，10. 28士0. 20，10. 88士0. 20，11. 32士0. 20， 15. 54士0. 20，16. 80士0. 20，17. 16士0. 20，18. 50士0. 20，19. 18士0. 20，19. 92士0. 20， 21. 10士0. 20,21. 52 + 0. 20,21. 88 + 0. 20,23. 36 + 0. 20,24. 22 + 0. 20,24. 66 + 0. 20， 26. 62士0. 20，29. 22士0. 20，33. 14士0. 20的X-衍射特征峰。制备二苯乙醇酸去甲托品酯盐 酸盐的多晶体C所用结晶溶剂为乙醇。关于晶型A的典型实施例如下本发明另一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗 品，搅拌下加入到二氯甲烷溶剂中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥， 得到稳定的晶型Α。关于晶型B的典型实施例如下本发明一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品， 搅拌下加入到氯仿溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳 定的晶型B。甲醇、异丙醇和氯仿，或它们任意比例的混合物，一般以1 1-20比例混合，优 选以1 1-10比例混合。本发明另一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗 品，搅拌下加入到甲醇与异丙醇混合溶剂(1 1)中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体， 过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B。本发明另一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗 品，搅拌下加入到异丙醇溶剂中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得 到稳定的晶型B。本发明再一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗 品，搅拌下加入到甲醇与氯仿(1 2)溶剂中。加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤， 真空干燥，得到稳定的晶型B。关于晶型C的典型实施例如下本发明一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品， 搅拌下加入到乙醇溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳 定的晶型C。本发明制备的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A晶型，B晶型，C晶型晶型的X-射线 粉末衍射光谱，具体的特征如下1、X射线粉末衍射仪器日本理学D/Max-RC X射线衍射仪IE =CuK α 1 辐射(λ = 1. 5405)，2 θ =2. 5-40 °C管压30和 40KV
管流80和1lOmA扫描方式连续扫描，扫描速度4° /min滤片石墨单色器狭缝:DS= SS = 1°，RS = 0. 15mm环境温度室温30°C，湿度65%2 θ 值误差2 θ 值士0. 20表1 :Α晶型，B晶型，C晶型
权利要求
晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐。
2.—种二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A，其特征在于用D/Max-RC型仪器在 CuKal辐射条件下，以度2 θ表示的X-射线粉末衍射光谱5. 52、10. 88、17. 28,21. 88,33. 14 处有特征峰吸收峰；和熔点为234. 0-235. 0°C。
3.—种二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型B，其其特征在于用D/Max-RC型仪器 在CuKal辐射条件下，以度2 θ表示的X-射线粉末衍射光谱在6. 02,8. 74、12. 34、15. 38、 16. 62,17. 54,18. 36,18. 80,20. 66,21. 78,22. 48,22. 92,24. 90 处有特征吸收峰；和熔点为 224. 0-227. 0°C。
4.一种二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型C，其其特征在于用D/Max-RC型仪器 在CuKal辐射条件下，以度2 θ表示的X-射线粉末衍射光谱在5. 42、11. 32、16. 80、17. 16、 18. 50、19. 92,21. 52,21. 88,24. 22 处有特征吸收峰；和熔点为 222. 0-223. 0°C。
5.一种制备权利要求2所述二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A的方法，其特征在 于称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到二氯甲烷溶剂中，加热回流至 溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型A。
6.一种制备权利要求3所述二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型B的方法，其特征在 于其特征在于称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到氯仿、甲醇、丙 酮、异丙醇、四氢呋喃或乙腈或它们任意比的混合物溶剂中，加热回流至溶解，冷却，常温结 晶，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B。
7.一种制备权利要求4所述二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型C的方法，其特征 在于称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到乙醇溶剂中，加热回流至溶 解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型C。
8.—种二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的制备方法，其特征在于将二苯乙醇酸去甲托品 酯粗品，用氯化氢乙醇溶液，或氯化氢甲醇溶液处理，得二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐，其 中粗品氯化氢乙醇或氯化氢甲醇溶液的重量份数比为1 1-20。氯化氢乙醇溶液，或氯 化氢甲醇溶液中氯化氢含量为10-30%。
9.权利要求1所述的晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐作为曲司氯铵中间体 在制备治疗尿失禁药物曲司氯铵中的应用。
全文摘要
本发明公开了曲司氯铵的核心中间体二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型。本发明公开的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型包括A，B，C三种晶型，其中三种晶型以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱A在5.52、10.88、17.28、21.88、33.14有特征峰。B在6.02、8.74、12.34、15.38、16.62、17.54、18.80、19.36、20.66、21.78、22.48、22.92、24.90有特征峰。C在5.42、11.32、16.80、17.16、18.50、19.92、21.88、24.22有特征峰。A在晶型A熔点为234.0-235.0℃，晶型B熔点为224.0-227.0℃，晶型C熔点为222.0-223.0℃。同时本发明进一步公开了二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A，B，C三种晶型在制备治疗尿失禁药物曲司氯铵药物中的应用。
文档编号A61P7/12GK101993442SQ20091009139
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月24日 优先权日2009年8月24日
发明者刘玉忠, 叶光, 张铭锡, 罗宣德, 高峰 申请人:北京世纪迈劲生物科技有限公司