延长时期内将药物释放到体内。可使用类 似过程通过其它自然内腔来将本文所述装置或药物中的任一个部署到身体的其它部分中。 例如，如图6中所示，可使用部署器械602通过使部署器械602穿过尿道660来将液体药物 或药物制剂600部署到膀胱650中。
[0059] 在一个实施方案中，结合膀胱内递送装置来在膀胱内施加涂层物质。例如，可将曲 司铵从涂层物质以及从递送装置两者施用到膀胱。在一个实施方案中，涂层物质在治疗期 的第一部分内释放曲司铵，并且递送装置在治疗期的第二部分内释放曲司铵。有利地，这 样一个实施方案可比单独使用任一个更好地起作用，原因在于：涂层物质可更即时地递送 治疗水平的所述药物，而所述装置可能会在释放治疗水平的所述药物之前经历诱导期（例 如，水被装置吸入并使封装在其中的药物溶解的时间）。第一部分和第二部分可重叠。
[0060] 在各种实施方案中，向患者施用第二治疗剂。第二治疗剂可以是膀胱内、口服或通 过其它施药途径来施用。例如，第二治疗剂可包括吉西他滨或另一种细胞毒性试剂、镇痛 剂、消炎剂或其组合。可选择第二治疗剂以用于治疗OAB或非OAB适应症。在一个实施方 案中，第二治疗剂预防、治疗或改善膀胱炎。在其它实施方案中，第二治疗剂预防、治疗或改 善膀胱癌或膀胱感染。
[0061] 在一个实施方案中，通过涂层物质施用第一治疗剂并且通过膀胱内药物递送装置 施用第二治疗剂。第一治疗剂和第二治疗剂可为同一种药学活性剂或不同的药学活性剂。 在实施方案中，第一治疗剂和/或第二治疗剂包含曲司铵。
[0062] 如本文所使用，术语"患者"是指人或其它哺乳动物，如在兽医或牲畜应用中。在 特定实施方案中，患者是成年人。
[0063] 参照以下非限制性实施例可进一步理解本发明。
[0064] 实施例1 :大鼠膀胱灌注模型中的抗毒蕈碱筛选
[0065] 进行研宄，以便将奥昔布宁氯化物、酒石酸托特罗定或曲司氯铵膀胱内灌注到配 备有留置膀胱和颈静脉插管的大鼠体中。这些大鼠在手术后是完全可移动的。
[0066] 以不同的速率、浓度和时间来灌注所述药物。抽取系列血液和尿液样本，并且对组 织（膀胱、输尿管、肾脏和前列腺）进行取样以确定药物水平和分布。为安全起见，完成对 组织的组织学检查。
[0067] 如表1所示，结果表明，在膀胱内施用后奥昔布宁表现出比托特罗定或曲司铵显 著更高的全身吸收率。
[0068] 表1 :抗毒蕈碱筛选-血浆水平
[0069]
【主权项】
1. 一种包含曲司锭的药剂，所述药剂用于通过w下方式来治疗膀脱功能障碍；将曲司 锭局部施用到患者的膀脱中，W在膀脱中的尿液中获得足W在膀脱组织中产生曲司锭的治 疗浓度的持续曲司锭浓度， 其中所述局部施用到所述患者的膀脱中是W 0. 075mg/天到约150mg/天曲司锭的中值 平均量持续长达180天的治疗期。
2. 如权利要求1所述的药剂，其中所述局部施用到所述患者的膀脱中是W 0. 15mg/天 到 15mg/天曲司锭的中值平均量。
3. 如权利要求1或2所述的药剂，其中所述治疗期为1天到90天。
4. 如权利要求1或2所述的药剂，其中所述治疗期为1天到60天。
5. 如权利要求1所述的药剂，其中所述局部施用到所述患者的膀脱中是连续的。
6. 如权利要求1所述的药剂，其中所述局部施用到所述患者的膀脱中是间歇的。
7. 如权利要求1所述的药剂，其中所述曲司锭是从膀脱内药物递送装置递送到膀脱 中，所述膀脱内药物递送装置将曲司锭释放到所述膀脱中的所述尿液中。
8. 如权利要求7所述的药剂，其中所述膀脱内药物递送装置在所述治疗期内将曲司锭 连续地释放到所述膀脱中的所述尿液中。
9. 如权利要求7或8所述的药剂，其中所述膀脱内药物递送装置包括壳体，所述壳体含 有且可控地释放曲司锭并且可在保持形状与部署形状之间弹性变形，所述保持形状被配置 成使所述装置保持在患者的膀脱中，所述部署形状用于使所述装置穿过所述患者的尿道。
10. 如权利要求9所述的药剂，其中所述壳体中含有的所述曲司锭是呈非液体形式。
11. 如权利要求10所述的药剂，其中所述非液体形式选自由W下组成的组；片剂、颗粒 剂、半固体、胶囊及其组合。
12. 如权利要求1所述的药剂，其中曲司锭是从施加到所述膀脱的涂层物质递送到所 述膀脱中，所述涂层物质在所述治疗期内将曲司锭连续地释放到所述膀脱中的所述尿液 中。
13. 如权利要求12所述的药剂，其中所述涂层物质包含粘膜粘着制剂。
14. 如权利要求1所述的药剂，其中所述局部施用包括通过部署到所述膀脱中的尿道 导管将液体形式的所述曲司锭累送到所述膀脱中。
15. 如权利要求1所述的药剂，其中所述膀脱功能障碍选自由W下组成的组；尿频、尿 急、夜尿症、与逼尿肌不稳定相关的急迫性尿失禁、急迫性综合征和逼尿肌反射亢进。
16. 如权利要求1所述的药剂，其中所述曲司锭是呈曲司氯锭或另一种药学上可接受 的曲司锭盐的形式。
17. -种包括根据前述权利要求中任一项所述的药剂的药物递送装置，所述药物递送 装置被配置成在所述药物递送装置插入所述膀脱中时释放曲司锭。
18. -种向需要治疗膀脱功能障碍的患者施用曲司锭的方法，所述方法包括： 将曲司锭局部施用到患者的膀脱中，W在所述膀脱中的尿液中获得足W在膀脱组织中 产生曲司锭的治疗浓度的持续曲司锭浓度。
19. 如权利要求18所述的方法，其中所述局部施用到所述患者的膀脱中是W 0. 〇75mg/ 天到约150mg/天曲司锭的中值平均量持续长达180天的治疗期。
20. 如权利要求18所述的方法，其还包括向所述患者施用至少第二治疗剂。
21. 如权利要求20所述的方法，其中所述第二治疗剂是膀脱内施用。
22. 如权利要求18所述的方法，其中所述膀脱功能障碍选自由W下组成的组；尿频、尿 急、夜尿症、与逼尿肌不稳定相关的急迫性尿失禁、急迫性综合征和逼尿肌反射亢进。
23. 如权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述曲司锭是呈曲司氯锭或另一种 药学上可接受的曲司锭盐的形式。
24. -种医疗装置，其包括： 壳体，所述壳体被配置用于膀脱内插入；W及 剂型，所述剂型包含药学上可接受的曲司锭盐， 其中所述壳体保持所述剂型并且被配置成将所述曲司锭W对于治疗膀脱功能障碍在 治疗上有效的量释放到所述膀脱中。
25. 如权利要求24所述的装置，其中所述装置被配置成W 0. 〇75mg/天到约150mg/天 的中值平均量释放曲司锭，持续长达180天的治疗期。
26. 如权利要求25所述的装置，其中所述装置被配置成W 0. 15mg/天到15mg/天的中 值平均量释放曲司锭。
27. 如权利要求25或26所述的装置，其中所述治疗期为1天到90天。
28. 如权利要求25或26所述的装置，其中所述治疗期为1天到60天。
29. -种医疗装置，其包括： 壳体，所述壳体被配置用于膀脱内插入；W及 包含曲司锭的剂型， 其中所述壳体保持所述剂型并且被配置成W 0. 〇75mg/天到约150mg/天的中值平均量 释放曲司锭，持续长达180天的治疗期。
30. 如权利要求29所述的装置，其中所述装置被配置成W 0. 15mg/天到15mg/天的中 值平均量释放曲司锭。
31. 如权利要求29或30所述的装置，其中所述治疗期为1天到90天。
32. 如权利要求29或30所述的装置，其中所述治疗期为1天到60天。
【专利摘要】本发明提供用于通过以下方式来治疗膀胱癌的方法、装置和包含曲司铵的药剂：将曲司铵局部施用到膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生曲司铵的治疗浓度的持续曲司铵浓度。可将所述药物从插入膀胱中的膀胱内药物递送装置递送到膀胱中，其中所述装置在几小时或几天的延长时期内将所述药物连续地释放到膀胱中的所述尿液中。
【IPC分类】A61P13-10, A61K31-439, A61K9-00, A61L31-16, A61L29-16, A61M31-00, A61L29-14, A61P13-00
【公开号】CN104684556
【申请号】CN201380046758
【发明人】丹尼斯·吉辛
【申请人】塔里斯生物医药公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年9月18日
【公告号】CA2883855A1, EP2897616A1, US20150182516, WO2014047221A1, WO2014047221A9