专利名称：去甲托品醇的合成工艺改进的制作方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种去甲托品醇的合成工艺改进方法。 膀胱多动症(0AB)是一个普遍而又令人痛苦的问题，是影响不同年龄者正常生活 的常见病，男性和女性都有发生，尤其妇女和老年人。目前这种病发病率很高，据我国北京 地区调查显示50岁以上男性尿失禁发生率为16. 4% ， 18岁以上女性混合性尿失禁和急迫 性尿失禁总发生率高达40. 4% 。 曲司氯铵是季铵类化合物，属毒蕈碱受体阻断剂的类抗胆碱能类药物。此类药物 可松弛膀胱平滑肌，从而减少膀胱收縮，可用作OAB的长期治疗药物。本发明公开的去甲托 品醇是合成曲司氯铵的重要中间体。 美国专利US4855422报道了一种去甲托品醇的合成方法，它是以托品醇和氯甲酸 乙酯为原料，以氯仿为反应溶液，在碳酸氢钠的催化作用下，加热回流而得到去甲托品醇。 该制备方法存在的问题是氯仿在强碱存在条件下，氯仿会与碱发生反应生成活泼中间体二 氯卡宾，发生副反应；该专利公开的合成方法中使用了弱碱碳酸氢钠，但是在加热回流的条 件下仍然易于生成二氯卡宾，影响产物纯度。
发明内容
本发明的目的是在上述专利的基础上，对去甲托品醇的合成方法进行改进。本发 明通过调整试验操作步骤，达到反应条件温和，操作安全、简便，产品质量好，成本低廉的效果。 本发明提供了一种以托品醇和氯甲酸乙酯为原料来合成去甲托品醇的方法，但是
在此发明中无需用碱性催化剂，且反应完全。该制备方法包括如下步骤 (1)将氯甲酸乙酯和氯仿加入反应瓶中，加热回流； (2)向反应瓶中滴加托品醇的氯仿溶液，继续回流； (3)停止加热搅拌，浓縮得一无色油状物； (4)向反应瓶中加入KOH溶液，加热回流后冷却至室温； (5)用氯仿萃取水层，萃取4次，氯仿层再用饱和食盐水洗涤一次； (6)氯仿层浓縮后得一红棕色油状物即产品。 其中，步骤(2)回流时间为1. 5-3小时；步骤(4)的KOH溶液的浓度为9-15% ;步 骤(4)的回流时间为9-15小时。
具体实施例方式
将氯甲酸乙酯168g(1.5mo1)和氯仿500ml混合至一 2L的三口瓶中，加热至回流； 将托品醇50g(0. 35mol)溶于200ml氯仿中然后慢慢加入上述回流溶液中，反应过程中有白
背景技术：
3雾生成。滴加完毕后，继续回流2小时，停止加热搅拌。浓縮得一无色油状物，再加入10%
K0H水溶液，加热回流12小时左右。冷却至室温，用500ml氯仿萃取，萃取4次，氯仿层再用
饱和食盐水洗涤一次。氯仿层浓縮后得一红棕色油状物38. 5g，产率为85%。 以上所述仅为本发明的一个具体实施方式
，该实施例仅作为说明而不对本发明产
生任何约束。
权利要求
一种制备去甲托品醇的方法，其特征是在托品醇和氯甲酸乙酯在氯仿中反应，反应生成去甲托品醇。该制备方法的具体实验步骤为(1)将氯甲酸乙酯和氯仿加入反应瓶中，加热回流；(2)向反应瓶中滴加托品醇的氯仿溶液，继续回流；(3)停止加热搅拌，浓缩得一无色油状物；(4)向反应瓶中加入KOH溶液，加热回流后冷却至室温；(5)用氯仿萃取水层，萃取4次，氯仿层再用饱和食盐水洗涤一次；(6)氯仿层浓缩后得一红棕色油状物即产品。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(2)回流时间为1. 5-3小时。
3. 根据权利要求l所述的制备方法，其特征为步骤(4)的KOH溶液的浓度为10-15%。
4. 根据权利要求l所述的制备方法，其特征为步骤(4)的回流时间为9-15小时。
全文摘要
本发明公开了一种去甲托品醇的合成工艺的改进方法。该方法以托品醇和氯甲酸乙酯为原料合成去甲托品醇。本方法通过调整试验操作步骤，达到反应条件温和，操作安全、简便，产品质量好，成本低廉的效果。
文档编号C07D451/10GK101759696SQ20081019058
公开日2010年6月30日 申请日期2008年12月23日 优先权日2008年12月23日
发明者冯建鹏, 张虎跃, 朱年青, 赵文镜, 霍浩刚, 高力虎 申请人:扬子江药业集团有限公司