含亲水性治疗药物可乳化油质注射剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将泊洛沙姆188 (以下简称P188)、大豆 磷脂与注射用大豆油或大豆油/油酸乙酯组合，用于制备含亲水性治疗药物可乳化油质注 射剂。
【背景技术】
[0002] 含亲水性药物的水溶液型注射液，或用与水可互溶的有机溶剂/水共溶剂制备的 含亲水性药物的溶液型注射液，一般都没有缓释作用。但将亲水性药物制备成乳剂并注射 使用，便可减缓药物的释放速度，产生一定的缓释作用。其中油包水型乳剂的缓释效果优于 水包油型乳剂。但是，油包水型乳剂由于具有比水包油型乳剂差的流动性和难于注射的性 质，因此，较少应用。乳剂或微乳剂的主要不足是载药量较低，不易制得高载药量且稳定的 制剂。载药量低的注射用乳剂或微乳剂在兽医临床用于大动物疾病防治时存在使用不方便 等缺陷。研宄表明，制剂的稳定性因素是制约制备高载药量乳剂或微乳剂的技术关键。
[0003] 将亲水性药物分散于含有乳化剂等助剂的油性介质中，可制备出载药量高、稳定 性好的油质注射剂。这种含乳化剂的油剂注射到体内后，遇体液可转变为乳状液或部分的 转变为乳状液，以乳液的状态或以油/乳混合状态在注射部位存在并缓慢释放。本发明将 这种遇水（体液）可发生乳化的油质注射剂称之为可乳化的油质注射剂。与普通乳剂比 较，含亲水性药物的可乳化油质注射剂具有以下优点：制备工艺简单、制剂载药量高、稳定 性好、生理耐受性好，制剂的缓释作用强于水包油型乳剂，更优于以水为溶剂或用亲水性有 机溶剂/水共溶剂制备的溶液型注射液。
[0004] 研宄表明：（1)盐酸沃尼妙林或游离碱形式的沃尼妙林（沃尼妙林碱）都不稳定， 易降解，尤其是含水的盐酸沃尼妙林溶液或沃尼妙林碱溶液（如乳剂、纳米乳剂或含水的 其它溶液型制剂），一般室温放置3个月，沃尼妙林降解率就接近于10%左右。因此，难以 制备出有水存在的含沃尼妙林的稳定制剂。（2)动物组织对盐酸沃尼妙林或沃尼妙林碱的 耐受性较差，注射含盐酸沃尼妙林的水溶液或注射含沃尼妙林碱的油溶液，都会在一定程 度上造成注射部位周围组织的损伤。（3)由于盐酸沃尼妙林具有在水中溶解度很大的性质， 因此，用常规方法不能制得含盐酸沃尼妙林的长效制剂。由于盐酸沃尼妙林存在上述问题 和不足，因此，已商品化的含盐酸沃尼妙林的制剂仅有经过包埋的口服固体制剂上市。虽然 一些专利（CN1409631A、CN102846548B、CN102119919B、CN101744799B 等）公开了多种不同 的解决问题的技术方案，但迄今为止，仍然没有商品化的含盐酸沃尼妙林或含沃尼妙林碱 的注射剂上市。
[0005] 专利CN102415996 B公开了一种含盐酸沃尼妙林的口服自乳化纳米乳制剂，制剂 含高浓度的乳化剂，从而导致制剂粘稠，并且所用的溶剂和乳化剂对机体组织有较强的刺 激，因此，不适合以注射的方式给药。专利CN 1409631A公开了一种以乙醇、二甲基乙酰胺 或苯甲酸苄酯为助溶剂（稳定剂）的含沃尼妙林碱的油质注射剂，该制剂制备工艺相对复 杂，且含乙醇的制剂注射体积较大时，诱发的疼痛反应明显，注射部位出现较明显的充血、 红肿等不良反应（以家兔为试验动物）。
[0006] 本发明以P188和大豆磷脂为乳化剂，以注射用大豆油或大豆油/油酸乙酯为介 质，制备含盐酸沃尼妙林可乳化的油质注射剂。和已公开的技术比较，这种含P188的油质 注射剂具有稳定性好、载药量高、生理耐受性好（刺激性小）、易制备等特点。从缓释效果比 较，含盐酸沃尼妙林的可乳化油质注射剂还具有很好的缓释效果，优于传统的油质注射剂、 口服自乳化制剂和已上市的其它类型的口服制剂（见实施例9)。
[0007] 研宄表明，多数水溶性药物都可与P188和油性介质组合，制得具有不同缓释效果 的兽用可乳化油质注射剂（如：盐酸恩诺沙星与P188和大豆油组合；甲磺酸达氟沙星与 P188和大豆油组合；盐酸多西环素、乳酸甲氧苄啶与P188和大豆油/油酸乙酯组合，都可 以制备出具有缓释作用的兽用可乳化油质注射剂）。这些含P188的油质注射剂遇水（体 液）都会发生乳化，形成油/乳混合体系。虽然这种释药体系存在许多不清楚的地方（如 在体内遇体液引发的乳化过程、扩展规律、乳滴大小和乳滴的稳定性等问题），但将它作为 药物传递系统进行商业性开发，具有很好的应用前景。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是开发一种具有稳定性好，载药量高，刺激性小，易制备，既有速效 还有长效作用的含水溶性治疗药物的可乳化油质注射剂。具体的制备技术如下。
[0009] 1、制剂组成：在每1000 ml制剂中包含80-200g亲水性治疗药物，20-60g的P188， l_5g大豆磷脂，注射用大豆油或大豆油/油酸乙酯加至1000ml。所述的水溶性治疗药物为 盐酸沃尼妙林、酒石酸沃尼妙林、延胡索酸泰妙菌素、盐酸恩诺沙星、硫酸庆大霉素、硫酸粘 杆菌素、硫酸头孢喹肟、甲磺酸达氟沙星、盐酸多西环素、氟尼辛葡甲胺中的一种，或乳酸甲 氧苄啶（乳酸TMP)与其中的任意一种水溶性抗菌药物的组合物。
[0010] 必要时制剂中还需加入0. 1-0. 3g的抗氧剂，抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚 (BHA)、二丁基羟基甲苯（BHT)或没食子酸丙酯（PG)中的一种或一种以上任何比例的混合 物。
[0011] 必要时制剂中还需加入局部止痛剂，选择的局部止痛剂为三氯叔丁醇，适宜的加 入量为〇. 5 %，重量/体积比。
[0012] 本制剂所用的P188是一种聚氧乙烯-聚氧丙烯醚类共聚物，它是一种非离子表面 活性剂。在药物制剂中，P188作为乳化剂、增溶剂、增粘剂、助悬剂等被普遍应用。P188生 物相容性好，无刺激过敏性，可以原型由肾脏排出，是目前使用在静脉乳剂中唯一合成的乳 化剂，它具有较好的乳化性能和高度的安全性（郑俊民主编，药用高分子材料学，中国医药 科技出版社，2000年8月第1版，第168-169页）。这是本发明选择P188作为乳化剂的主 要原因。
[0013] 2、制备方法
[0014] 将亲水性治疗