包含蛋白质和可生物降解聚酯酰胺的药物递送组合物的制作方法
【专利说明】包含蛋白质和可生物降解聚酯酰胺的药物递送组合物
[0001] 本发明涉及包含蛋白质和可生物降解聚酯酰胺的药物递送组合物。本发明还涉及 用于向生物环境中可控和长期释放蛋白质的药物递送系统。
[0002] 因为蛋白质的口服生物利用率欠佳且在体内的半衰期短，所以现有技术中通常 通过重复注射或通过输液来施用，从而对病人造成重大的身体负担并造成相关的管理成 本。正因为如此，存在对开发和评估控释制剂的巨大兴趣。例如，在Zhao和Topp，Recent Patents on Drug delivery&formulation，2008，vol.2，（3)中给出了关于蛋白质制剂控释 发展的概述。控释制剂提供保护免受体内降解和消除、提供降低的毒性，改善病人的依从 性以及将蛋白质定位或靶向至特定位点的能力，且更有效地利用蛋白质从而导致较低的剂 量。尽管存在广泛研宄，但许多技术挑战阻碍了蛋白质控释的进展，例如配制过程期间蛋白 质变性、延长的体内释放过程中活性损失、突释、不完全释放、蛋白质聚集和相关的免疫原 性、低包封率和制剂复杂性。当递送系统在给定时间释放比所需更多的蛋白质时，发生突 释。当聚合物基质中最初包含的蛋白质大部分未释放，但从递送系统的蛋白质洗脱已经终 止时，发生不完全释放。
[0003] 用于蛋白质释放的聚合物的用途已被广泛检验，大部分基于聚合物的蛋白质释放 固体形式确实限制了最初的突释和不必要的将病人暴露于高蛋白质浓度，但由于蛋白质扩 散出聚合物基质欠佳，所以遭受不完全释放。蛋白质不完全释放的问题已通过使用基于水 凝胶的药物递送系统（例如W00000222中所公开）而被解决。然而，水凝胶不能提供可控 的蛋白质释放持续长于几周的时间。
[0004] 可生物降解聚合物（例如基于α -羟基酸的聚酯，如聚乳酸（PLLA)或聚乳酸-羟 基乙酸共聚物（PLGA))被广泛探索作为蛋白质持续释放用的聚合物基质。然而，由于聚合 物降解期间释放酸性副产物，所以PLLA或PLGA面临蛋白质稳定性的问题。这在图4中已 被证实。
[0005] 此外，蛋白质的稳定性还受制备蛋白质递送制剂时严苛的制造条件的影响，例如 暴露于有机溶剂、气-液界面、剧烈搅动、声波处理等。
[0006] 因此，本发明的目标是提供药物递送组合物和由其制成的药物递送系统，它们二 者均安全并以更可控的方式递送蛋白质。此外，本发明的目标是在几个月内延长来自药物 递送系统的蛋白质递送。
[0007] 本发明的目标通过提供至少包含蛋白质和可生物降解聚合物的药物递送组合物 而实现，其中所述可生物降解聚合物具有至少两个不同的悬挂（pendant)在聚合物骨架上 的官能团，其中所述官能团选自羧基_、酯基_、胺基_、酰胺基_、硫醇基_、硫酯基-或羟基 基团的组，其中当所述聚合物被暴露于生理条件下20天时，其吸收2-20% w/w的水。
[0008] 出乎意料地，已发现：聚合物骨架中不同的官能团及其相对比率保持聚合物基质 与水分子的相互作用并控制蛋白质的持续释放。在本发明中，吸收水分子进入聚合物基质 缓慢发生很重要，因为这将导致缓慢打开聚合物基质并在生理条件下在数月至数年的时间 内提供蛋白质的持续释放。
[0009] 优选地，当被暴露于生理条件下20天时，聚合物吸收4-15% w/w的水。更优选地， 当被暴露于生理条件下20天时，聚合物吸收4-10% w/w的水。
[0010] 水的吸收对于蛋白质分子从聚合物基质的完全解放来说很重要。例如在溶胀的水 凝胶中，水的质量分数比聚合物的质量分数高得多。这表示：水吸收显著超过100% (w/w)， 通常在1000-10000% (w/w)范围内。此外，将聚合物暴露于水性环境之后，水分吸收和水 凝胶溶胀分别持续几小时至一周的时间。当被暴露于生理条件下20天时，不像典型的水凝 胶，通常吸收多于100% (w/w)的水，根据本发明的组合物仅吸收4-10% w/w的水。生理条 件表示：在37°C的水性介质中，pH为7. 2-7. 4且离子强度等于在水中的0. 9% NaCl溶液。 [0011] 优选地，两个不同的官能团至少包含选自羧基_、胺基或羟基基团的不受保护的亲 水性官能团和选自酯基、酰胺基_、硫醇基-或硫酯基的受保护的疏水性官能团。"不受保 护的"表示游离的羧基或-COOH基团、-NH2基团或-OH基团。"受保护的疏水性官能团"表 示-COOR 基团、-C0SR、-C0NHR、-COC(O) R、-CSC(O)R,、NHC (O)R 或-SR 基团，其中 R 可以是 (C1-C2tl)烷基基团或（C6-Cltl)芳基（C 1-C6)烷基基团。
[0012] 不受保护的亲水性官能团相对于受保护的疏水性官能团的比率优选地从0. 17到 3不等，更优选地从0. 3到1不等。
[0013] 更优选地，根据本发明的组合物包含可生物降解聚合物，其中所述聚合物具有悬 挂的（pendant)不受保护的羧基-和受保护的醋基官能团。
[0014] 在优选的实施方式中，可生物降解聚合物是根据结构式（I)的可生物降解聚酯酰 胺共聚物（PEA)，
[0015]
【主权项】
1. 药物递送组合物，其至少包含蛋白质和可生物降解聚合物，其中所述聚合物至少包 含两个不同的悬挂在聚合物骨架上的官能团，其中所述官能团选自羧基-、胺基、羟基、酯 基、酰胺基_、硫醇基-或硫酯基基团的组，其中当所述聚合物被暴露于生理条件下至少20 天时，其吸收2-20%w/w的水。
2. 根据权利要求1的药物递送组合物，其中所述两个不同官能团至少包含选自羧基_、 胺基、硫醇基或羟基基团的不受保护的亲水性官能团和选自酯基、酰胺基-或硫酯基基团 的受保护的疏水性官能团。
3. 根据权利要求1-2中任一项的药物递送组合物，其中所述可生物降解聚合物具有悬 挂的羧基-和酯基官能团。
4. 根据权利要求1-3中任一项的药物递送组合物，其中所述不受保护的亲水性基团相 对于所述受保护的疏水性官能团的比率从〇. 17到3不等。
5. 根据权利要求1-4中任一项的药物递送组合物，其中所述可生物降解聚合物是聚酯 酰胺。
6. 根据权利要求5的药物递送组合物，其中所述聚酯酰胺是根据结构式（I)的聚酯酰 胺共聚物，
其中m+p从0. 9到0. 1不等且q从0. 1到0. 9不等；m+p+q= 1，其中m或p可以为0 ;n从5到300不等，并且其中a为至少0.l，b为至少0. 15且a+b= 1 且其中： -R1独立地选自由（C2-C2tl)烷基组成的组； _分别在单个骨架单元m或p中的馬和R4独立地选自由氢、（C^C6)烷基、（C2-C6)烯 基、（C2-C6)炔基、（C6-Cltl)芳基、（C1-C6)烷基、-(CH2)SH、-(CH2)2S(CH3)'-(CH3)2-CH-CH2-'-C H(CH3)2、-CH(CH3) -CH2-CH3)、-CH2-C6H5、- (CH2) 4-順2及其混合物组成的组； -R5独立地选自由（C2-C2tl)烷基、（C2-C2tl)亚烷基组成的组； -R6选自结构式（II)的1，4 :3,6_双脱水己糖醇的二环片段；
-R7独立地选自由（C6-Cltl)芳基（C1-C6)烷基或保护基团组成的组； _尺8是 _(CH2) 4_〇
7. 根据权利要求6的药物递送组合物，其中b为至少0. 25。
8. 根据权利要求6-7中任一项的药物递送组合物，其中b为至少0. 5。
9. 根据权利要求6的药物递送组合物，其中p= 0且m+q= 1，m= 0. 75,b为0. 5且 a+b= 1，其中札是（CH2)8,R3是（CH3)2-CH-CH2-, 1?5是己基，1?7是苄基，1?8是-(CH2)4_。
10. 根据权利要求6的药物递送组合物，其中m+p+q= 1，q= 0. 25,p= 0. 45且m= 0. 3,b为 0. 25 且a+b= 1，其中札是-(CH2)8;R3和 1?4分别是（CH3)2-CH-CH2-,R5选自由 (C2-C20)亚烷基组成的组，&是苄基，RKCH2)4_，R6选自结构式（II)的1，4 :3,6_双脱 水己糖醇的二环片段。
11. 根据权利要求6的药物递送组合物，其中m+p+q= 1，q= 0. 25,p= 0. 45且m= 0? 3，b为 0? 5 且a+b= 1，其中札是-(012)8;1?4是（CH3)2-CH-CH2-,&是苄基，1?8是-(012) 4-; R6选自结构式（II)的1，4:3,6-双脱水己糖醇的二环片段。
12. 根据权利要求6的药物递送组合物，其中m+p+q= 1，q= 0. 1，p= 0. 30且m= 0.6,b为 0.5 且a+b= 1，其中札是-(CH2)45RjPR4 分别是（CH3)2-CH-CH2-;R7 是苄基，R8 是-(CH2)4- ;R5选自由（C2-C2tl)亚烷基组成的组，R6选自结构式（II)的1，4 :3,6_双脱水己 糖醇的二环片段。
13. 根据权利要求1-12中任一项的药物递送组合物，其中所述蛋白质选自肽、胰岛素、 激素、疫苗、酶、抗生素、抗体、神经活性剂、生长因子、细胞因子、抗原或糖蛋白的组。
14. 根据权利要求1-13中任一项的药物递送组合物，其中基于所述组合物的总重量， 所述蛋白质在所述组合物中的量从〇.Iwt%到99. 9wt%不等且所述可生物降解聚合物在 所述组合物中的量从99. 9wt%到0.Iwt%不等。
15. 用于可控的蛋白质释放的药物递送系统，其包含根据权利要求1-14中任一项所述 的组合物。
16. 根据权利要求15的药物递送系统，其包含微粒、膜、包衣、纤维、小球、圆柱状物、圆 盘、植入物、微胶囊、微球、纳米球、晶片、微团、脂质体、织物或非织物。
【专利摘要】本发明涉及包含蛋白质和可生物降解聚合物的药物递送组合物。本发明还涉及用于向生物环境中可控和长期释放蛋白质的药物递送系统。所述药物递送组合物至少包含蛋白质和可生物降解聚合物，其中所述聚合物至少具有两个不同的悬挂在聚合物主链上的官能团，其中所述官能团选自羧基-、酯基-、胺基-、酰胺基-、硫醇基-、硫酯基-或羟基基团，其中当所述聚合物被暴露于生理条件下至少20天时，其吸收5-10％w/w的水。本发明还涉及包含所述组合物的用于可控的蛋白质释放的药物递送系统。所述药物递送系统可选自微粒、膜、包衣、纤维、小球、圆柱状物、圆盘、植入物、微胶囊、微球、纳米球、晶片、微团、脂质体或者织物或非织物。
【IPC分类】A61K9-70, A61K9-16, A61K9-00, C08G69-00
【公开号】CN104717962
【申请号】CN201380051351
【发明人】延斯·克里斯托·蒂斯, 乔治·米霍夫, 盖伊·德拉亚斯玛
【申请人】帝斯曼知识产权资产管理有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年10月2日
【公告号】CA2881729A1, EP2903592A1, US20150216987, WO2014053542A1