一种释放速率递增的渗透泵片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体是一种释放速率递增的渗透泵片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 常规的口服固体制剂通常包括速释制剂，延时释放制剂和缓控释制剂等。在使用 口服固体制剂对疾病进行治疗的过程中，速释制剂通常会导致血液中药物浓度的"峰谷"波 动，当血药浓度处于"峰"时，易于带来不良反应，而当血药浓度处于"谷"时，则可能达不到 治疗效果。而当使用缓控释制剂，尤其是以接近恒速释放的控释制剂进行治疗时，由于药物 释放速率相对均匀恒定，可以大大降低血药浓度的"峰谷"波动，提高治疗效果，降低不良反 应。
[0003] 虽然恒速释药制剂在大多数情况下可以达到良好的治疗效果，然而临床观察中发 现，在一些情况下，当使用恒速释药的制剂进行对某些疾病进行治疗时，即使恒速释药过程 仍未结束，但是治疗效果已经发生下降。因此，在此类情况下，恒速释药制剂并不能达到最 佳的治疗效，为了在所需的长治疗期内维持所需药物治疗效应，需要对制剂作出相应改变。
[0004] 鉴于以上所述的治疗要求，一类释药速率随时间递增的口服制剂被设计出来，从 而在整个释药过程中能够持续的达到治疗效果，其中具有代表性的包括帕利哌酮缓释片 (商品名：Invega)和盐酸哌甲脂缓释片（商品名：Concerta)。
[0005] 对于实现释药速率随时间递增的方法，已有数篇专利对其进行了报道。其中世界 专利W09806380A2中描述了一种释药速率随时间递增的渗透泵片，其实现释药速率递增的 结构特征在于，其三层结构的片芯中含有两个药层和一个推动层，第一个药层（靠近释药 孔的药层）中的药物浓度小于第二个药层中的药物浓度，在释药过程中，低药物浓度的药 层先被从释药孔中推出，高药物浓度的药层后被从释药孔中推出，从而实现释药速率递增 的释放曲线。该方法虽然可以实现释药速率递增的释放曲线，但是其技术难度非常高。首 先，该方法制成的渗透泵片为三层片芯结构，需要使用三层打片机。在制药行业中，众所周 知，三层片芯的压制对构成每一层片芯的物料的流动性以及打片机的设计和精度要求非常 高，否则很难实现对每一层片芯重量的精确控制。其次，两个含药层的存在，导致生产过程 更加复杂。在药品的生产中，为了保证每个制剂单元中含有的药物重量一致，需要对含药层 总混颗粒的药物均匀度进行严格的控制。与一个含药层相比，两个含药层的存在，导致生产 中药物含量均匀度的工作量加倍。更为关键的是，对于药物含量低的药品，例如前面例举的 帕利哌酮缓释片（商品名：Invega)，其最低规格药物含量仅为1. 5毫克每片，由于药物分布 在两个含药层中，并且一个含药层的药物浓度比另一个含药层的浓度低，导致每个含药层 的药量会低至1毫克、甚至〇. 5毫克以下。因此两个含药层的设计，对该类型药品的生产工 艺和质量控制带来巨大的挑战。
[0006] 传统的双层渗透泵制剂，片芯由一个含药层和一个推动层构成，片芯外包裹一层 半透性衣膜，为正常片剂形状（直径大于厚度），其释放曲线呈现零级特征，此种正常片形 的双层渗透泵制剂无法实现释放速率递增的释放曲线。在专利W09823263A1中公开了一 种特殊形状的渗透泵制剂，该渗透泵片的形状是厚度大于直径（即整个片剂呈竖直胶囊形 状）。与正常形状的片剂相比，这种胶囊型的片形设计改变了含药层和推动层暴露在片剂表 面的面积，从而使该种特殊的片型设计达到释药速率随着时间而逐渐递增的效果。该方法 虽然可以实现释药速率递增的释放曲线，但是其缺点非常明显。第一，在制药行业中，众所 周知，要生产厚度大于直径的片剂是非常困难的：由于片剂的厚度要大于其直径，因此要求 冲头的直径相对较小，对应的，中模的孔径也相对较小。所以与普通片型（直径大于厚度） 相比，在打片的过程中，实际效果是需要将物料填充到一个更细、更深的中模孔径中，因此 对物料的流动性要求非常高；在实际生产中所带来的另一个负面影响是，因为细而深的中 模孔径填充困难，导致打片机不能像压制正常片型的片剂时那样高速的运转，使得打片过 程生产效率低下。第二，该方法的一个重要的缺点是其能够达到的释药速率递增的效果相 对有限，其释放曲线虽然有一定的向上弯曲，但是非常平缓，曲率很小，单纯依靠竖直胶囊 型的片型设计不易达到理想的递增型药物释放曲线，因此在已经上市的两个释药速率递增 的产品中（帕利哌酮缓释片，商品名：Invega和盐酸哌甲脂缓释片，商品名：Concerta)，均 采用了竖直胶囊型片型设计与双含药层结构相结合的方法，以实现理想的药物释放速率递 增效果。
[0007] 专利 US2001/0012847A1，US20040092534A1，US20050232995A1，W09814168A2 以及 W09962496A1中也均公开了与前述相似的研宄结果，其共同的特征在于采用胶囊形状的片 型设计（片剂厚度大于直径），或者采用多个具有不同药物浓度的药层，或者将两者结合。
[0008] 专利W00152819A1中公开了另一种制备释药速率递增的渗透泵制剂的方法，其实 现释药速率递增的特征在于，该制剂的释药孔会随着时间的推移而逐渐增大，从而实现释 药速率递增的药物释放曲线。该方法未见实际应用的报道。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种在一段时间内药物释放速率呈递增趋势的渗透泵剂 制剂。不同于现有技术中递增型的释放速率的渗透泵制剂，本发明所述释放速度递增型的 制剂在片芯外独创性地设计了一层水溶性阻滞层，在阻滞层外再包裹一层半透性衣膜。
[0010] 具体地，本发明涉及一种在一段时间内药物释放速率呈递增趋势的渗透泵制剂， 包括：
[0011] (1)渗透活性片芯，所述片芯包括至少一层含药层，所述含药层由治疗活性成分药 物和用于在水合时形成可输送药物的赋形剂制成；
[0012] (2)包裹在所述片芯外的阻滞层；
[0013] (3)包裹在所述阻滞层外的半透性衣膜层；
[0014] (4)以及所述半透性衣膜层上的释药孔。
[0015] 进一步地，为了达到药物释放更为完全的目的，本发明所述释放速率呈递增趋势 的渗透泵制剂还包括一推动层，该层包含遇液体可膨胀的渗透聚合物和赋形剂。
[0016] 优选地，本发明所述在一段时间内药物释放速率呈递增趋势的渗透泵制剂，包 括：
[0017] (1)渗透活性片芯，所述片芯包括至少一层含药层和推进层，所述含药层由治疗活 性成分药物和用于在水合时形成可输送药物的赋形剂制成，所述推进层包含适合的遇液体 可膨胀的渗透聚合物；
[0018] (2)包裹在所述片芯外的阻滞层；
[0019] (3)包裹在所述阻滞层外的半透性衣膜层；
[0020] (4)以及位于含药层一侧所述半透性衣膜上的释药孔。
[0021] 一个优选的实施例中，用低于35%的浓度的渗透有效溶质或渗透剂如氯化钠达到 推进层的足够活性；更优选地，用低于30%、甚至26%的浓度渗透剂如氯化钠达到推进层 的足够活性。
[0022] 本发明所述的阻滞层，为一层含有至少一种水溶性辅料的水溶性阻滞层，所述的 水溶性辅料，可以任选地从本领域技术领域中的辅料进行选择，包括但不限于聚乙二醇类 (如聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000等）、水 溶性纤维素类（如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素等）、聚维酮类（如聚维酮 K30、聚维酮K90等）、多元醇类（如蔗糖、水溶性壳聚糖、甘露醇、水溶性淀粉、葡萄糖、乳糖 等）、无机盐类（如氯化钠、氯化钾等），或者上述的任意组合。
[0023] 本发明中，水溶性的阻滞层增重可以根据不同药物的需要的持续增速释放时间的 目的进行设计，优选为占片芯总重的3% -50%。
[0024] 本发明所述一段时间内释放速率呈递增趋势的药物，进一步地，还可以存在外包 衣层，作为包衣包在所述半透性衣膜外表面上的并含有立即释放剂量的药物。
[0025] 制备本发明所述的含药层和/或推进层所用的赋形剂及压制工艺是本领域 已有的成熟技术，例如在 US2001/0012847A1，US20040092534A1，US20050232995A1， W09814168A2、W09962496A1以及W00152819A1中所公开的含药层以及推进层所用的辅料及 制备方法，再次将上述专利技术引入本文。如在推进层中，可以包含有赋形剂聚环氧乙烷、 聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、氯化钠、红色氧化铁或丁基化羟基甲苯中的任意一