雷沙吉兰和普多比啶组合以治疗神经退化性病症,尤其亨廷顿氏病的制作方法
【专利说明】雷沙吉兰和普多比啶组合以治疗神经退化性病症，尤其亨 廷顿氏病
[0001] 本申请要求2013年9月17日申请的美国临时申请案第61/879, 007号及2012年 9月27日申请的美国临时申请案第61/706, 711的权利，所述文献的其全部内容在此以引用 的方式并入本文中。
[0002] 在整个本申请中，通过第一作者和公布年份提及各个公开。这些公开的完整引用 呈现在紧接权利要求书前的参考文献部分中。所引用的文献和公开的揭露内容特此以其全 文引用的方式并入本申请中，以便较充分地描述截至本文中所述的发明的现有技术水平。
【背景技术】
[0003] 亨廷屯页氏病（Huntington'sdisease, HD)
[0004] 亨廷顿氏病（HD)为中枢神经系统的遗传疾病，其特征为舞蹈症和进行性认知退 化。HD的症状和病征不知不觉间发生，在约35到50岁始发，但可在成年期之前发生。痴呆 或精神障碍（例如抑郁症、神气呆滞、易怒、快感缺乏、反社会行为、完全发作的躁郁症或类 精神分裂症精神障碍）在运动障碍之前或与运动障碍同步发生。症状也包括运动异常（如 肌抽跃或四肢不规则运动）、步态轻快、做鬼脸、运动失调以及维持运动行为不能（运动保 持困难）（如舌出）。随着疾病发展，行走和吞咽变得更为困难并且痴呆变得更严重。大多 数HD患者最终需要寄居机构，并且死亡通常发生在症状出现之后13到15年，通常归因于 间发性传染（亚吉（Tyagi)等人，2010;默克手册（TheMerckManual))。
[0005] HD为由导致DNA序列CAG的重复异常的基因突变造成的常染色体显性病，所述 DNA序列CAG编码氨基酸谷氨酰胺。所得亨廷顿蛋白为多聚谷氨酰胺残基有扩展延伸的突 变亨廷顿蛋白（mHtt)，从而通过未知机制产生疾病（默克手册）。
[0006] HD目前无法治愈。另外，丁苯那嗪为目前食品和药物管理局 (FoodandDrugAdministration，FDA)审批通过的治疗亨廷顿氏病的症状的仅有药物。然而， 目前可获得支持疗法以处理症状。亨廷顿氏病的症状治疗涉及使用多巴胺拮抗剂、降突触 前多巴胺药、抗抑郁剂、镇定剂、抗焦虑苯并二氮呼、抗惊厥剂以及抗生素。舞蹈症和躁动可 以通过抗精神病药（例如氯丙嘆25到300mg，经口，每天三次；氟哌啶醇5到45mg，经口， 每天两次）部分抑制；使剂量增加直到不能忍受或不合需要的副作用（例如嗜睡、帕金森 氏病）出现。或者，可使用丁苯那嗪。剂量以经口 12. 5mg(每天一次）开始，并且随后增加 (到在第二周12.5mg (每天两次）；在第三第周12.5(每天三次）；直到总计每天100mg，分 成3次剂量）直到不能忍受的副作用（（例如镇静、失静症、帕金森氏病、抑郁症）出现或舞 蹈症消退（亚吉等人，2010 ;默克手册）。
[0007] 在临床试验中已由有限样品研宄包含氯苯氨丁酸、艾地苯醌以及维生素 E的若干 药剂。HD的一些实验疗法旨在通过N-甲基-D-天冬氨酸受体降低谷氨酸能神经传递和增 加粒线体能量生产。然而，目前尚无药物可推荐用于HD(亚吉等人，2010 ;默克手册）。
[0008] 雷沙吉兰（Rasagiline)
[0009] 美国专利 5, 532, 415、5, 387, 612、5, 453, 446、5, 457, 133、5, 599, 991、5, 744, 500、 5, 891，923、5, 668, 181、5, 576, 353、5, 519, 061、5, 786, 390、6, 316, 504、6, 630, 514、 7, 750, 051以及7, 855, 233揭露也被称作雷沙吉兰的R (+)-N-炔丙基-1-氨基茚 ("R-PAI"），以及其药物学上可接受的盐。这些美国专利也揭露出雷沙吉兰为B型酶单氨 氧化酶（"MAO-B"）的选择性抑制剂，并且通过抑制大脑中的MAO-B而适用于治疗帕金森氏 病和多种其它病状。
[0010] 以引用的方式并入的美国专利第6, 126, 968号、第7, 572, 834号以及第7, 598, 420 号、美国专利申请 12/283,022 和 12/283，107以及？(：1'公开1095/11016 和102006/014973 揭露包含雷沙吉兰的药物组合物和其制备方法。
[0011] AZILECr为指示作为初始单一疗法以及作为左旋多巴（Ievodopa)的附加疗法 的用于治疗特发性帕金森氏病的病征和症状的市售雷沙吉兰甲磺酸盐立即释放配制品。雷 沙吉兰的当前市售配制品（Azilect·?)会快速吸收，在约1小时内到达峰值血衆浓度（tmax)。 雷沙吉兰的绝对生物可用性为约36%。（产品标签AZILECT?，2006年5月）。
[0012] 普多比口定（Pridopidine)
[0013] 普多比啶（ACR16, HUntexil?，4-[3-(甲磺酰基）苯基]-1-丙基-哌啶])为多巴 胺受体混合拮抗剂/促效剂（美国2011/0206782)。普多比啶展示在治疗包括亨廷顿氏病 的神经退化性病症中的益处（米勒和本普瓦尼（Miller&Bezprozvanny)2010)。
[0014] 普多比啶对中心多巴胺D2受体起作用以潜在改良亨廷顿氏病患者的自发运动功 能（维那托（Venuto)，2012)。仍不能准确获知起作用的方法，但普多比啶可以刺激或抑制 多巴胺以校正低多巴胺能行为和高多巴胺能行为（米勒和本普瓦尼2010)。
[0015] Humexil?为丹麦的神经研宄公司（Neurosearch)研发的治疗运动和精神病症的 普多比啶的商品名（米勒和本普瓦尼，2010)。在欧洲，当前III期MermaiHD临床试验展示 从亨廷顿氏病患者中每天45mg或每天90mg(每天两次投与45mg)持续6个月的治疗中获 得的益处。在亨廷顿氏病患者中普多比啶的量每天至多90mg为良好耐受的。主要终点为 第26周Humcxir对mMS中定义的运动症状的特定子集的影响，且并未满足。然而，第三终 点、运动功能的UHDRS-TMS测量变化以及mMS内的个别条目（包括步态和发音困难）对治 疗有统计上显著的影响（德?耶本（deYebenes)，2011)。Huntcxil?会减缓亨廷顿氏病症 状并且可以减缓亨廷顿氏病进展（米勒和本普瓦尼2010)。在美国和加拿大，HART试验初 始IIb期研宄展示在经12周每天两次45mg的剂量之后对总运动功能有显著影响（神经研 宄公司-HART研宄）。在美国中，持续进行临床试验来分析长期安全和治疗效果（临床试 验：OPEN-HART，2011)。
[0016] 附加/组合疗法
[0017] 尚未报导使用雷沙吉兰和普多比啶的附加或组合疗法对亨廷顿氏病患者的影响。
[0018] 投与两种药物以治疗既定病状（如亨廷顿氏病）会引起多个潜在的问题。两种 药物之间的体内相互作用是复杂的。任何单一药物的效果都与其吸收、分布以及消除有 关。当将两种药物引入到体内时，每种药物可影响另一药物的吸收、分布和消除，并且因此 改变另一药物的效果。举例来说，一种药物可以抑制、活化或诱导与消除另一药物的代谢途 径有关的酶的产生（工业指南（GuidanceforIndustry)，1999)。在一个实例中，实验上已 显示组合投与普多比啶和干扰素（interferon，IFN)废除任一疗法的临床有效性（布罗德 (Brod)2000)。在另一实验中，据报导在与IFN-β的组合疗法中添加泼尼松（prednisone) 对抗其正向调节作用。因此，当投与两种药物以治疗同一病状时，不可预知每种药物在人类 个体中是否将补足、不影响或干扰另一药物的治疗活性。
[0019] 两种药物之间的相互作用不仅可以影响每种药物的预定治疗活性，而且所述相互 作用还可以增加毒性代谢物的水平（工业指南，1999)。所述相互作用还可以加强或减轻每 种药物的副作用。因此，当投与两种药物治疗一种疾病时，不可预知每种药物的负面特征 将发生怎样的变化。在一个实例中，观测到那他珠单抗和干扰素 β-Ia的组合增加非预期 副作用的风险（沃尔默（Vollmer) ,2008 ;拉迪克（Rudick) 2006 ;克兰施米特-德马斯特斯 (Kleinschmidt-DeMasters), 2005 ;兰格-古尔德（Langer-Gould) 2005)。
[0020] 另外，很难精确地预知两种药物之间的相互作用的效果将在何时显明。举例来说， 药物之间的代谢相互作用可在初始投与第二药物时，在两种药物达到稳态浓度之后或在停 止一种药物时变得明显（工业指南，1999)。
[0021] 因此，在提交时现有技术水平无法预知两种药物（尤其雷沙吉兰和普多比啶）的 附加或组合疗法的效果直到可得到正式组合研宄的结果。