具有生物降解性层的支架的制作方法
【专利说明】具有生物降解性层的支架 本申请是申请日为2008年4月17日，申请号为200880020515.0(国际申请号为PCT/ US2008/060671)，发明名称为"具有生物降解性层的支架"的发明专利申请的分案申请。 交叉参考
[0001] 本申请要求2007年4月17日提交的美国临时申请第60/912, 408号、2007年4月 17日提交的美国临时申请第60/912, 394号和2007年10月19日提交的美国临时申请第 60/981,445号的权益。这些申请的内容通过引用而整体结合到本文中。 发明背景
[0002] 本发明涉及形成支架的方法，该支架在基体上包含粉末形式的可生物吸收的聚合 物和药剂或生物制剂。
[0003] 期望具有药物洗脱性支架，该支架在排斥期时间之后在血管中具有最小的物理、 化学和治疗后遗效应。该时期基于通过PCI/支架打开阻塞之后血管的有效痊愈（目前权 威医师认为是6-18个月）。
[0004] 为了（a)展开的柔韧性，（b)进入小血管和（c)最少侵入血管壁和血液，也期望具 有最小横切面厚度的药物洗脱性支架。 发明概述
[0005] -个实施方案提供了涂布的冠状动脉支架，该冠状动脉支架包含：支架框架和雷 帕霉素-聚合物涂层，其中至少部分雷帕霉素为结晶形式，且雷帕霉素-聚合物涂层包含一 种或多种可再吸收的聚合物。
[0006] 在另一个实施方案中，雷帕霉素-聚合物涂层具有基本上均匀的厚度，且涂层中 的雷帕霉素基本上均匀地分散在雷帕霉素-聚合物涂层中。
[0007] 在另一个实施方案中，一种或多种可再吸收的聚合物选自PLGA(丙交酯-乙交酯 共聚物）、DLPLA-聚（dl-丙交酯）、LPLA-聚（1-丙交酯）、PGA-聚乙交酯、HX)-聚（二 噁烷酮）、PGA-TMC-乙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、PGA-LPLA-I-丙交酯-乙交酯共聚 物、PGA-DLPLA-dl-丙交酯-乙交酯共聚物、LPLA-DLPLA-1-丙交酯-dl-丙交酯共聚物、 PDO-PGA-TMC-乙交酯-三亚甲基碳酸酯-二嘯烷酮共聚物及其组合。
[0008] 在还另一个实施方案中，聚合物是50/50PLGA。
[0009] 在还另一个实施方案中，至少部分所述雷帕霉素形成与所述聚合物形成的一个或 多个相分离的相。
[0010] 在另一个实施方案中，雷帕霉素是至少50%结晶。
[0011] 在另一个实施方案中，雷帕霉素是至少75%结晶。
[0012] 在另一个实施方案中，雷帕霉素是至少90%结晶。
[0013] 在另一个实施方案中，雷帕霉素是至少95%结晶。
[0014] 在另一个实施方案中，雷帕霉素是至少99%结晶。
[0015] 在另一个实施方案中，聚合物是两种或多种聚合物的混合物。
[0016] 在另一个实施方案中，聚合物的混合物在雷帕霉素的颗粒周围形成连续的膜。
[0017] 在另一个实施方案中，将两种或多种聚合物充分地混合。
[0018] 在另一个实施方案中，混合物不包含大于约20nm的单一聚合物域。
[0019] 在另一个实施方案中，所述混合物中的各聚合物包含不连续相。
[0020] 在另一个实施方案中，在所述混合物中由所述聚合物形成的不连续相大于约 IOnm0
[0021] 在另一个实施方案中，在所述混合物中由所述聚合物形成的不连续相大于约 50nm〇
[0022] 在另一个实施方案中，所述支架中的雷帕霉素具有至少3个月的贮存稳定性。
[0023] 在另一个实施方案中，所述支架中的雷帕霉素具有至少6个月的贮存稳定性。
[0024] 在另一个实施方案中，所述支架中的雷帕霉素具有至少12个月的贮存稳定性。
[0025] 在另一个实施方案中，涂层是基本上保形的。
[0026] 在另一个实施方案中，支架提供以下的洗脱曲线：其中在生理条件下，在组合物植 入受试者后的第1周洗脱约10% -约50%的雷帕霉素，在第2周洗脱约25% -约75%的 雷帕霉素，并在第6周洗脱约50% -约100%的雷帕霉素。
[0027] 在另一个实施方案中，支架提供以下的洗脱曲线：其中在生理条件下，在组合物植 入受试者后的第1周洗脱约10% -约50%的雷帕霉素，在第2周洗脱约25% -约75%的 雷帕霉素，并在第10周洗脱约50% -约100%的雷帕霉素。
[0028] 在另一个实施方案中，支架框架是不锈钢框架。
[0029] 还另一个实施方案提供涂布的冠状动脉支架，该支架包含支架和大环内酯类免疫 抑制（莫司）药物-聚合物涂层，其中至少部分药物为结晶形式，且大环内酯类免疫抑制药 物-聚合物涂层包含一种或多种可再吸收的聚合物。
[0030] 在另一个实施方案中，大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中的一种或 多种：雷帕霉素、40-0-(2-羟基乙基）雷帕霉素（依维莫司）、40-0_苄基-雷帕霉 素、40-0-(4'-羟基甲基）苄基-雷帕霉素、40-0-[4' -(1，2_二羟基乙基）]苄 基-雷帕霉素、4〇-〇_條丙基-雷帕霉素、4〇-〇_[3' -(2, 2_二甲基_1，3_二氧杂环戊 烧 _4(S)_ 基）-丙-2'-條-1'-基]-雷帕霉素、（2' :E，4' S)-4〇-〇-(4'，5;-二 羟基戊-2'-烯-1'-基）_雷帕霉素、40-0-(2-羟基）乙氧羰基甲基-雷帕霉素、 40-0-(3-羟基）丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羟基）已基-雷帕霉素、40-0-[2-(2_羟基） 乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2,2-二甲基二氧杂环戊烷-3-基]甲基-雷帕霉 素、4〇-〇-[ (2S) -2, 3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4〇-〇- (2-乙酰氧基）乙基-雷帕霉素、 40-0-(2-烟酰基氧基）乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-吗啉代）乙酰氧基]乙基-雷帕霉 素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基）乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲基-N'-哌嗪基）乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39,40-0, 0-亚乙基-雷帕霉素、（26R)-26-二 氢-4〇-〇-(2-羟基）乙基-雷帕霉素、28-〇-甲基-雷帕霉素、4〇-〇-(2-氨基乙基）-雷 帕霉素、40-0- (2-乙酰氨基乙基）-雷帕霉素、40-0- (2-烟酰氨基乙基）-雷帕霉素、 4〇-〇-(2_(N-甲基-咪挫-2'-基乙氧基甲酰氨基（carbethoxamido))乙基）_雷帕霉 素、4〇-〇-(2_乙氧基幾基氨基乙基）-雷帕霉素、4〇-〇-(2_甲苯基横酰氨基乙基）-雷帕霉 素、40 -0-[2-(4^，5; - -乙氧幾基，2^，3 ^ -二挫-基）-乙基]-雷帕霉素、 42-表-(四唑基）雷帕霉素（他克莫司）和42-[3_羟基-2-(羟基甲基）-2-甲基丙酸酯] 雷帕霉素（坦罗莫司）。
[0031] 在另一个实施方案中，大环内酯类免疫抑制药物是至少50%结晶。
[0032] 另一个实施方案提供制备涂布的冠状动脉支架的方法，该方法包括在支架框架上 形成大环内酯类免疫抑制（莫司）药物-聚合物涂层，其中至少部分药物为结晶形式，且大 环内酯类免疫抑制药物-聚合物涂层包含一种或多种可再吸收的聚合物。
[0033] 本发明提供一些优点，这些优点克服或减少了生物可吸收性支架的当前技术的限 制。
[0034] -个实施方案提供涂布的冠状动脉支架，该支架包含：支架框架和雷帕霉素-聚 合物涂层，其中至少部分雷帕霉素为结晶形式，且雷帕霉素-聚合物涂层包含一种或多种 可再吸收的聚合物。
[0035] 在另一个实施方案中，雷帕霉素-聚合物涂层具有基本上均匀的厚度，且涂层中 的雷帕霉素基本上均匀地分散在雷帕霉素-聚合物涂层内。
[0036] 在另一个实施方案中，一种或多种可再吸收的聚合物选自PLGA(丙交酯-乙交 酯共聚物）、DLPLA-聚（dl-丙交酯）、LPLA-聚（1-丙交酯）、PGA-聚乙交酯、PDO-聚 (二(?.烧酮）、PGA-TMC-乙交醋-三亚甲基碳酸醋（trimethylene carbonate)共聚 物、PGA-LPLA-I-丙交酯-乙交酯共聚物、PGA-DLPLA-dl-丙交酯-乙交酯共聚物、 LPLA-DLPLA-1-丙交酯-dl-丙交酯共聚物、PDO-PGA-TMC-乙交酯-三亚甲基碳酸酯-二嗯 烷酮共聚物及其组合。
[0037] 另一个实施方案提供制备涂布的冠状动脉支架的方法，该方法包括以下步骤：提 供不锈钢或钴