在可扩张构件周 围，以形成外部护套420。包裹角度可有助于颈缩的程度。例如，管状构型能以大的螺旋状 包裹角形成，并且在扩张时，张力被施加到管状构型，造成螺旋角变为较小角度并使管状构 型的直径减小。在一个实施例中，涂层450也可位于管状构型的管腔内。
[0087] 在一个实施例中，参照图4Α和4F，所述可颈缩元件423或多个可颈缩元件423可 螺旋状包裹在可扩张构件周围。例如，螺旋状包裹的变平的管状构型可被螺旋状地包裹在 可扩张构件404周围。可颈缩元件423可被构造成具有任何合适的宽度以用所需的螺旋匝 数来覆盖可扩张构件404。较小的宽度和较高的螺旋匝数减小了在回缩时在治疗剂和周围 组织之间的直接接触的不连续性。
[0088] 类似地，在一个实施例中，参照图4G和4L，至少两个可颈缩元件423可被纵向取向 并沿着可扩张构件404彼此相邻和附连在可扩张构件404的近端和远端。在另一个实施例 中，参照图4G和4H，所述可回缩护套420可包括至少两个相邻的环形可颈缩元件423。可 颈缩元件423可被构造成具有任何合适的宽度以用所需数目的相邻元件423来覆盖未扩张 的可扩张构件404。较小的宽度和较高数目的相邻元件423允许治疗剂与周围组织的更连 续接触。
[0089] 在一个实施例中，护套420由可颈缩元件423的网状物或编织物构成，其中，空隙 的空间在拉伸时打开。所述可颈缩元件423可以是可颈缩细丝。如果需要，所述细丝的宽 度可以是亚微米的，例如〇. 1 μ m。
[0090] 在一个实施例中，参照图5A至5B，外部护套520可包括可分裂覆盖物。所述可分 裂覆盖物可包括具有接缝525的多个膜构件527、或者一个膜构件527,当可扩张构件504 扩张时，覆盖物将围绕接缝525分离和/或分裂开。在一个实施例中，接缝525可形成于相 邻的膜构件527处。粘合剂可用来保持接缝525在扩张之前不会分离或破裂。在其它实施 例中，接缝525可形成于膜构件527的结构弱化区域处。结构弱化区域可包括在扩张时破 裂的多个穿孔或变薄区域。接缝525可纵向地或以小螺旋角取向。膜构件527可以是或可 以不是可颈缩的。在包括打褶和折叠成塌缩位置的囊体的一个实施例中，上覆的可回缩护 套520可包括多个接缝525,接缝与下方囊体上的多个褶皱重合，以便有利于分裂。在一个 实施例中，如果需要，下方涂层550的水合可发生在接缝525的部位处。在另一个实施例中， 膜构件527可以是如本文所述可选择性渗透的。
[0091] 在一个实施例中，可分裂的覆盖物525可包括至少两个覆盖元件527,每个具有边 缘525,其中，边缘525为相邻的。在可扩张构件504扩张时，边缘525分离并且暴露下方 表面。覆盖元件527可以是可颈缩的，其在扩张时进一步增加两个覆盖元件527之间的分 离距离。在一个实施例中，如果需要，下方涂层550的水合可发生在相邻的边缘525的部位 处。在另一个实施例中，覆盖元件527可以是如本文所述可选择性渗透的。
[0092] 在一个实施例中，参照图6A和6B，所述外部护套620由可颈缩套筒形成，该套筒以 周向、纵向或螺旋图案中的至少一者具有结构弱化接缝625。所述结构弱化接缝625将在 可扩张构件604扩张时破裂，使外部护套620的被分段的各部段颈缩，并且暴露下方的涂层 650。在一个实施例中，如果需要，下方涂层650的水合可发生在接缝625的部位处。在另 一个实施例中，外部护套620可以是如本文所述可选择性渗透的。
[0093] 在一个实施例中，参照图7A至7B，外部护套720可包括可分裂壳体。所述壳体包 括两层构造，其至少具有内表面和外表面，并且至少部分地限定内部空间或内腔。壳体包括 构造成沿着一个维度（例如其长度）分裂或破裂的接缝725,并且被定位在可扩张构件704 上，以使得所述接缝725面向向外方向。包括治疗剂的涂层750可位于壳体的内腔790内， 如图7C所示。在扩张时，所述壳体可沿接缝725裂开和/或破裂，从而将涂层750暴露于 周围环境。如前所述，接缝725可以是结构弱化部段。壳体可相对于可扩张构件704的纵 向轴线纵向地、螺旋状地或周向地取向。在一个实施例中，如果需要，下方涂层750的水合 可发生在接缝725的部位处。在另一个实施例中，壳体（包括外部护套720)可以是如本文 所述可选择性渗透的。
[0094] 例如，在一个实施例中，壳体可以是具有内腔790和沿其长度的可破裂接缝725的 形式，如分别在图7A和7B的纵长横截面处截取的图7C和7D中所示。在图7C和7D中还 示出可扩张构件704和导管770。所述管状构型可被弄平并且围绕可扩张构件704设置，以 便以接缝725面向外的方式形成外部护套720。所述管状构型可螺旋装地包裹在可扩张构 件周围，以形成外部护套。在其它实施例中，所述管状构型可形成为环形形状，并且可以围 绕囊体周向设置。在另一个实施例中，所述管状构型可围绕囊体纵向取向，例如附连在导管 的近端和远端处，并且横跨可扩张构件的长度安装。
[0095] 在一个实施例中，参照图8A至8D，外部护套820可包括至少一个可膨胀特征826， 例如可膨胀孔或狭缝。在可扩张构件804扩张时，可膨胀特征826将形成开口 827,下方的 层或表面（例如，涂层850)通过该开口 827暴露。在一个实施例中，在没有发生在预定的可 膨胀特征826处的裂口或"开口"的扩散的情况下，外部护套820材料不能拉伸至足够高的 程度。在一个实施例中，允许在第一直径下水合的微结构的微孔管子可用作外部护套820。 该管可能仅能够膨胀至中间直径。带有诸如激光切割狭缝的可膨胀特征826的此相同管子 可以允许覆盖物膨胀至预期的第二直径。在扩张时，下方表面将在新揭开的表面区域中被 暴露。在一个实施例中，如果需要，下方涂层850的水合可发生在可膨胀特征826的部位处。 在另一个实施例中，外部护套820可以是如本文所述可选择性渗透的。在另一个实施例中， 外部护套820可涂有润湿剂以有利于护套的润湿和涂层的水合。
[0096] 在另一个实施例中，亲水性涂层或与治疗剂结合的亲水性涂层可以不连续方式施 加到可扩张构件的仅一部分，例如囊体的表面。在回缩时，涂层和/或治疗剂被递送至分立 的或更局部的部位。相比之下，当涂层和/或治疗剂以均匀分布施加到可扩张构件的整个 表面时，可以实现涂层和/或治疗剂从可扩张构件的整个圆周的更均匀递送。
[0097] 因此，本发明的一个实施例包括药物递送系统，该系统包括：诸如囊体的可扩张构 件，该可扩张构件可包括结构层和/或基底、包含至少一种治疗剂的至少一个脱水或部分 脱水的亲水性涂层，所述涂层位于可扩张构件或结构层和/或基底上；以及外部护套，其带 有可由可扩张构件扩张的可渗透的微结构。在其未扩张状态下，护套为体液可渗透的，但限 制涂层和治疗剂穿过护套。在一个实施例中，在护套扩张之前，亲水性涂层变得至少部分地 水合，但涂层和治疗剂不穿过（或基本上穿过）外部未扩张护套。在扩张时，护套例如以如 本文所述方式回缩，并且涂层中的治疗剂被递送至治疗部位。在本发明的另一个实施例中， 护套的流体进入压力的降低通过由施加到所述外部护套的润湿剂对外部护套的润湿来实 现。在另一个实施例中，所述外部护套上的润湿剂包括聚（乙烯醇）（PVA)或肝素涂层。
[0098] 在本发明的另一个实施例中，可通过选择不需要润湿剂来根据本发明起作用的、 合适的多孔亲水性材料来定制护套的流体进入压力。例如，包括膨胀型官能化TFE共聚物 的亲水膜可用来构造护套。这样的膜公开于美国专利公开2012/0035283中，该专利据此全 文以引用方式并入。
[0099] 在本发明的另一个实施例中，疏水性药物被一种或多种增溶剂多价螯合或络合， 使得当递送至预期组织部位时，药物从增溶剂分离并结合到组织。这样的增溶剂是本领域 已知的（参见，例如美国专利公开20080118544)。
[0100] 在另一个实施例中，所述涂层包括亲水性组分。在另一个实施例中，所述涂层包括 选自由苄索氯胺、泊洛沙姆-188、聚乙二醇、水杨酸钠和羟丙基-β -环糊精组成的组的至 少一种化合物。在另一个实施例中，所述治疗剂为亲水剂。在另一个实施例中，所述治疗剂 为疏水剂。在另一个实施例中，所述治疗剂为紫杉醇或紫杉烷畴-结合药物。在另一个实 施例中，所述可扩张构件还包括结构层。在另一个实施例中，所述结构层包括所述涂层和治 疗剂。
[0101] 如本文所用，术语"快速的"和"快速地"是指临床上相关的时间段，例如小于约5. 0 分钟。在另一个实施例中，术语"快速的"和"快速地"在本文中被限定为表示约90秒、约 60秒、约50秒、约45秒、约30秒、约20或约10秒。
[0102] 在一些实施例中，外部护套将不会被完全湿透。如下文进一步描述的，外部护套的 非常小的微观区域可被湿透。如本文所用，术语"微观润湿"是指润湿（即，空气被液体流 体代替）的外部护套的小区域，但这些润湿区域小到使得可由润湿的材料的半透明度（取 决于材料）指示的这种润湿将是肉眼不可见的。在一个实施例中，外部护套由可发生微观 润湿的ePTFE构成，并且因此，外部护套不会变得半透明。在外部护套处于其第一直径时会 发生微观润湿，并且微观润湿可以有助于涂层的预水合。如下文将进一步描述的，这发生在 微孔大到足以允许由流体移置空气所在的外部护套的区域中。
[0103] 如本文所用，术语"宏观润湿"是当外部护套被润湿并且润湿可由肉眼检测到（例 如由构成外部护套的ePTFE的至少一部分变得半透明）时。宏观润湿可以是
[0104] 在一些情况下，通过设计或由于制造上的偏差，外部护套可具有允许由流体微观 润湿的孔。这允许流体通过外部护套进入并到达涂层，由此使涂层预水合。因此，随着本发 明的剂递送构造被追踪至所需位置，体液可使脱水或部分脱水的亲水性涂层预水合。因此， 本发明的一个实施例有助于在本发明的剂递送构造被追踪至所需位置时由体液提供的亲 水性涂层的预水合。如本文所用，术语"预水合"意指在可扩张构件和外部护套处于其第一 未扩张状态的同时亲水性涂层被水合或部分地水合。在该实施例中，在其第一未扩张状态 下，涂层和/或治疗剂不会以显著的量释放到位于外部护套外部的区域。本领域的技术人 员应当理解，预水合可能完全地或部分地在引入患者体内之前的装置制备期间实现。
[0105] 根据微结构或涂层和治疗剂配方的性质，由于诸如ePTFE的微孔结构的制造上的 可变性，仅依靠微孔的微结构可能不足以实现所需的预水合。因此，在一个实施例中，用润 湿剂处理外部护套的一部分（外部区域）。合适的润湿剂包括亲水性涂层或本领域熟知的 其它润湿剂。由"吸入有"、"填充有"润湿剂或由润湿剂处理的那部分护套在与体液接触时 将被瞬间（即，在小于约10秒内）湿透（"点润湿"）。这又允许所述体液穿过护套并进入 亲水性涂层，由此造成所述涂层水合或部分水合。在另一个实施例中，亲水性涂层将完全水 合，即使采用这样的"点润湿"。这是因为与涂层接触的甚至少量体液也快速地在涂层上输 送，从而在一定程度上使涂层水合。由于护套的其余部分保持未扩张和/或未润湿，新水合 或部分地水合的涂层基本上保持在外部护套的内部上，直到其通过上文所述机制扩张。在 另一个实施例中，所述流体是能穿过外部护套并在脱水涂层上冷凝的蒸汽。在该实施例中， 外部护套可能不会变湿，但允许涂层水合。在另一个实施例中，用润湿剂调理外部护套可 以沿着外部护套的长度和表面区域变化和/或图案化，从而使所述外部护套的润湿为不均 匀的。这可以帮助调整润湿的速率、递送的速率和/或递送的所述治疗剂/涂层的量。在 一个实施例中，以沿外部护套的表面的图案用润湿剂部分地调理外部护套，以允许"近乎瞬 间"润湿（即，在小于约20秒内）。
[0106] 在其它实施例中，整个外部护套被润湿剂处理、吸入有和/或填充有润湿剂，该润 湿剂可被交联以允许外部护套在与水介质接触之后的瞬间润湿（即，在小于约10秒内），如 在美国专利7, 871，659和美国专利5, 897, 955中所描述的，这两份专利以引用方式全文并 入本文中以用于各种目的。在一个实施例中，所述润湿剂包括但不限于聚（乙烯醇）、聚乙 二醇、肝素、肝素涂层（例如，美国专利6, 461，665中所描述那些）、聚丙二醇、葡聚糖、琼脂 糖、海藻酸盐、聚丙烯酰胺、聚缩水甘油、聚（乙烯醇-共-乙烯）、聚（乙二醇-共-丙二 醇）、聚（醋酸乙烯酯-共-乙烯醇）、聚（四氟乙烯-共-乙烯醇）、聚（丙烯腈-共-丙 烯酰胺）、聚（丙烯腈-共-丙烯酸-共-丙烯脒）、聚丙烯酸、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙 烯吡咯烷酮、聚羟乙基异丁烯酸酯和聚砜、以及它们单独的或组合的共聚物。然而，水合的 或部分水合的涂层和/或治疗剂不会被显著地转移（或仅少量可以转移）通过处于其第一 未扩张状态的外部护套，因为外部护套具有闭合的微结构，和/或因为不存在迫使水合的 或部分水合的涂层向外转移（例如，向外推动）的背压。
[0107] 在本发明的另一个实施例中，护套的流体进入压力可通过选择不需要润湿剂来根 据本发明起作用的合适的多孔亲水性材料来调控。例如，包括膨胀型官能化TFE共聚物的 亲水隔膜可用来构造护套。这样的隔膜公开于美国专利公开2012/0035283中，该专利据此 全文以引用方式并入。
[0108] 在一个实施例中，所述外部可回缩护套的各部分可容许所述涂层在扩张期间穿过 微结构。不受特定理论的限制，转移通过微结构可通过多个因素便利化，例如，来自下方的 可扩张构件的压力、充当润湿剂的亲水性涂层、来自张紧的外部护套的向下压力、当扩张发 生时在外部护套和涂层的界面处的剪切力、以及紧密的微结构的开口。这样，可选择性渗透 的隔膜的选择率可通过这些因素来改变。在一个实施例中，一旦亲水性涂层开始变得水合 或完全水合，如图2A和2B所示，在其第一状态下的外部护套的紧密孔隙度就会充当对水 合的或部分水合的涂层和/或与其相关联的治疗剂的大量流体转移的屏障。然而，在扩张 (即，医用囊体充胀）时，微孔的打开（如图2C和2D所示）与压力驱动的扩张、水合的或 部分水合的亲水性涂层快速地移置在外部护套的至少一部分内的空气（即，涂层使外部护 套湿透）、涂层或涂层和治疗剂的转移的组合通过在扩张之后仍覆盖可扩张构件的一部分 的外部护套的各部分而发生。在该实施例中，亲水性涂层选自这样的组：其在为亲水性的同 时也与护套材料相容以影响护套润湿并随后有助于涂层有效地转移进入和通过护套的微 结构。涂层与（一种或多种）护套材料的这种相容性可受到调控，以满足所需的润湿特性 (参见例如美国专利5, 874, 165,该专利以引用方式并入本文中以用于各种目的）。
[0109] 应当理解，本发明的剂洗脱构造在其操作上不是双重的。相反，虽然流体转移可以 在离散的时点开始，但转移速率将根据外部护套的微结构变化（例如，打开和/或关闭、为 湿的或者保持部分地润湿的等）的程度（和时间段）而变化。这样的变化可以例如通过改 变半柔顺的可扩张构件的压力而控制。这样的转移速率也可以在外部护套的表面上可变地 分布。例如，通过选择在一个区域中相比另一个区域提供不同的孔尺寸或孔密度的外部护 套材料，在每个区域之间的转移速率将是不同的。在另一个示例中，外部护套可包括复合物 或材料的组合，每种材料具有自自身的孔特性。具有基本上一致的孔尺寸和密度的外部护 套也可被修改，以提供可变地分布的转移，例如通过在护套的一个表面区域中形成微内孔、 同时让剩余区域保持不修改。如本文所用，微内孔是直接穿过护套的成形的洞，并且可由任 何已知的技术（例如，激光穿孔）来形成。
[0110] 在另一个实施例中，所述外部护套具有小穿孔、洞、狭缝、较大的孔或任何其它缺 陷，其允许体液将亲水性涂层预水合，而在囊体处于第一状态时基本上不允许任何治疗剂 或涂层颗粒被释放到血流中。例如，外部护套可包括多个增强的微内孔。增强的微内孔可 通过将包括ePTFE的外部护套激光穿孔来形成，该ePTFE在其表面上具有氟化乙丙烯（FEP) 的不连续层。涂有FEP的ePTFE描述于美国专利第5, 735, 892号中，该专利以引用方式全 文并入本文中。来自该层的热量会使FEP沿微内孔的周界熔融。FEP熔融可用作增强物，使 得当可扩张构件扩张时孔仅可以最少地或可忽略地增加尺寸。在一个实施例中，微内孔可 以是通道或通路，水合的或部分水合的涂层在扩张时可通过其递送至周围组织。在这样的 实施例中，外部护套无需回缩。如本文所用，微内孔是直接穿过护套的成形的孔洞，并且可 由任何已知的技术（例如，激光穿孔）来形成。相比之下，微孔通常是蜿蜒的并且是材料的 微结构的一部分。
[0111] 在一个实施例中，来自下方囊体的充胀介质经由灌注的受控释放也可用来使涂层 预水合。在另一个实施例中，预水合由于在可扩张构件和外部护套之间的密封件的有意泄 漏而发生。
[0112] 在另一个实施例中，外部护套的微孔性质和/或"可润湿性"可以仅在外部护套 的一个或多个部分上分布。例如，微孔护套材料的表面上的某些位置可填充有另一种材料 (例如，硅树脂和/或聚氨酯）并且变得无微孔和/或不可润湿，但使未填充区域保留微孔。 类似地，护套表面结构中的变化（例如，来自表面的"图案化"）也可以选择性地定位以形成 不可润湿的护套区域。对护套的这种修改在控制所述外部护套变湿的速率的情况中可能是 有用的。因此，所述外部护套可被修改成具有在整个外部护套上的不同渗透性，或者可被图 案化，以使得在整个外部护套上的不同位置处允许不同的渗透性。
[0113] 在另一个实施例中，外部护套在被插入患者体内之前通过规定的准备程序浸透。 在该实施例中，所述剂递送构造在为所述构造供应的无菌液体（例如，生理盐水）中或在患 者自身的血液中被预润湿。
[0114] 在本发明的另一个实施例中，所述涂层包括至少一种亲水性组分，其升高疏水性 治疗剂的溶点。如本文所用，术语"升高疏水性治疗剂的溶点"意指在室温和标准大气环 境条件下、在纯净的去离子水中的疏水性治疗剂的浓度存在比所述治疗剂的最大溶解度 高至少10%的增加。这通常是由于存在允许提高溶解度的附加的剂（即，所述涂层中的 亲水性组分）。这仍然允许治疗剂的一部分不溶解到水中。例如，紫杉醇在室温下在纯净 的去离子水中具有在水中约〇.4μΜ的溶解度极限。浓度60% (水中的重量/体积（w/ V))的羟丙基-β-环糊精的添加将溶液中的紫杉醇的增溶浓度升高至大约4mM，远高于 10% 的溶解度增加 （Sharma 等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(药物科学杂 志）84, 1223(1995))。
[0115] 如本文所用，重量百分比（重量％)是在去除溶剂后的涂层和/或治疗剂的干重。 在一个实施例中，包括苄索氯胺和诸如紫杉醇的疏水剂的配方，对于所述疏水剂的优选范 围为从约1重量％至约70重量％。在另一个实施例中，诸如紫杉醇的所述疏水剂范围从 约40重量％至约70重量％。在另一个实施例中，诸如紫杉醇的所述疏水剂范围从约20重 量％至约40重量％。在另一个实施例中，诸如紫杉醇的所述疏水剂范围从约1重量％至约 20重量％。在另一个实施例中，苄索氯胺和诸如紫杉醇的疏水剂的所述配方小于诸如紫杉 醇的所述疏水剂的20重量％。在另一个实施例中，所述疏水性治疗剂选自由紫杉烷域-结 合药物组成的组，例如紫杉醇和雷帕霉素。
[0116] 在另一个实施例中，泊洛沙姆和诸如紫杉醇的疏水剂的配方范围为诸如紫杉醇的 所述疏水剂的从约1重量％至约70重量％、从约1重量％至约50重量％、从约1重量％至 约40重量％、从约10重量％至约20重量％。
[0117] 在另一个实施例中，泊洛沙姆、PEG和诸如紫杉醇的疏水剂的配方的范围从：诸如 紫杉醇的疏水剂的约1重量％至约70重量％、约1重量％至约50重量％、或约8重量％至 约40重量％ ;PEG的约1重量％至约55重量％、约1重量％至约40重量％、或约5重量％ 至约30重量％;以及泊洛沙姆（泊洛沙姆-188)的约1重量％至约70重量％、约20重量％ 至约70重量％、约20重量％至约60重量％。在另一个实施例中，所述疏水性治疗剂选自 由紫杉烷域-结合药物组成的组，例如紫杉醇和雷帕霉素。
[0118] 在一个实施例中，本发明的剂递送构造包括涂层，其包括苄索氯胺和疏水性治疗 剂，其中，所述疏水性治疗剂小于干涂层的40重量％。在