使用半胱胺制品治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法
【专利说明】使用半胱胺制品治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH)的方法
[0001] 本申请是申请日为2008年11月28日，发明名称为"使用半胱胺制品治疗非酒精 性脂肪性肝炎（NASH)的方法"的中国专利申请200880125923. 2的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 该申请要求于2007年11月30日提交的美国临时申请号60/991，517和于2008 年7月31日提交的美国临时申请号61/085, 397的优先权，每一公开全部通过引用并入本 文。
技术领域
[0004] 本发明一般地涉及使用半胱胺制品治疗脂肪肝疾病的材料和方法。
【背景技术】
[0005] 脂肪肝疾病（或脂肪性肝炎）常常与过度的酒精摄入或肥胖有关，但是也有其他 原因，例如代谢缺陷，包括胰岛素抵抗和糖尿病。脂肪肝起因于肝脏细胞液泡内甘油三酯脂 肪积累，这导致肝功能的降低，并且可能导致肝硬化或肝癌。
[0006] 非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)代表在没有酒精滥用情况下的一系列疾病。当前还 没有可用的对于脂肪肝疾病，例如NAFLD和NASH的满意治疗。
【发明内容】
[0007] 本公开提供治疗患有脂肪肝疾病的受试者的方法，包括施用治疗有效量的半胱胺 组合物。在一个实施方案中，脂肪肝疾病选自非酒精性脂肪酸肝疾病（NAFLD)、非酒精性脂 肪性肝炎（NASH)、肝炎引起的脂肪肝疾病、肥胖症引起的脂肪肝疾病、糖尿病引起的脂肪肝 疾病、胰岛素抵抗引起的脂肪肝疾病、高甘油三酯血症引起的脂肪肝疾病、无 β脂蛋白血 症、糖原贮积病、韦-克病、沃尔曼病、妊娠急性脂肪肝和脂肪营养不良。在另一实施方案 中，半胱胺组合物的总日剂量是大约0. 5-1. Og/m2。在又一实施方案中，半胱胺组合物以每 天4次或更少次数的频率施用（例如每天1次、2次或3次）。在一个实施方案中，组合物是 向小肠提供增加递送半胱胺或半胱胺衍生物的缓释或控释剂型。缓释或控释形式可提供这 样的半胱胺或半胱胺衍生物或其生物学活性代谢物C max，其比由包含相同量半胱胺或半胱 胺衍生物的立即释放剂型所提供的Cmax高至少大约35%、50%或75%。在又一实施方案中， 缓释或控释剂型包含当组合物到达受试者的小肠或者胃肠道中PH大于大约4. 5的区域时 释放半胱胺组合物的肠溶衣。例如，包衣可以选自聚合明胶、虫胶、甲基丙烯酸共聚物类型 C NF、丁酸纤维素邻苯二甲酸醋、邻苯二甲酸氢纤维素 （cellulose hydrogen phthalate)、 丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP)、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯 (CAP)、1，2, 4 一苯三甲酸醋酸纤维素（CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基 纤维素醋酸酯、二氧丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素（CMEC)、羟丙基甲基纤维 素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS)、和通常从丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基 丙烯酸乙酯与丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物形成的丙烯酸聚合物和共聚物。组合物可 以经口或肠胃外施用。在另一实施方案中，所述方法导致与施用半胱胺组合物之前的水平 相比肝纤维化改善。在又一实施方案中，所述方法导致肝脂肪含量减少、肝硬化发病率或进 展降低或肝细胞癌发病率降低。在一个实施方案中，所述方法导致与施用半胱胺组合物之 前的水平相比肝脏氨基转移酶水平降低。在再一实施方案中，施用导致与治疗前水平相比 肝脏转氨酶降低近似10%至40%之间。在又一实施方案中，施用导致所治疗患者中丙氨酸 或天冬氨酸氨基转移酶水平降低至高于正常ALT水平近似30 %、20 %或10 %，或处于正常 ALT水平。在仍然另一实施方案中，施用导致与使用半胱胺组合物的治疗前水平相比血清铁 蛋白水平降低。本公开的方法和组合物还可以包括施用与半胱胺组合物组合的第二试剂以 治疗脂肪肝疾病。受试者可以是成人、青少年或儿童。
[0008] 在一个方面中，本公开提供治疗患有脂肪肝疾病--包括NAFLD或NASH--的患 者的方法，包括施用治疗有效量的包含半胱胺制品的组合物。本公开方法还包括半胱胺制 品在制备治疗脂肪肝疾病的药物中的用途，和半胱胺制品在制备用于与治疗脂肪肝疾病的 第二试剂组合施用的药物中的用途。还包括用于治疗脂肪肝疾病的第二试剂在制备用于与 半胱胺制品组合施用的药物中的用途。还提供试剂盒，包含用于治疗脂肪肝疾病的半胱胺 制品和任选的用于治疗脂肪肝疾病的第二试剂、和在治疗脂肪肝疾病中使用的说明书。术 语"脂肪肝疾病"可包括或排除NASH。
【附图说明】
[0009] 图1显示在喂食高脂肪食物（HFD)达8天的动物中，以0、75和250mg/kg/天腹膜 内递送半胱胺的治疗对天冬氨酸氨基转移酶（AST)水平的影响。也显示了没有喂食HFD的 对照动物的AST水平。该图描述了来自在研宄第-1天（"pre"）和在研宄第8天（SD8)收 集的血液样品的平均AST值。
[0010] 图2显示在喂食HFD达8天的动物中，以0、75和250mg/kg/天腹膜内递送半胱胺 的治疗对胆固醇水平的影响。也显示了没有喂食HFD的对照动物的胆固醇水平。该图描述 了来自在研宄第-1天（"pre"）和在研宄第8天（SD8)收集的血液样品的平均胆固醇值。
[0011] 图3显示在喂食HFD达8天的动物中，以0、75和250mg/kg/天腹膜内递送半胱胺 的治疗对低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-胆固醇）水平的影响。也显示了没有喂食HFD的 对照动物的LDL-胆固醇水平。该图描述了来自在研宄第-1天（"pre"）和在研宄第8天 (SD8)收集的血液样品的平均LDL-胆固醇值。
[0012] 图4显示在喂食HFD达8天的动物中，以0、75和250mg/kg/天腹膜内递送半胱胺 的治疗对乳酸脱氢酶（LDH)水平的影响。也显示了没有喂食HFD的对照动物的LDH水平。 该图描述了来自在研宄第-1天（"pre"）和在研宄第8天（SD8)收集的血液样品的平均 LDH 值。
[0013] 图5显示在喂食HFD达8周的动物中，以0、25、75和250mg/kg/天的靶剂量通过饮 水递送半胱胺的治疗对AST水平的影响。也显示了没有喂食HFD的对照动物的AST水平。 该图描述了来自在研宄第-1天（"第〇周"）和所指出周数（第2、4、6或8周）的最后一 天收集的血液样品的平均AST值土 SEM。
[0014] 图6显示在喂食HFD达8周的动物中，以0、25、75和250mg/kg/天的靶剂量通过饮 水递送半胱胺的治疗对LDH水平的影响。也显示了没有喂食HFD的对照动物的LDH水平。 该图描述了来自在研宄第-1天（"第O周"）和所指出周数（第2、4、6或8周）的最后一 天收集的血液样品的平均LDH值土 SEM。
[0015] 图7显示在喂食HFD达8周的动物中，以0、25、75和250mg/kg/天的靶剂量通过 饮水递送半胱胺的治疗对高密度脂蛋白胆固醇（HDL-胆固醇）水平的影响。也显示了没有 喂食HFD的对照动物的HDL-胆固醇水平。该图描述了来自在研宄第-1天（"第0周"）和 所指出周数（第2、4、6或8周）的最后一天收集的血液样品的平均HDL-胆固醇值土SEM。
【具体实施方式】
[0016] 如本文和后附权利要求书中所使用，单数形式"一（a) "、"一（an) "和"该（the) " 包括复数形式，除非上下文另外明确指出。因此，例如当提到"一衍生物"时包括多种此类 衍生物，并且当提到"一受试者"时指一个或一个以上受试者，等等。
[0017] 同样，除非另外说明，"或"意思是指"和/或"。同样，"包含"和"包括"可互换并 且不旨在是限制性的。
[0018] 应更进一步地理解，当多个实施方案的描述使用术语"包含"时，本领域技术人员 应理解，在一些特定实例中，实施方案可以备选地使用短语"基本上由…组成"或者"由…组 成"加以描述。
[0019] 除非另外指出，本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与该公开所属领域普 通技术人员通常理解的含义相同的含义。虽然与本文所述的那些方法和材料相似的或等效 的方法和材料可以用于实施所公开的方法和组合物，但是在本文描述了示例性的方法、装 置和材料。
[0020] 上面以及通篇讨论的出版物被提供，仅仅是因为它们在本申请申请日前公开。在 此不能解释为承认发明人由于在先公开而没有权利占先于此类出版物。
[0021] 本公开提供可缓解患有这些疾病的患者的与脂肪肝疾病相关症状的新治疗剂。本 公开提供半胱胺组合物，其为需要治疗的患者提供有效的治疗。
[0022] 下列文献向技术人员提供了在本公开中所使用诸多术语的一般定义：Singleton 等，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY(第2版，1994) ;THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(Walker编，1988) ;THE GLOSSARY OF GENETICS， 5TH ED.，R. Rieger，等（编者），Springer Verlag (1991);以及 Hale 和 Marham，THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BI0L0GY(1991)。
[0023] 半胱胺是蛋白质谷胱甘肽（GSH)前体的前体，并且当前经FDA批准用于治疗胱氨 酸贮积症、溶酶体内胱氨酸贮积症。在胱氨酸贮积症中，半