专利名称：非酒精性脂肪肝炎的预防或治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种非酒精性脂肪性肝病、尤其是非酒精性脂肪肝炎的预防或治疗齐U，包含异丁司特(ibudilast)作为活性成分。
背景技术：
所谓非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指的是包括非饮酒者出现的与酒精性肝病相类似的脂肪肝在内的所有脂肪肝类疾病。NAFLD患者肝中的脂肪酸合成的诱发持续增加。肝中的脂肪酸合成被认为是引起代谢综合征的脂肪肝形成中的重要因素之一(非专利文献I)。此外，SREBP-1是调节肝的脂肪酸合成的一种关键的转录因子，它在肝内的过度表达使小鼠出现脂肪肝(非专利文献2)。与此相反，已知SREBP-1的敲除可减弱小鼠的脂肪肝(非专利文献3)。通常，NAFLD被大致分为预后良好的单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎(NASH)，NASH伴有与预后不良相关联的炎症和纤维化，且NASH被认为是一种重症型NAFLD (非专利文献4-7)。已提出的NASH的发病及发展机理包括目前的二次冲击理论(two hit theory)(非专利文献4)。在二次冲击理论中，由环境和遗传因素作为“第一次冲击”而形成单纯性脂肪肝，在该状态下由脂肪肝引起的氧化应激和炎性细胞因子作为“第二次冲击”，而使NASH发病并发展(非专利文献8 和9)。作为NASH病理基础的代谢综合征的治疗是重要的。因此，有人使用了胰岛素增敏齐U、抗氧化剂、降脂剂、保肝剂和血管紧张素II受体拮抗剂进行治疗(非专利文献4)。然而，也有人认为到目前为止在NASH的治疗策略中，尚未有具有可推荐的迹象的药物。例如，胰岛素增敏剂、吡格列酮被期望用作NASH的治疗剂。但是，根据III期(PIVENS)的结果来看，吡格列酮对纤维化并无改善，无法达到原标准(非专利文献10)。此外，还有吡格列酮的副作用，如骨折风险、体重增加以及心力衰竭的恶化或发病的担心(非专利文献11)。另一方面，异丁司特作为脑血管障碍改善剂、支气管哮喘治疗剂和变应性结膜炎治疗剂被广泛应用于临床中，其安全性也得到确认。作为异丁司特的作用，已知有多种作用，例如增强环前列腺素(PGI2)的脑血管弛缓作用(非专利文献12)、增强血小板凝集抑制作用(非专利文献13)、气道收缩抑制效果、白细胞三烯拮抗作用、白细胞三烯游离抑制作用(非专利文献14)、PDE抑制作用(专利文献I)以及游走抑制因子(MIF)的活性的抑制作用(非专利文献15)。然而，对于脂肪性肝病、NAFLD、NASH和脂肪肝的效果不为人知。引文列表专利文献专利文献1:W02004/050091非专利文献
非专利文献I =Shinji, T.等人，2005，J.Clin.1nvest.，115:1139-1142非专利文献2 =Shimano, H.等人，1996，J.Clin.1nvest.,98:1575-1584非专利文献3:Yahagi，N.等人，2002，J.Biol.Chem.，277:19353-19357非专利文献4:Toshi ji Saibara 等人，Nash Shinryo best approach (NASH 治疗的最好方法)，中外医学社(Chuga1-1gakusha)，2008年12月5日非专利文献5:Schaffner, F.等人，1986，Prog.Liver.Dis.,8:283-298非专利文献6:Neuschwander-Tetri, B.Α.等人，2003,Hepatology, 37: 1202-1219非专利文献7:Erickson，S.K.等人，2009，J.Lipid.Res.，50:S412_416非专利文献8:Day, C.P.等人，1998, Gastroenterology, 114:842-845非专利文献9:Browning, J.D.等人，2004, J.Clin.1nvest.，114: 147-152非专利文献10:Sanyal, A.J.等人，2010，N.Engl.J.Med.，362:1675-1685
非专利文献11:Harrison, S.A.等人，2010, Hepatology, 51:366-369非专利文献12:0hashi, Μ.等人，1986, Arch.1nt.Pharmacodyn.Ther., 280:216-229非专利文献13:0hashi, Μ.等人，1986, Arch.1nt.Pharmacodyn.Ther., 283:321-334非专利文献14:Mitsuo Ohashi, 1989, Zensoku (哮喘)，2:103-107非专利文献15:Cho,Y.等人，2010，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 107:11313_11318。
发明内容
发明要解决的问题本发明的目的是提供一种脂肪性肝病的预防或治疗剂，其对于NAFLD、尤其NASH是有效的。解决问题的方案本发明人等发现异丁司特可改善作为NASH主要病理状况的脂肪肝、肝炎和肝纤维化的所有症状，由此而完成本发明。SP，本发明涉及以下(1)至⑷:(1) 一种脂肪性肝病的预防或治疗剂，其包含异丁司特作为活性成分。(2)如1)所述的预防或治疗剂，其中脂肪性肝病是非酒精性脂肪性肝病。(3)如(2)所述的预防或治疗剂，其中非酒精性脂肪性肝病是非酒精性脂肪肝炎。(4)如(2)所述的预防或治疗剂，其中非酒精性脂肪性肝病是单纯性脂肪肝。发明效果由于本发明的脂肪性肝病的预防或治疗剂包含异丁司特，因而它可抑制肝脏中的脂肪酸合成、脂肪肝、肝炎和肝纤维化的全部症状，并因此可有效预防或治疗NAFLD，尤其是NASH。
图1示出了异丁司特对肝脂肪酸合成的效果(10和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值土标准误差(η = 5 6，与赋形剂相比< 0.05)。
图2示出了异丁司特对肝甘油三酸酯含量的效果(10和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值土标准误差(η = 5 6，与赋形剂相比< 0.05)。图3示出了异丁司特对肝甘油三酸酯含量的效果(10、30和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值土标准误差(η = 6，与赋形剂相比< 0.05)。图4示出了异丁司特对肝中TNFamRNA表达的效果(10、30和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值土标准误差(η = 9 10，与赋形剂相比< 0.05)。图5示出了异丁司特对肝中MCP-1mRNA表达的效果(10、30和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值土标准误差(η = 9 10，与赋形剂相比*p< 0.05)。图6示出了异丁司特对肝中IL-1 PmRNA表达的效果(10、30和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值土标准误差(η = 9 10，与赋形剂相比< 0.05)。图7示出了异丁司特对肝中TGF PmRNA表达的效果(10、30和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值土标准误差(η = 9 10，与赋形剂相比*p< 0.05)。图8示出了异丁司特对肝中colIalmRNA表达的效果(10、30和100mg/kg,—日两次给药)。数值是平均值土标准误差(η = 9 10，与赋形剂相比< 0.05)。
具体实施例方式以下将详细描述本发明。本发明的脂肪性肝病的预防或治疗剂包含异丁司特作为活性成分。异丁司特是如下式(I)所示的已知化合物，并可依据已知的制备方法制得(如JP-B-52-29318)。
权利要求
1.脂肪性肝病的预防或治疗剂，其包含异丁司特作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的预防或治疗剂，其中脂肪性肝病是非酒精性脂肪性肝病。
3.根据权利要求2所述的预防或治疗剂，其中非酒精性脂肪性肝病是非酒精性脂肪肝炎。
4.根据权利要求2所述的预防或治疗剂，其中非酒精性脂肪性肝病是单纯性脂肪肝。
全文摘要
本发明的目的是提供一种脂肪性肝病、优选是NAFLD、更优选是NASH的预防或治疗剂。本发明提供了一种脂肪性肝病的包含异丁司特作为活性成分的预防或治疗剂。
文档编号A61P29/00GK103189374SQ20118003951
公开日2013年7月3日 申请日期2011年8月11日 优先权日2010年8月12日
发明者松井敏行, 井出智广, 角田雅树, 绪形友美, 伊藤实 申请人:杏林制药株式会社