锌氨基酸卤化物漱口剂的制作方法
【专利说明】锌氨基酸卤化物漱口剂
[0001] 背景 牙侵蚀涉及因非细菌来源的酸攻击所致的牙结构的去矿化和损伤。侵蚀最初是在牙釉 质中发现，如果未加抑制的话，可能发展到下面的牙本质。以下可引起或恶化牙侵蚀：酸性 食物和饮料，暴露给含氯的泳池水，和胃酸反流。牙釉质是带负电荷的表面，其自然倾向于 吸引带正电荷的离子例如氢离子和钙离子，而抵抗带负电荷的离子例如氟离子。根据周围 唾液的相对pH，牙釉质将丢失或获得带正电荷的离子例如钙离子。通常唾液的pH介于7. 2 至7. 4。当pH降低和氢离子浓度变得相对高时，氢离子将置换牙釉质中的钙离子，形成磷酸 氢（hydrogen phosphate)(磷酸），其破坏牙釉质和产生多孔的海绵状粗糙表面。如果唾液 在延长的时间周期内保持酸性，则再矿化可能不会发生，牙齿将持续丢失矿物质，导致牙齿 减损，最终失去结构。
[0002] 牙本质过敏是响应暴露的牙本质的热量（热或冷）渗透、热量触觉组合、渗透和触 觉刺激等牙质表面的物理刺激的急性局部牙痛。牙本质暴露（其通常是因为牙龈退缩或牙 釉质损失所致）通常导致过敏。向表面开放的牙本质小管与牙本质过敏具有高度相关性。 牙本质小管从牙髓通向牙骨质。当牙根的表面牙骨质被侵蚀时，牙本质小管就暴露给外部 环境。暴露的牙本质小管提供了将流体流传递到牙髓神经的途径，这样的传递是由温度、压 力和离子梯度的变化所致。
[0003] 重金属离子，例如锌，抵抗酸攻击。在电化序中，锌排在氢之上，所以金属锌在酸性 溶液中将会反应，随着锌通过溶液，形成二价阳离子Zn 2+，释放氢气。在牙斑和龋齿研宄中 已经证明锌具有抗菌性质。
[0004] 可溶性锌盐，例如柠檬酸锌，已被用于洁齿组合物，参见例如美国专利号 6, 121，315,但具有若干劣势。溶液中的锌离子具有令人不快的涩口感，所以提供有效水平 的锌、且也具有可接受的感官性质的配方难以实现。最终，锌离子将会与阴离子型表面活性 剂例如月桂基硫酸钠反应，因此干扰了起泡和清洁。另一方面，氧化锌和不溶性锌盐，因其 不溶性而可能不利于将锌递送到牙齿。
[0005] 尽管现有技术公开了各种口腔组合物在治疗牙本质过敏、龋齿、和牙釉质侵蚀和 去矿化中的用途，但仍然需要在这类治疗中提供改进的性能的额外的组合物和方法。
[0006] 概沭 现已发现锌离子可以与氨基酸形成可溶性络合物。包含锌和氨基酸和任选阴离子和/ 或氧的络合物，形成可溶性阳离子部分，其反过来又可与卤化物或其它阴离子形成盐。当放 入配方中时，该络合物给牙釉质提供有效浓度的锌离子，从而保护其免遭侵蚀，减少细菌定 植和生物膜的发展，并为牙齿提供增强的光泽。此外，在使用后，所述配方提供可阻塞牙本 质小管的沉淀，从而降低牙齿的敏感性。尽管与含有不溶性锌盐的配方相比而言提供锌的 有效递送，但是，包含锌-氨基酸络合物的配方并不表现出与常规的使用可溶性锌盐的基 于锌的口腔护理产品相关的不良味道和口感，不良的氟化物递送，和不良的起泡和清洁。
[0007] 在一个具体的实施方案中，所述锌-氨基酸络合物是锌-赖氨酸-HCl络合物，例 如称为ZLC的新的络合物，其可以由氧化锌和赖氨酸盐酸盐的混合物形成。ZLC具有化学结 构[Zn(C6H14N2O2)2Cl] +Cr,并且可以存在于阳离子型阳离子（[Zn(C6H14N2O 2)2Cl]+)和氯化物 阴离子的溶液中，或者可以是固体盐，例如晶体，任选以一水合物或二水合物形式。
[0008] 本发明因此提供口腔护理组合物，例如漱口剂、口腔凝胶或洁齿组合物，所述口腔 护理组合物包含锌-氨基酸络合物，例如，锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如，ZLC。所述 组合物可以任选地进一步包含氟化物源和/或额外磷酸盐源。所述组合物可以配制在合适 的口腔护理配方中，例如常规洁齿剂、口腔凝胶或漱口剂基质，例如包含一种或多种的研磨 剂、表面活性剂、起泡剂、维生素、聚合物、酶、润湿剂、增稠剂、抗菌剂、防腐剂、调味剂、和/ 或着色剂。
[0009] 在具体的实施方案中，本发明提供漱口剂，其包含锌-氨基酸络合物例如锌-赖 氨酸-氯化物络合物，例如，ZLC。
[0010] 本发明还提供使用本发明的组合物以减少和抑制牙釉质的酸侵蚀，清洁牙齿，减 少细菌产生的生物膜和牙斑，减少牙龈炎，抑制龋齿和龋洞形成，和减少牙本质过敏的方 法；所述方法包括将本发明的组合物施用到牙齿。
[0011] 本发明还提供制备本发明的组合物的方法，包括在水溶液中混合锌离子源（例 如，ZnO)、氨基酸（例如，碱性氨基酸，例如，精氨酸或赖氨酸），和任选卤化物源，例如混合 氧化锌和赖氨酸盐酸盐，例如Zn:氨基酸的摩尔比为1:1至1:3,例如，1:2,并且如果存在， Zn:卤化物为1:1至1:3,例如，1:2 ;任选地分离所述离子络合物因此形成固体；和与漱口 剂基质混合。
[0012] 根据以下提供的详述，本发明的进一步的适用性领域将会是显而易见的。应当理 解，详述和具体实施例，尽管指出本发明的优选实施方案，但仅意图用于说明的目的而无意 限制本发明的范围。
[0013] 发明详沐 以下优选实施方案的描述仅仅是示例性质而无意限制本发明、其应用或用途。
[0014] 本发明因此在第一实施方案中提供漱口剂（组合物1)，其包含与氨基酸络合的 锌； 例如， 1. 1.组合物1，其中所述氨基酸选自游离或口腔可接受的酸加成盐形式例如盐酸盐形 式的赖氨酸、甘氨酸和精氨酸。
[0015] 1. 2.组合物1或1. 1，其中所述氨基酸是游离或口腔可接受的盐形式的碱性氨基 酸，例如，精氨酸或赖氨酸。
[0016] 1.3.任何前述组合物，其进一步包含与锌和氨基酸以离子缔合的卤化物。
[0017] 1. 4.任何前述组合物，其中Zn:氨基酸的摩尔比为3:1至1:5,例如，约1:2,并且 如果存在，Zn:卤化物的摩尔比为3:1至1:3,例如，约1:2。
[0018] 1. 5.任何前述组合物，其中在所述组合物施用后，在原位完整或部分地形成所述 锌-氨基酸络合物。
[0019] 1. 6.任何前述组合物，其中在所述组合物配制后，在原位完整或部分地形成所述 锌-氨基酸络合物。
[0020] 1. 7.任何前述组合物，其中所述氨基酸是赖氨酸。
[0021] 1. 8.任何前述组合物，其中锌的存在量为所述组合物重量的0. 05至10%，任选为 所述组合物重量的至少0. 1、至少0. 2、至少0. 3、至少0. 4、至少0. 5、至少1、至少2、至少3， 或至少4直至10%，例如，约1-3重量％，例如，约2-2. 7重量％。
[0022] 1.9.任何前述组合物，其中氨基酸的存在量为所述组合物重量的0.05至30%，任 选地至少0. 1、至少0. 2、至少0. 3、至少0. 4、至少0. 5、至少1、至少2、至少3、至少4、至少 5、至少10、至少15、至少20直至30重量％，例如，约1-10重量％。
[0023] 1. 10.任何前述组合物，其中锌与氨基酸的摩尔比为2:1至1:4,任选地1:1至 1:4、1:2 至 1:4、1:3 至 1:4、2:1 至 1:3、2:1 至 1:2、或 2:1 至 1:1，例如，约 1:2 或 1:3。
[0024] 1. 11.任何前述组合物，其包含与锌和氨基酸以离子缔合的卤化物，其中所述卤 化物选自氟、氯、及其混合物。
[0025] 1. 12.任何前述组合物，其中所述锌氨基酸络合物是锌赖氨酸氯化物络合物（例 如，（ZnLys2Cl) +Cr或（ZnLys3)2+Cl2)或锌精氨酸氯化物络合物。
[0026] 1. 13.任何前述组合物，其中所述锌氨基酸络合物是锌赖氨酸氯化物络合物，例 如，ZLC，例如，化学结构为[Zn (C6H14N2O2) 2C1]+ Cr的锌赖氨酸氯化物络合物，或在阳离子型 阳离子（例如，[Zn(C6H14N 2O2)2Cl]+)和氯化物阴离子的溶液中，或以固体盐形式，例如，晶体 形式，任选以一水合物或二水合物形式。
[0027] 1. 14.任何前述组合物，其在配方中基本上澄清，但当稀释时变浑浊。
[0028] 1. 15.任何前述组合物，其中所述锌-氨基酸络合物以有效量存在，例如其量为 锌重量的0. 1-4%，例如，锌重量的约0. 1-1%。
[0029] 1. 16.任何前述组合物，其进一步包含有效量的氟离子源，例如，提供50至3000 ppm氟化物。
[0030] 1. 17.任何前述组合物，其进一步包含有效量的氟化物，例如，其中所述氟化物是 选自以下的盐：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺（例 如，Ν' -十八烷基二亚甲基二胺-N, N, Ν' -二（2-乙醇）-二氢氟化物）、氟化按、氟化钦、六 氟硫酸盐、及其组合。
[0031] 1. 18.任何前述组合物，其包含有效量的一种或多种碱性磷酸盐，例如，钠、钾或 钙盐，例如，选自碱性二碱式磷酸盐和碱性焦磷酸盐，例如，选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、 磷酸钙二水合物、焦磷酸