包含醋酸乌利司他的共微粉化产物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及醋酸乌利司他（ulipristal acetate)的一种新盖伦剂型（galenic form)，更具体地说，涉及一种共微粉化（co-micronization)产物，以及涉及一种含有所述 盖伦剂型的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 醋酸乌利司他（简称为UPA)对应于17 a-乙酰氧基-110-[4-(N，N-二甲基氨 基）-苯基]-19-去甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮（IUPAC命名法），且具有如下化学式：
[0003]
[0004] 其合成阐述于专利EP 0 422 100及专利申请EP 1 602 662等等。
[0005] 醋酸乌利司他为一种合成的选择性孕酮受体调节剂。藉由其对孕酮受体的作 用，醋酸乌利司他能够藉由抑制排卵或延迟排卵的方式发挥避孕作用。临床研宄表明，当 醋酸乌利司他在发生无保护性交或弱保护性交后120小时内以30mg的单次剂量给药时， 可防止意外怀孕（Glasier 等人，Lancet. 2010, 375 (9714) : 555-62 ;Fine 等人，Obstet Gynecol，2010, 115:257-63)。醋酸乌利司他因此被批准作为紧急避孕药，并以商品名称 E丨丨aOne?在欧洲进行销售。
[0006] 现有技术中已提出了醋酸乌利司他的其他治疗应用。最近的临床试验表明，长期 给药醋酸乌利司他（以每天5毫克或10毫克的剂量）可显著减少与子宫肌瘤相关的症状， 并提供比参考治疗（即醋酸亮丙瑞林（leuprolide acetate))的治疗益处更大的治疗益处 (Donnez等人，N Engl J Med. 2012 ;366 (5) :421-32)。基于这些临床试验，欧洲药品管理局 (EMEA)于2012年2月批准将专利药Esmya? (5毫克醋酸乌利司他）用于手术前治疗与 子宫肌瘤相关的症状。
[0007]目前销售的药物组合物包含微粉化形式的醋酸乌利司他。
[0008] 专利药Esmya?以无包衣片剂形式提供，其包含5毫克微粉化的醋酸乌利司他以 及如下赋形剂：微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、滑石及硬脂酸镁。
[0009] EllaOne?，就其本身而言，以无包衣片剂形式提供，其包含30毫克微粉化的醋酸 乌利司他以及如下赋形剂：乳糖一水合物、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。
[0010] 其他药物组合物已描述于国际专利申请WO 2010/066749中。
[0011] 开发适合用于醋酸乌利司他给药的新盖伦剂型，仍然是醋酸乌利司他的治疗用途 及避孕用途所面临的一大挑战。
[0012] 在此方面，目前需要一种含醋酸乌利司他且具有适当的释放性质及适当的生物利 用度的新药物制剂。
【发明内容】
[0013] 本发明的主题是一种共微粉化产物，其包括（i)选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利 司他的代谢物、及其混合物组成的群组的活性成分，以及（ii)药物学上可接受的固体表面 活性剂。
[0014] 在某些实施方案中，本发明的共微粉化产物具有以下特征中的一种或多种：
[0015] -活性成分与表面活性剂之间的重量比范围为0. 1-10,优选为0. 5-4 ;
[0016] -表面活性剂选自C8-C2tl烷基硫酸盐及其混合物，优选为十二烷基硫酸钠；
[0017] -活性成分选自由以下组成的群组：醋酸乌利司他、17a -乙酰氧 基-110-(4-N-甲基氨基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3, 20-二酮、17 a -乙酰氧 基-11 0 -(4-氨基苯基）-19-去甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮及其混合物，和/或
[0018] -d50小于20 y m，优选小于15 y m，和/或d90小于50 y m，优选小于40 y m。
[0019] 本发明的主题还为制备如前文所述的共微粉化产物的方法，该方法包括如下步 骤：
[0020] a)提供选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他代谢物及其混合物组成的群组的活性 成分；
[0021] b)将步骤a)中的活性成分与表面活性剂混合，且
[0022] c)将步骤b)中获得的混合物共微粉化。
[0023] 步骤a)中的活性成分可呈微粉化形式或非微粉化形式。
[0024] 本发明的另一主题为包括如前文所定义的共微粉化产物及药物学上可接受的赋 形剂的药物组合物。药物学上可接受的赋形剂优选选自由稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、 崩解剂及其混合物组成的群组。
[0025] 在某些实施方案中，药物组合物包括：
[0026] - 0? 5 % -80 %的共微粉化产物；
[0027] -0%-10% 的崩解剂；
[0028] - 15% -95%的稀释剂；及
[0029] -0%-5%的润滑剂，
[0030] 上述百分比表示相对于组合物总重量的重量比。
[0031] 优选地，本发明的药物组合物每剂量单位中包含Img至100mg、优选Img至40mg的 活性成分。所述药物组合物优选预期用于口服给药，且可以呈粉末、颗粒、膜包衣片剂或无 包衣片剂、或胶囊形式。
[0032] 本发明的主题亦为如前文所定义的共微粉化产物或药物组合物，用作避孕药，例 如用作常规避孕药或用作紧急避孕药。
[0033] 最后，本发明的主题亦为如前文所定义的共微粉化产物或药物组合物，用于治疗 或预防妇科病症、优选影响子宫的妇科病症。
【附图说明】
[0034] 图1示出各种共微粉化物（comicronizates)的体外溶出曲线（参见下文实施例 I) !UPA/SDS 7/3 (空心正方形），UPA/K.o]]ic〇at? IR 7/3 (实心正方形），UPA/ -水合柠 檬酸7/3 (空心三角形），UPA/反丁烯二酸7/3 (空心圆形）。对照实验：微粉化的UPA(单 独的-没有赋形剂）（实心菱形）。y轴：释放的UPA的百分比（％)，X轴：时间，以分钟为 单位。
[0035] 图2示出各种共微粉化物的体外溶出曲线（参见下文实施例1) :UPA/SDS7/3(空 心正方形），UPA/SDS 6/4 (实心圆形），UPA/SDS 5/5 (实心正方形），UPA/SDS/酒石酸 6/3/1 (空心三角形），对照实验：微粉化的UPA (单独的-没有赋形剂-(实心菱形））。y轴： 释放的UPA的百分比（％)，X轴：时间，以分钟为单位。
[0036] 图3示出其粒径分布和/或UPA的来源不同的各个批次的UPA/SDS 1/1共微粉化 物的体外溶出曲线（参见下文实施例3) :1号批次（实心菱形），2号批次（空心正方形）， 3号批次（实心圆形），4号批次（空心三角形）；对照实验：微粉化的UPA (单独的-没有赋 形剂-(实心正方形））。y轴：释放的UPA的百分比（％)，X轴：时间，以分钟为单位。
[0037] 图4示出包含UPA/SDS 1/1共微粉化物的片剂的体外溶出曲线（参见下文实施例 6) :1号片剂（实心菱形），2号片剂（空心三角形）；y轴：释放的UPA的百分比（％)，x轴： 时间，以分钟为单位。
[0038] 发明详述
[0039] 本发_的共微粉化产物及制各方法
[0040] 经过长期研发，申请人发现，共微粉化技术可显著改善醋酸乌利司他（以下称 UPA)的体外溶出及体内生物利用度。
[0041] 出人意料地，申请人发现，与无赋形剂情况下单独微粉化的UPA相比，由共微粉化 醋酸乌利司他及十二烷基硫酸钠（在下文中亦称为SDS或月桂基硫酸钠）得到的产物具有 显著更高的体外溶出速率。当将共微粉化产物整合到药物组合物中时，同样也观察到了 UPA 溶出速率的这种增加（参见下文实施例6)。共微粉化对UPA性质所产生的积极效应已由申 请人对动物进行的体内药代动力学研宄予以证实。这些研宄证明，UPA/SDS共微粉化产物 的UPA的生物利用度和吸收速率高于对微粉化形式的UPA所观察到的UPA的生物利用度和 吸收速率（参见下文实施例5)。
[0042]由于其改善的药代动力学性质，预期共微粉化产物能够减少待给药的UPA的剂量 并获得期望的治疗或避孕效果。UPA剂量的降低应可提高最终药物组合物的安全性（尤其 是无毒性）等等。申请人已发现，在使用表面活性剂（尤其是十二烷基硫酸钠）作为共微 粉化赋形剂时，共微粉化产物中的UPA的溶出速率及药代动力学性质尤其得到改善。值得 注意的是，共微粉化并未系统地改善UPA的溶出性质。申请人在下文所述的实施例1中测 试的不是表面活性剂的共微粉化赋形剂已证明在改善UPA体外溶出性质方面是无效的。具 体地，与本领域技术人员关于UPA在酸性介质中的溶出性质所预期的结果相反，UPA与有机 酸的共微粉化已导致明显降低的体外溶出速率（参见下文实施例1)。而且，申请人已证实， 藉由均匀混合SDS与微粉化的UPA所得到的产物比藉由共微粉化所述混合物所得到的产物 表现出更差的体外溶出性质（参见实施例2)，即便将其整合到药物组合物中之后亦是如此 (参见实施例6)。所有这些结果均强调，共微粉化物中UPA溶出性质的改善原因在于（i) 共微粉化技术及（ii)使用表面活性剂（尤其是SDS)作为共微粉化赋形剂的特殊组合。 [0043] 因此，本发明的主题为一种新盖伦剂型，更具体地说为共微粉化产物，其包括：
[0044]-活性成分，其选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他代谢物及其混合物组成的群 组；及
[0045]-药物学上可接受的固体表面活性剂。
[0046] 术语"共微粉化产物"（下文中亦称为共微粉化物）意在表示通过微粉化包含活性 成分与至少一种赋形剂的混合物获得的产物。在一个相关的例子中，其为粉末形式的固体 混合物。
[0047] 在本发明背景下，术语"微粉化"意在表示可减小粉末颗粒尺寸的方法，例如通过 碾磨。颗粒尺寸的减小表现在选自d50、dl0及d90的参数减小至少10%。减小"至少10%" 包括减小至少20%、减小至少30%、减小至少40 %及减小至少50%。
[0048] 可以借助于诸如球式微粉化机或空气喷射式微粉化机的市售设备进行微粉化。
[0049] 在本发明背景下，术语"微粉化的产物"意在表示d90小于50 y m的粉末形式的产 物。
[0050] 因此，优选地，本发明的共微粉化产物具有小于50 y m的d90。
[0051] UPA 的代谢物阐述于 Attardi 等人，Journal of Ste