专利名称：醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及一种抗孕激素和抗糖皮质激素药物醋酸乌利司他新的制备方法，并涉及新的关键中间体及其制备方法。
背景技术：
醋酸乌利司他(Ulipristal acetate ；化合物I ；化学名17 α -乙酰氧基-11β44-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)是一种强效的
抗孕激素和抗糖皮质激素药物。结构式如下
权利要求
1. 一种醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤见反应式V
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物通过化合物III与羟基保护基试剂反应制得
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式V化合物通过式IV化合物在溶剂中与甲基锂试剂或甲基格氏试剂反应后，经酸性条件下水解制得
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，式V的化合物先经化合物III与羟基保护基试剂反应后得到式IV化合物，反应结束后不经分离直接将反应液用碱调PH至碱性，然后与甲基锂或甲基格氏试剂反应，反应结束后直接或经处理后在溶剂和酸性条件下水解得到；所述羟基保护基试剂选自酸酐、酸或酰氯；或三甲基硅锂、氯甲基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷；或乙烯基乙醚、乙烯基正丙醚，乙烯基正丁醚、乙烯基异丁醚、乙烯基甲醚；或2，3-二氢吡喃。
5.根据权利要求1、3或4所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中式V的化合物的制备所述甲基化试剂选自甲基锂或甲基格氏试剂。
6.根据权利要求1、3或4所述的制备方法，其特征在于步骤C3)所述酸性条件下水解时的溶剂选自丙酮或丁酮；或甲醇或乙醇；或乙醚、THF、乙二醇或二甲醚；或乙酸乙酯或乙酸甲酯；或二氯甲烷或氯仿，优选丙酮、甲醇或乙醚。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)的乙酰化试剂为高氯酸和醋酐中加入冰醋酸。
8.一种式IV化合物，其特征在于，所述式IV化合物包括异构体化合物IVl、IV2、IV3 或IV4或它们的消旋体，其结构式如下
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物为式IVl的化合物
10.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物为式IV2的化合物
11.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物为式IV3的化合物
12.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物为下式化合物
13.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物为下式化合物
全文摘要
本发明提供了一种醋酸乌利司他(Ulipristal acetate，化合物I)的制备方法，并提供了制备醋酸乌利司他的关键中间体(式IV化合物)及其制备。本方法是以易得的3，3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮(化合物II)与氰基化试剂加成反应得到化合物III，然后将17α-羟基保护，得到式IV化合物，接着与甲基锂或甲基格式试剂反应后经酸水解得到式V化合物，再经对甲苯磺酸等催化与乙二醇反应得到化合物VI，然后环氧化反应得到环氧物VII，接着与格氏试剂反应得到化合物VIII，再经酸性条件下水解得到化合物IX，最后经乙酰化得到醋酸乌利司他，见下列反应式反应式中R同说明书定义。
文档编号C07J21/00GK102516345SQ201110339479
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月1日 优先权日2011年11月1日
发明者严益民, 孙永强, 屠永锐, 王兆军, 罗军芝, 罗讯, 钱明霞 申请人:上海优拓医药科技有限公司, 常州市第四制药厂有限公司