一种儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002]盐酸头孢甲肟化学名称为(6R，7R)-7-[2-(2-氨基_4_噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐，又称氨噻肟唑头孢菌素、倍司特克，是第三代头孢，对革兰氏阴性和阳性的需氧菌和厌氧菌均有抗菌作用。革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，明显强于第一代的头孢唑啉，对流感噬血杆菌、变形杆菌、粘质沙雷菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。在革兰氏阳性菌中，对化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用也较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用。对β内酰胺酶稳定。本品适用于敏感菌引起的败血症、脑膜炎、呼吸道感染、脓胸、肝及胆感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系统感染以及烧伤和手术伤口感染等。
[0003]现有技术盐酸头孢甲肟的制备一般采取:向头孢甲肟酸中加入水配制悬浮液，加碳酸钠搅拌溶解，活性炭脱色后无菌过滤，滤液滴加盐酸，并搅拌结晶，过滤后水洗。该制备方法操作简单，制备得到的盐酸头孢甲肟也能符合中国药典标准。但是，由于盐酸头孢甲肟溶解困难，且头孢类产品在溶液中稳定性差，溶解中时间过长会导致头孢甲肟发生降解，杂质增加。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用盐酸头孢甲肟纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
[0004]由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠。如果血钠过多，对儿童的伤害是很难恢复的，且年龄越小收到伤害越大，特别是新生儿。新生儿和婴幼儿肾脏对酸、碱与水代谢调节能力差，肾小球的滤过率仅为成人的1/4?1/2。
[0005]针对儿童的生理特点，减少头孢甲肟在使用中可能的临床风险，发明了一种能符合儿童阶段生理特点的儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物，即低钠的载体输液与头孢甲肟组合应用包装。
[0006]临床使用中需要分别购买联合应用，并没有盐酸头孢甲肟和低钠的载体输液药物组合制剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一种儿童型盐酸头孢甲肟药物组合物即盐酸头孢甲肟与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，和一种盐酸头孢甲肟制备方法，其可以解决现有技术中的上述缺点。
[0008]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:
[0009]一种儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物，为盐酸头孢甲肟葡萄糖氯化钠钾注射液或盐酸头孢甲肟葡萄糖氯化钠注射液。
[0010]优选地，该盐酸头孢甲肟葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分:
[0011]盐酸头孢甲肟0.25g-1.0g;
[0012]葡萄糖5_9g;
[0013]氯化钠0.1-0.2g;
[0014]氯化钾0.1-0.2g;
[0015]加水至100mL。
[0016]该盐酸头孢甲肟葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分:
[0017]盐酸头孢甲肟0.25g_l.0g ;
[0018]葡萄糖5_9g ;
[0019]氯化钠0.1-0.2g;
[0020]加水至100mL。
[0021]优选地，该药物组合物可以为组合应用包装。
[0022]优选地，该盐酸头孢甲肟通过以下步骤制备得到:
[0023](I)盐酸头孢甲肟粗品加水，搅拌缓慢滴加碳酸氢钠溶液直至澄清，加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；
[0024](2)去除有机相，固体融化后，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0025](3)滤液用盐酸调节pH至1.2-2.0，养晶，过滤，用水洗涤，40°C真空干燥即得。
[0026]优选地，所述步骤(I)中，盐酸头孢甲肟溶液浓度不超过0.3g/mlo
[0027]优选地，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
[0028]优选地，所述步骤⑴中，所述萃取剂与所述水的体积比为1:100?200。
[0029]优选地，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
[0030]优选地，所述步骤(I)中，冷冻至水相部分冻结后取出。
[0031]优选地，所述步骤(I)中，调节pH至1.5。
[0032]上述技术方案具有如下有益效果:冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了盐酸头孢甲肟中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；与传统工艺制得的盐酸头孢甲肟相比，本发明制得的盐酸头孢甲肟杂质明显得到降低，从而具有稳定性好、纯度高等优点。同时，采用了盐酸头孢甲肟与低钠的载体输液药物组合包装，相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安全性；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量。
【具体实施方式】
[0033]下面进一步阐述本发明的【具体实施方式】:
[0034]实施例1
[0035](I)称取头孢甲肟粗品100g，加水1000ml，搅拌缓慢滴加4%碳酸氢钠溶液直至澄清，搅拌下加入1ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振汤，控温_18 C冷冻3h后取出；
[0036](2)去除有机相，待冰融化后，加入1g活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0037](3)滤液转移至结晶罐，控温10?15°C，用稀盐酸调节pH至1.5，继续养晶lh，抽滤，用水洗涤，40°C真空干燥即得。最大单杂0.13%，总杂0.23%。
[0038]实施例2
[0039](I)称取头孢甲肟粗品100g，加水1000ml，搅拌缓慢滴加4%碳酸氢钠溶液直至澄清，搅拌下加入1ml氯仿，转移至100ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷冻3h后取出；
[0040](2)去除有机相，待冰融化后，加入1g活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0041](3)滤液转移至结晶罐，控温10?15°C，用稀盐酸调节pH至1.7，继续养晶lh，抽滤，用水洗涤，40°C真空干燥即得。最大单杂0.19%，总杂0.29%。
[0042]实施例3
[0043](I)称取头孢甲肟粗品100g，加水1000ml，搅拌缓慢滴加4%碳酸氢钠溶液直至澄清，搅拌下加入7ml乙酸乙酯，转移至100ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振汤，控温_18 C冷冻3h后取出；
[0044](2)去除有机相，待冰融化后，加入1g活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0045](3)滤液转移至结晶罐，控温10?15°C，用稀盐酸调节pH至1.5，继续养晶lh，抽滤，用水洗涤，40°C真空干燥即得。最大单杂0.17%，总杂0.24%。
[0046]实施例4(对比例)
[0047]称取头孢甲肟粗品100g，加水1000ml，搅拌缓慢滴加4%碳酸氢钠溶液直至澄清，加入1g活性炭，搅拌脱色，过滤；滤液转移至结晶罐，控温10?15°C，用稀盐酸调节pH至1.5，继续养晶lh，抽滤，用水洗涤，40°C真空干燥即得。最大单杂0.25%，总杂0.53%。
[0048]实施例5
[0049]葡萄糖氯化钠钾注射液的配制:
[0050]配置1:葡萄糖8g、氯化钠0.18g、氯化钾0.15g，加注射用水至10mL，用0.22 μ m
微孔滤膜除菌过滤。
[0051]配置2:葡萄糖5g、氯化钠0.llg、氯化钾0.lg，加注射用水至lOOmL，用0.22 μπι微孔滤膜除菌过滤。
[0052]实施例6
[0053]葡萄糖氯化钠注射液的配制:
[0054]配置3:葡萄糖8g、氯化钠0.18g，加注射用水至lOOmL，用0.22 μπι微孔滤膜除菌过滤。
[0055]配置4:葡萄糖5g、氯化钠0.llg，加注射用水至lOOmL，用0.22 μπι微孔滤膜除菌过滤。
[0056]实施例7
[0057]组合包装药物的制备:
[0058]将实施例1-3的儿童型盐酸头孢甲肟与实施例5-6的葡萄糖氯化钠钾注射液或葡萄糖氯化钠注射液分别根据0.25g: 100ml,0.5g: 100ml, 0.75g: 100ml, 1.0g: 100ml进行组合包装。
[0059]以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
【主权项】
1.一种儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为盐酸头孢甲肟葡萄糖氯化钠钾注射液或盐酸头孢甲肟葡萄糖氯化钠注射液；所述盐酸头孢甲肟葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分: 盐酸头孢甲肟0.25g-l.0g ； 葡萄糖5-9g ; 氯化钠0.1-0.2g ； 氯化钾0.1-0.2g ； 加水至10mL。 所述盐酸头孢甲肟葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分: 盐酸头孢甲肟0.25g-l.0g ； 葡萄糖5-9g ; 氯化钠0.1-0.2g ； 加水至10mL。2.如权利要求1所述的儿童型头孢甲肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以为组合应用包装。3.如权利要求1所述的儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述盐酸头孢甲肟化合物通过以下步骤制备得到: (1)盐酸头孢甲肟粗品加水，搅拌缓慢滴加碳酸氢钠溶液直至澄清，加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出； (2)去除有机相，固体融化后，加活性炭，搅拌脱色，过滤； (3)滤液用盐酸调节pH至1.2-2.0，养晶，过滤，用水洗涤，40°C真空干燥即得。4.如权利要求3所述的儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(I)中，盐酸头孢甲肟溶液浓度不超过0.3g/ml。5.如权利要求3所述的儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。6.如权利要求3所述的儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(I)中，所述萃取剂与所述水的体积比为1:100?200。7.如权利要求3所述的儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。8.如权利要求3所述的儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(I)中，冷冻至水相部分冻结后取出。9.如权利要求3所述的儿童型盐酸头孢甲肟与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(I)中，调节pH至1.5。
【专利摘要】本发明涉及一种儿童型盐酸头孢甲肟药物组合物即盐酸头孢甲肟与低钠载体输液的药物组合制剂，尤其是组合应用包装，包括注射用盐酸头孢甲肟与低钠载体输液。低钠载体输液包含葡萄糖氯化钠注射液(15～200:1)、葡萄糖氯化钠钾注射液(15～200:1：0～1)等。本发明相对于二者的配伍混合使用，简化了临床应用步骤；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量和安全性。
【IPC分类】A61K31/546, A61K9/08, A61P31/04
【公开号】CN104906035
【申请号】CN201510281825
【发明人】陈宇东, 厉达中
【申请人】浙江长典医药有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月28日