6]第四步缓释微球的制备:取第三步反应中间体溶于氯仿中作为油相，与明胶溶液在15°C以下超声乳化制得0/W型乳状液，再升温至40°C缓慢蒸发氯仿，超声蒸发除尽氯仿，离心，水洗后将微球混悬于水，冻干。高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是97.7%，收率是82.8%,所得微球平均粒径为45um，载药量为10.5%。
[0047]实施例3:
[0048]第一步反应中间体的制备:在三口圆底烧瓶中加入42g帕利哌酮(0.lmol)和84mL丙酮及336mL三氯甲烷，在充分搅拌的条件下向其中加入30g 丁二酸酐(0.3mol)，20mL(0.15mol)三乙胺，加料过程中温度控制在75°C，加料完成后继续在该温度下搅拌回流24h，反应结束后向反应中加入200mL水，充分搅拌、分层，有机层用无水NaSO4干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到浅橙色固体44.7g，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是95.8%，收率是 84.9%o
[0049]第二步反应中间体的制备:将26g(95.8%，0.05mol)第一步反应中间体溶于200mL无水二氯甲烷中，滴加I?2滴DMF，55°C滴加二氯亚砜7mL(0.lmol)，滴加完毕后回流2h，停止反应，常压下蒸出二氯甲烷和剩余的二氯亚砜，再减压蒸出产物，得淡棕色固体
23.9g，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是96.5%，收率是87.9%。
[0050]第三步反应中间体的制备:将聚乳酸(PLA)和酰化后的帕利哌酮按摩尔比1:2的比例分别与干燥的二氯甲烷配成溶液，氮气环境下，反应温度60°C，将PLA溶液缓慢加入酰化后的帕利哌酮溶液中，三乙胺作催化剂，然后升温至90°C继续搅拌反应3h，然后室温下真空干燥，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是95.8%，收率是83.6%。
[0051]第四步缓释微球的制备:取第三步反应中间体溶于氯仿中作为油相，与明胶溶液在15°C以下超声乳化制得0/W型乳状液，再升温至50°C缓慢蒸发氯仿，超声蒸发除尽氯仿，离心，水洗后将微球混悬于水，冻干。高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是96.7%，收率是85.2%,所得微球平均粒径为30um，载药量为8.5%。
[0052]实施例4:
[0053]第一步反应中间体的制备:在三口圆底烧瓶中加入42g帕利哌酮(0.lmol)和84mL丙酮及336mL三氯甲烷，在充分搅拌的条件下向其中加入30g 丁二酸酐(0.3mol)，20mL(0.15mol)三乙胺，加料过程中温度控制在65°C，加料完成后继续在该温度下搅拌回流12h，反应结束后向反应中加入200mL水，充分搅拌、分层，有机层用无水NaSO4干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到浅橙色固体45.4g，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是95.4%，收率是 85.7%。
[0054]第二步反应中间体的制备:将26g(95.4%，0.05mol)第一步反应中间体溶于200mL无水二氯甲烷中，滴加I?2滴DMF，60°C滴加草酰氯7mL(0.lmol)，滴加完毕后回流2h，停止反应，常压下蒸出二氯甲烷，再减压蒸出产物，得淡棕色固体23.Sg，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是97.0%，收率是86.9 %。
[0055]第三步反应中间体的制备:将聚乳酸(PLA)和酰化后的帕利哌酮按摩尔比1:2的比例分别与干燥的二氯甲烷配成溶液，氮气环境下，反应温度60°C，将PLA溶液缓慢加入酰化后的帕利哌酮溶液中，三乙胺作催化剂，然后升温至80°C继续搅拌反应3h，然后室温下真空干燥，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是97.0%，收率是84.7%。
[0056]第四步缓释微球的制备:取第三步反应中间体溶于氯仿中作为油相，与明胶溶液在15°C以下超声乳化制得0/W型乳状液，再升温至50°C缓慢蒸发氯仿，超声蒸发除尽氯仿，离心，水洗后将微球混悬于水，冻干。高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是96.9%，收率是
84.2%,所得微球平均粒径为42um，载药量为13.2%。
[0057]实施例5:
[0058]第一步反应中间体的制备:在三口圆底烧瓶中加入42g帕利哌酮(0.lmol)和84mL丙酮及336mL三氯甲烷，在充分搅拌的条件下向其中加入30g 丁二酸酐(0.3mol)，20mL(0.15mol)三乙胺，加料过程中温度控制在70°C，加料完成后继续在该温度下搅拌回流24h，反应结束后向反应中加入200mL水，充分搅拌、分层，有机层用无水NaSO4干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到浅橙色固体45.4g，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是96.1%，收率是 88.
[0059]第二步反应中间体的制备:将26g(96.l%，0.05mol)第一步反应中间体溶于200mL无水二氯甲烷中，滴加I?2滴DMF，50°C滴加草酰氯7mL(0.lmol)，滴加完毕后回流2h，停止反应，常压下蒸出二氯甲烷，再减压蒸出产物，得淡棕色固体23.Sg，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是97.3%，收率是85.9%。
[0060]第三步反应中间体的制备:将聚乳酸(PLA)和酰化后的帕利哌酮按摩尔比1:2的比例分别与干燥的二氯甲烷配成溶液，氮气环境下，反应温度60°C，将PLA溶液缓慢加入酰化后的帕利哌酮溶液中，三乙胺作催化剂，然后升温至90°C继续搅拌反应3h，然后室温下真空干燥，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是95.9%，收率是82.7%。
[0061]第四步缓释微球的制备:取第三步反应中间体溶于氯仿中作为油相，与明胶溶液在15°C以下超声乳化制得0/W型乳状液，再升温至50°C缓慢蒸发氯仿，超声蒸发除尽氯仿，离心，水洗后将微球混悬于水，冻干。高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是96.3%，收率是
85.1%，所得微球平均粒径为56um，载药量为11.7%。
[0062]实施例6:
[0063]第一步反应中间体的制备:在三口圆底烧瓶中加入42g帕利哌酮(0.lmol)和84mL丙酮及336mL三氯甲烷，在充分搅拌的条件下向其中加入30g 丁二酸酐(0.3mol)，20mL(0.15mol)三乙胺，加料过程中温度控制在80°C，加料完成后继续在该温度下搅拌回流12h，反应结束后向反应中加入200mL水，充分搅拌、分层，有机层用无水NaSO4干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到浅橙色固体45.4g，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是97.1%，收率是 85.
[0064]第二步反应中间体的制备:将26g(97.l%，0.05mol)第一步反应中间体溶于200mL无水二氯甲烷中，滴加I?2滴DMF，55°C滴加草酰氯7mL(0.lmol)，滴加完毕后回流3h，停止反应，常压下蒸出二氯甲烷，再减压蒸出产物，得淡棕色固体23.Sg，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是98.0 %，收率是84.6 %。
[0065]第三步反应中间体的制备:将聚乳酸(PLA)和酰化后的帕利哌酮按摩尔比1:2的比例分别与干燥的二氯甲烷配成溶液，氮气环境下，反应温度60°C，将PLA溶液缓慢加入酰化后的帕利哌酮溶液中，三乙胺作催化剂，然后升温至80°C继续搅拌反应3h，然后室温下真空干燥，高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是97.4%，收率是84.9%。
[0066]第四步缓释微球的制备:取第三步反应中间体溶于氯仿中作为油相，与明胶溶液在15°C以下超声乳化制得0/W型乳状液，再升温至40°C缓慢蒸发氯仿，超声蒸发除尽氯仿，离心，水洗后将微球混悬于水，冻干。高效液相色谱(HPLC)分析产物纯度是97.9%，收率是
86.3%,所得微球平均粒径为37um，载药量为10.8%。
[0067]尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
【主权项】
1.一种帕利哌酮缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于:所述方法的具体步骤如下: (1)帕利哌酮与酸酐类试剂溶于溶剂中，碱性催化剂作用下发生酯化反应； (2)将步骤(I)处理后所得酯化产物溶于无水二氯甲烷中，以DMF为催化剂，与酰化试剂发生酰化反应； (3)酰化后的帕利哌酮与聚乳酸通过化学键键合进行酯化反应； (4)采用溶剂挥发法制备帕利哌酮缓释微球，将微球制成注射剂。2.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于:步骤(I)中，所述的酸酐类试剂是丁二酸酐或马来酸酐；所述的溶剂是丙酮和三氯甲烷，两者体积比为1:4 ;所述的碱性催化剂是三乙胺、吡啶或DMAP。3.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于:步骤(I)中，酯化反应温度是65?80°C，优选是70 °C，反应时间是12-48h。4.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于:步骤(I)中，帕利哌酮与酸酐类试剂的摩尔比为1:1?1:5，帕利哌酮与碱性催化剂的摩尔比为1: 0.5 ?1:4ο5.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述的酰化反应试剂是二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷。6.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，酰化反应温度是50?60 °C，酰化反应时间是I?3h ;催化剂DMF用量与帕利派酮酯化产物的摩尔比为0.01:1?1:1 ;帕利派酮酯化产物与酰化试剂的摩尔比为1:1?1:2。7.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于:步骤(3)中，所述的聚乳酸的分子量是1.5X 13?2X 10 5，聚乳酸与酰化后的帕利哌酮的重量比为1:0.1?1:2，酯化反应的温度是80?90°C，酯化反应时间是3h。8.如权利要求1所述的帕利哌酮缓释微球注射剂的制备方法，其特征在于:步骤(4)中，所述的溶剂挥发法中用的溶剂是氯仿；具体步骤如下: 取步骤(3)反应产物溶于氯仿中作为油相，与明胶溶液在15°C以下超声乳化制得0/W型乳状液，在搅拌条件下升温至40?60°C缓慢蒸发氯仿，超声蒸发除尽氯仿，离心，水洗后将微球混悬于注射用水，分装后冷冻干燥，得帕利哌酮缓释微球注射剂。
【专利摘要】本发明公开了一种帕利哌酮缓释微球注射剂的制备方法，该制备工艺包含下列几个步骤：(1)帕利哌酮与酸酐类试剂分别溶于溶剂中，碱性催化剂作用下发生酯化反应；(2)将(1)所得酯化产物溶于无水二氯甲烷中，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为催化剂，与加入的酰化试剂发生酰化反应；(3)酰化后的帕利哌酮与聚乳酸(PLA)通过化学键键合进行酯化反应；(4)采用溶剂挥发法制备帕利哌酮缓释微球，经冷冻干燥后制成微球注射剂。本发明操作安全，反应条件缓和，步骤简明，总收率达50％以上，得到的帕利哌酮微球粒径为30～50um。本发明的帕利哌酮缓释微球注射剂载药量高，释药平稳，释药时间长，缓释效果好。
【IPC分类】A61K31/519, A61K47/48, A61P25/18, A61K9/19
【公开号】CN104940150
【申请号】CN201510333612
【发明人】李强, 张伟, 赵学玲
【申请人】黑龙江大学
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年6月16日