用于治疗医院性肺炎的组合疗法
【专利说明】用于治疗医院性肺炎的组合疗法 发明领域
[0001] 本发明涉及使用头孢他啶（第三代头孢菌素）和阿维巴坦（新型β-内酰胺酶抑 制剂）以及任选的一种或多种另外的治疗剂的组合治疗医院性肺炎的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 国际微生物学和传染病联合会（international microbiological and infectious disease community)继续表示严重关切，耐抗菌性的持续发展可能会导致目 前可用的抗菌剂无效的细菌菌株。此类事件的结果可能具有相当大的发病率和死亡率。
[0004] 在对抗细菌感染的斗争中，β-内酰胺抗生素是重要的。β-内酰胺是在其核 心分子结构中都具有内酰胺的一大类药物，并且通常通过抑制细菌的细胞壁合成显 示出对抗广谱革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的效力。由于药物靶标没有真核类似物，因 此，它们的毒性较低，并且它们通常耐受良好。内酰胺抗生素包括青霉素衍生物（青 霉烷）、头孢菌素、单酰胺菌素和碳青霉烯。它们仍然属于可用于对抗细菌感染的最广 泛开处方、安全和有效的药物。然而，它们的效力受高度耐药感染菌株，例如抗甲氧西林 金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus) (MRSA)以及铜绿 假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、鲍氏不动杆菌（Acinetobacter baumannii)、大 肠杆菌（Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia)和其它肠杆菌科 (Enterobacteriaceae)的多重耐药（MDR)菌株限制。此类耐药细菌是患者发病率和死亡 率的主要原因° Helfand，β -lactams Against Emerging 'Superbugs' ：Progress and Pitfalls，Expert Rev.Clin. Pharmacol. I(4) :559_571(2008)〇
[0005] 为帮助改善β -内酰胺抗生素的效力，已经开发一些β -内酰胺酶抑制剂。然而， 在许多情况下，现有的内酰胺酶抑制剂不足以抗衡内酰胺酶的不断增加的多样性。 目前使用的三种最常见的丝氨酸β -内酰胺酶制剂-克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦-仅对 某些A类酶具有活性，这严重限制了其效用。目前在临床试验中的较新的内酰胺酶抑 制剂，例如阿维巴坦对A类酶和C类酶两者起作用，对D类β -内酰胺酶具有一些有限的 效力。Bebrone 等人，Current Challenges in Antimicrobial Chemotherapy ：Focus on β -Lactamase Inhibition，Drugs，70(6) :651_679(2010)〇
[0006] 内酰胺抗生素，单独或与内酰胺酶抑制剂组合继续代表用于对抗疾病 的抗菌剂的基本部分。革兰氏阴性感染的内酰胺耐药性主要由内酰胺酶活性引 起；并且对内酰胺抗生素的显著依赖已经导致内酰胺酶的多样化和增加流行。 这些β -内酰胺酶甚至对最新的β -内酰胺抗生素也引起耐药性。Llarrull等人，The Future of Beta-Lactams, Current Opinion in Microbiology，13 :551-557(2010) 〇 产 广谱β -内酰胺酶（ESBL)、AmpC、KPC、NDM和OXA-48的肠杆菌科以及鲍氏不动杆菌和铜 绿假单胞菌是其中最重要的并且通常分离的医院病原体，并且通常对许多类抗生素具有 耐药性° D. M. Livermore 等人，Activities of NXL104 Combinations with Ceftazidime and Aztreonam Against Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae，Antimicrobial Agents Chemotherapy，55(2011)，第 390-394 页；S.Mushtaq 等人，In Vitro Activity of Ceftazidime+NXL104 Against Pseudomonas aeruginosa and other Non-Fermenter ； J. Antimicrobial Chemotherapy,65 (2010)2376-381 ；A. Endimiani 等人，In Vitro Activity of NXL104 in Combination with β -Lactams Against Klebsiella pneumonia Isolates Producing KPC Carbapenemases ；Antimicrobial Agents Chemotherapy, 53 (2009)3599-3601〇
[0007] 医院性肺炎是指患者在入院后至少48-72小时在医院中感染的任何肺炎，并且包 括医院获得性肺炎（HAP)和通风器相关性肺炎（VAP)。在罹患医院性肺炎感染的患者中， HAP占医院性肺炎患者的约70%，而其余约30%患有VAP。在罹患HAP的患者中，医院死亡 率为12-35% (Freire等人，2010 ;Chung等人，2011)，但实际比率通常与患者的基础病症 相关。VAP患者被认为是患病更严重的群体，提及的归因死亡率为33-50% (Am J Respir Crit Care Med，2005,171，第 388 页）。
[0008] 在医院性肺炎中显著需要更有效地治疗医院性肺炎中最常见的病原体的首次治 疗（经验）方案。病原体的确认花费长达48小时，并且在一些临床背景（例如HAP)中，检 出率相对较低（约60 % )，这意味着在对病原体和/或耐药性可能性有怀疑下作出治疗选 择。显著需要更有效地治疗医院性肺炎中最常见的病原体的经验治疗方案，因为革兰氏阴 性病原体的现有治疗方案对关键耐药性病原体的敏感性水平低于80%。很少有效的经验药 剂用于治疗严重的革兰氏阴性感染（铜绿假单胞菌），以及表达广谱β -内酰胺酶（ESBL) 或肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC)的耐药性病原体。现有的经验治疗方案（例如碳青霉 烯、头孢菌素）的效力的减小使得显著需要与既定治疗相比对更广谱的难治性和耐药性病 原体具有活性的药剂，例如头孢他啶-阿维巴坦（CAZ-AVI)组合。需要例如CAZ-AVI的新 治疗方案用于经验使用，以增加如果经验治疗不充分而处于较高的发病率和死亡率风险下 的患者的治疗成功率。
[0009] 令人惊奇和意外地发现，CAZ-AVI组合为医院性肺炎患者提供优异的治疗方案。尽 管这个组合的体外谱显示有希望用于治疗负责引起医院性肺炎的主要细菌菌株，但我们研 宄结果表明，所述组合可以足够的量渗透到靶组织中，以有效地治疗感染。
【发明内容】
[0010] 本发明涉及使用头孢他啶和阿维巴坦的组合，任选地与一种或多种另外的治疗剂 组合来治疗医院性肺炎，包括HAP和VAP。本发明还涉及治疗有需要的患者的医院性肺炎感 染的方法，其包括向所述患者给药有效量的头孢他啶或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或 其药学上可接受的盐的组合。在一个实施方案中，这个组合进一步包括将所述组合与一种 或多种另外的治疗剂一起给药。
[0011] 附图简述
[0012] 图1.与在感染和未感染的雌性ICR小鼠中观察到的血清暴露相比，在人中每8h 作为2h输注的2000-500mg头孢他啶-阿维巴坦的人模拟血清浓度-时间曲线。黑色线是 人头孢他啶暴露，黑色圆圈是感染小鼠的头孢他啶血清浓度，黑色正方形是未感染小鼠的 头孢他啶血清浓度，虚线是人阿维巴坦暴露，白色圆圈是感染小鼠的阿维巴坦血清浓度，并 且白色正方形是未感染小鼠的阿维巴坦血清浓度。
[0013] 图2.在感染和未感染小鼠中观察到的，在人中每8h作为2h输注的2000-500mg 头孢他啶-阿维巴坦的人模拟血清剂量后的上皮细胞衬液（ELF)浓度-时间曲线。在A) 中，黑色圆圈是感染的雌性ICR小鼠中的ELF头孢他啶浓度；黑色正方形是未感染小鼠中的 ELF头孢他啶浓度；在B)中，黑色三角形是感染小鼠中的ELF阿维巴坦浓度，并且黑色菱形 是未感染小鼠中的ELF阿维巴坦浓度。
[0014] 图3.与在感染的雌性ICR小鼠中观察到的相比，在人中每8h作为2h输注的 2000-500mg头孢他啶-阿维巴坦的人模拟血清剂量后的血清浓度-时间曲线。黑色线是人 头孢他啶暴露，黑色圆圈是小鼠中的头孢他啶血清浓度，虚线是人阿维巴坦暴露，并且白色 三角形是小鼠中的阿维巴坦血清浓度。
[0015] 图4.在感染的雌性ICR小鼠中观察到的，在人中每8h作为2h输注的2000-500mg 头孢他啶-阿维巴坦的人模拟血清剂量后的上皮细胞衬液（ELF)浓度-时间曲线。黑色圆 圈是小鼠中的头孢他啶ELF浓度，并且黑色正方形是小鼠中的阿维巴坦ELF浓度。
[0016] 图5.在中性粒细胞减少性肺部感染模型中，每8小时作为2h输注的2000-500mg 头孢他啶-阿维巴坦的人模拟血清剂量对铜绿假单胞菌的功效以及相关ELF fT > MIC。 (CAZ-AVI的MIC在各菌株名称旁边的括号中示出）。棒表示平均值土SD。
[0017] 图6.在感染的雌性ICR小鼠中观察到的，在人中每8h作为2h输注的2000mg头 孢他啶的人模拟血清剂量后的血清浓度-时间曲线。黑色圆圈是小鼠中的头孢他啶血清浓 度，黑色正方形是小鼠中的头孢他啶ELF浓度。
[0018] 图7.在中性粒细胞减少性肺部感染模型中，每8小时作为2h输注的2000mg头孢 他啶的人模拟血清剂量对铜绿假单胞菌的功效。（CAZ的MIC在各菌株名称旁边的括号中示 出）。棒表不平均值土 SD。
[0019] 图8.在感染的雌性ICR小鼠中观察到的，在产生定向ELF fT > MIC的头孢他啶 方案后的血清浓度-时间曲线。黑色圆圈是小鼠中的头孢他啶血清浓度，黑色正方形是小 鼠中的头孢他啶ELF浓度。
[0020] 图9.在中性粒细胞减少性肺部感染模型中，定向ELF fT > MIC的头孢他啶的人 模拟血清剂量对铜绿假单胞菌的功效以及相关ELF fT> MIC。.（CAZ的MIC在各菌株名称 旁边的括号中示出）。棒表示平均值土SD。
[0021] 图10 :在用头孢他啶q2h(每2小时给药一次）治疗的大腿感染小鼠中阿维巴坦 的暴露反应：剂量分级。
[0022] 图11 :对于6种铜绿假单胞菌菌株，在用头孢他啶q2h治疗的大腿感染小鼠中阿 维巴坦的暴露反应。
[0023] 图12 :每2小时给药头孢他啶并且每2或8小时给药阿维巴坦以治疗肺部感染小 鼠。
[0024] 图13 :在用头孢他啶q2h治疗的肺部感染小鼠中阿维巴坦的暴露反应：剂量分级。
[0025] 图14 :对于4种铜绿假单胞菌菌株，在用头孢他啶q2h治疗的肺部感染小鼠中阿 维巴坦的暴露反应。
[0026] 发明详述
[0027] CAZ-AVI组合对临床上重要的革兰氏阴性病原体（例如，铜绿假单胞菌和肠杆菌 科，包括肺炎克雷伯菌，以及肠杆菌属），包括通过ESBL、KPC、AmpC或0XA-48 β -内酰胺酶的 产生耐广谱头孢菌素、哌拉西林/他唑巴坦和碳青霉烯的那些，显示显著活性。与护理标准 抗生素相比，CAZ-AVI也对重要的局部革兰氏阴性病原体（例如铜绿假单胞菌和肠杆菌科， 包括肺炎克雷伯菌），包括对常用抗生素具有耐药性的菌株，包括多重耐药菌株显示更高的 敏感度。
[0028] 这有力的抗菌谱可为大多数医院性肺炎感染患者提供潜在的有效覆盖，但只有当 药物实际上可以临床有效水平穿透到感染部位才行。众多具有潜在相关病原体功效的药剂 基于其不能以有效量到达感染部位（穿透上皮细胞衬液（ELF))而不能有效地治疗医院性 肺炎感染。通常，必须显著增加药物载量，以将有效量的药物提供到感染部位，这增加了患 者遭受的潜在副作用，这继而可导致对给药时间表的不顺从性或治疗的中断。不仅医院性 肺炎的潜在治疗需要有效的ELF穿透，而且有效的药剂还需要在肺表面活性物质的存在下 保留其抗菌活性，并且不会经历与可在整体治疗方案中共给药到患者的另外的治疗剂的不 利的药物-药物相互作用。这些相当多的障碍中的任何一个都可使潜在有吸引力的抗菌剂 不可用于治疗医院性肺炎感染，例如HAP和VAP。
[0029] 我们惊奇和意外地发现，CAZ-AVI组合具有成功治疗医院性感染所需的性质-它 不仅提供针对抗引起医院性肺炎感染的主要病原体的有吸引力的性质，而且它还可有效地 穿透ELF