1-(取代的苯甲酰基)-5-氟-4-亚氨基-3-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮衍生物的制作方法
【专利说明】1-(取代的苯甲酰基）-5-氟-4-亚氨基-3-甲基-3, 4-二 氢嘧啶-2(1 H)-酮衍生物
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求了申请日为2012年12月28日的美国临时专利申请序列号 61/747, 128的权益，将其明确地并入本发明以作参考。
[0003] 背景抟术和发_内容
[0004] 杀真菌剂为天然或合成来源的化合物，其起作保护和/或治愈植物免受由农业上 相关真菌引起的病害。通常，没有单一的杀真菌剂在所有情况下都是有用的。因此，正在进 行研宄制备可以具有较好性能、较易于使用和成本较低的杀真菌剂。
[0005] 本公开涉及1_(取代的苯甲酰基）-5_氟-4-亚氨基-3-甲基-3, 4-二氢嘧 啶-2 (IH)-酮化合物及其作为杀真菌剂的应用。本公开的化合物可以提供对抗真菌和类 似真菌的微生物的保护，所述真菌和类似真菌的微生物包括子囊菌（ascomycetes)，担子菌 (basidiomycetes)，半知菌（deuteromycetes)，和卵菌（oomycetes)。
[0006] 本公开的一个实施方式可以包括式I化合物：
[0007]
[0008] 其中 R1 为：-C( = 0)R4或-C( = S)R4;
[0009] R2为：C「C6烷基，C 2_C6烯基，C 3_C6炔基，C「(：6卤代烷基，C「C6烷氧基烷基，C「C 6 氨基烷基，(：2-(：6烷基羰基，芳基羰基，C 2-c6烷氧基羰基，C 2-c6烷氨基羰基，-S (0) 2R5,苯基或 苄基，其中所述苯基或所述苄基各自可以任选地取代有1-3个R 5,或含有1-3个杂原子的5 元或6元的饱和环或不饱和环，其中每一个环可以任选地取代有1-3个R5;
[0010] R3独立地为H，c rC6烷基，c 2-c6烯基，c 3-c6炔基，c rC6卤代烷基，C「(^烷氧基烷 基，C2-Cf^基羰基，芳基羰基，C 2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷氨基羰基，苯基或苄基，其中所述 苯基或所述苄基各自可以任选地取代有1-3个R 5,或含有1-3个杂原子的5元或6元的饱 和环或不饱和环，其中每一个环可以任选地取代有1-3个R5;
[0011] R4独立地为C ^C6烷基，C ^(^卤代烷基，苯基或苄基，其中所述苯基或所述苄基各 自可以任选地取代有1-3个R5,或含有1-3个杂原子的5元或6元的饱和环或不饱和环，其 中每一个环可以任选地取代有1-3个R 5;和
[0012] R5独立地为卤素 ，C ^C6烷基，C ^C6卤代烷基，C ^C6烷氧基，C ^C6卤代烷氧基，C ^C6 烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，氨基，C1-C6烷氨基，C 2-C6烷氧基羰基，或C 2-(：6烷基羰基，羟基， 氰基，或硝基。
[0013] 在一些实施方式中，R4为任选地取代有1-3个R5的苯基。在一些特定实施方式中， R4为任选地取代有1-3个C1烷基或卤素的苯基。在另一更特定的实施方式中，R4为任选地 取代有C1烷基或1-2个氯的苯基。
[0014] 在一些实施方式中，所述式I化合物选自：
[0015]
[0016] 本公开的另一实施方式可以包括用于防治或预防真菌侵袭的杀真菌组合物，所述 杀真菌组合物包含下述化合物和植物学上可接受的载体物质。
[0017] 本公开的再一实施方式可以包括用于防治或预防真菌侵袭植物的方法，所述方法 包括以下步骤：将杀真菌有效量的一种或多种下述化合物施用到真菌、植物、与植物相邻的 区域、或适于产生植物的种子中的至少一个中。
[0018] 又一实施方式为防治真菌病害的组合物，其包含防治至少一种真菌病害的组合 物，所述组合物包括杀真菌有效量的式I化合物和植物学上可接受的载体物质。在一些 实施方式中，真菌病害选自以下微生物：苹果黑星病菌（Venturia inaequalis)，小麦叶 斑病病原菌（Septoria tritici)，甜菜尾孢菌（Cercospora beticola)，落花生尾孢菌 (Cercospora arachidicola)，球座尾抱菌（Cercosporidium personatuml)，和斐济球腔菌 (Mycosphaerella fijiensis)。
[0019] 其它实施方式包括防治和预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包括以下步骤：将 杀真菌有效量的至少一种式1化合物施用到选自以下表面的至少一个表面：植物的一部 分，与植物相邻的区域，与植物接触的土壤，与植物相邻的土壤，与植物相邻的任何表面，与 植物接触的任何表面，种子，和用于农业的设备。在一些实施方式中，以约〇.〇lg/m 2至约 0. 45g/m2的式I施用杀真菌有效量的式I。
[0020] 术语"烷基"是指支化、未支化或环状碳链，包括甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异 丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
[0021] 术语"烯基"是指含有一个或多个双键的支化、未支化或环状碳链，包括乙烯基，丙 條基，丁條基，异丙條基，异丁條基，环己條基等。
[0022] 术语"炔基"是指含有一个或多个三键的支化或未支化碳链，包括丙炔基，丁炔基 等。
[0023] 如本说明书中所用的，除非另有说明，否则术语'R'是指由CV8烷基，C 3_8烯基，或 C3_8炔基组成的组。
[0024] 术语"烷氧基"是指-OR取代基。
[0025] 术语"烷氧基羰基"是指-C (0) -OR取代基。
[0026] 术语"烷基羰基"是指-C (0) -R取代基。
[0027] 术语"芳基羰基"是指-C(O)-R取代基，其中R为苯基，其中苯基可以任选地取代 有1-3个R 5,或含有1-3个杂原子的5元或6元的饱和环或不饱和环，其中每一个环可以任 选地取代有1-3个R5。
[0028] 术语"烷基磺酰基"是指-SO2-R取代基。
[0029] 术语"烷硫基"是指-S-R取代基。
[0030] 术语"卤代硫基"是指取代有三个或五个F取代基的硫。
[0031] 术语"卤代烷硫基"是指烷硫基，其取代有C1、F、I、或Br、或其任意组合。
[0032] 术语"烷氨基羰基"是指-C (O) -N (H) -R取代基。
[0033] 术语"三烷基甲硅烷基"是指_SiR3。
[0034] 术语"氰基"是指-C = N取代基。
[0035] 术语"羟基"是指-OH取代基。
[0036] 术语"氨基"是指_见12取代基。
[0037] 术语"烷氨基"是指-N (H) -R取代基。
[0038] 术语"二烷氨基"是指-NR2取代基。
[0039] 术语"烷氧基烷基"是指烷基上的烷氧基取代基。
[0040] 术语"卤素"或"卤代"是指一个或多个卤素原子，其定义为F，Cl，Br，和I。
[0041] 术语"硝基"是指_~02取代基。
[0042] 除非另外具体指明或明确暗示，否则术语"约"是指某值±10%的范围，例如，约1 是指范围0.9至1.1。
[0043] 在整个本公开中，对式I化合物的引用看作还包括式I的光学异构体和盐及其水 合物。具体而言，在式I含有支链烷基时，应理解为该化合物包括光学异构体及其外消旋 体。示例性盐包括：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐等。另外，式I化合物可以包括互变异构形 式。
[0044] 该文件中公开的某些化合物可作为一种或多种异构体存在。本领域技术人员将理 解到，一个异构体可以比其它异构体有活性。为清楚起见，本公开中公开的结构仅以一种几 何形式画出，但意在代表分子的所有几何形式和互变异构形式。
[0045] 本领域技术人员还应理解到，除非另外说明，否则允许另外的取代基，只要满足化 学键合和应变能的规则以及产品仍然显示出杀真菌活性即可。
[0046] 本公开的另一实施方式为式I化合物用于保护植物免受致植物病微生物侵袭或 用于处理受致植物病微生物侵害的植物的应用，其包括向土壤，植物，植物的一部分，叶子， 和/或种子施用式I化合物，或包含式I化合物的组合物。
[0047] 另外，本公开的另一实施方式为用于保护植物免受致植物病微生物侵袭和/或用 于处理受致植物病微生物侵害的植物的组合物，所述组合物包含式I化合物和植物学上可 接受的载体物质。
[0048] 对于本领域技术人员来说，在考虑到示例当前所认为实施本发明的最佳方式的说 明性实施方式的以下详述时，本发明的另外特征和优点将变得明显。
【具体实施方式】
[0049] 本公开的化合物可以作为化合物或作为包含化合物的制剂通过任意多种已知技 术施用。例如，可以向植物的根、种子或叶子施用化合物用于防治多种真菌，而不破坏植物 的商业价值。材料可以任意通常使用的制剂类型形式施用，例如作为溶液，粉剂，可湿性粉 剂，可流动浓缩物、悬浮浓缩物或乳油（emulsifiable concentrate)。
[0050] 优选地，将本公开的化合物以制剂形式施用，所述制剂包含一种或多种的式I化 合物与植物学上可接受的载体。浓缩的制剂可以分散在水中或分散在其它液体中用于施 用，或制剂可以为尘粉状或粒状，然后可以施用而不进一步处理。可根据农业化学领域中常 规的程序制备制剂。
[0051] 本公开设想到通过其可以配制一种或多种化合物用于递送并且用作杀真菌剂的 所有媒介物。典型地，制剂作为含水悬浮液或乳液施用。该悬浮液或乳液可以由水溶性制 剂、水悬浮性制剂或可乳化制剂制备，所述制剂为固体，通常已知为可湿性粉剂；或所述制 剂为液体，通常已知为乳油、含水悬浮液或悬浮浓缩物。正如将会容易认识到的，可以使用 可以添加这些化合物的任何材料，条件是其取得所需要的实用性而不明显干扰这些化合物 作为抗真菌剂的活性。
[0052] 可以压实形成水分散粒剂的可湿性粉剂，包含一种或多种的式I化合物、惰性载 体和表面活性剂的均质混合物。化合物在可湿性粉剂中的浓度可以基于可湿性粉剂的总重 量为约10重量％至约90重量％，更优选约25重量％至约75重量％。在制备可湿性粉剂制 剂时，化合物可以混配有任何细碎的固体，例如叶腊石（prophylIite)、滑石、白垩、石膏、漂 白土、膨润土、凹凸棒石、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脱石粘土、硅藻土或纯化的硅酸盐等。在 该操作中，细碎的载体和表面活性剂典型地共混有一种或多种化合物并且将其研磨。
[0053] 式I化合物的乳油可以在适宜的液体中包含适宜浓度例如约10重量％至约50重 量％的化合物，基于乳油的总重量。化合物可以溶解在惰性载体中，所述惰性载体为水混溶 性溶剂或水不混溶性有机溶剂与乳化剂的混合物。乳油可以用水和油稀释以形成油包水型 乳液形式的喷雾混合物。有用的有机溶剂包括芳烃，特别是石油的高沸点环烷和烯烃部分， 例如重芳烃石脑油。还可以使用其它有机溶剂，例如，萜烯类溶剂，包括松香衍生物，脂肪酮 例如环己酮，和复杂的醇例如2-乙氧基乙醇。
[0054] 本发明可以有利使用的乳化剂可以通过本领域技术人员容易地确定，所述乳化剂 包括多种非离子性乳化剂，阴离子性乳化剂，阳离子性乳化剂，和两性乳化剂，或两种或更 多种乳化剂的共混物。用于制备乳油的非离子性乳化剂的实例包括聚亚烷基二醇醚，以及 烷基和芳基酚、脂肪醇、脂肪胺或脂肪酸与环氧乙烷、环氧丙烷的缩合产物，例如乙氧基化 烷基酚和可溶解有多元醇或聚氧化烯的羧酸酯。阳离子性乳化剂包括季铵化合物和脂肪胺 盐。阴离子性乳化剂包括烷基芳基磺酸的油溶性盐（例如，钙盐），硫酸化聚二醇醚的油溶 性盐，和磷酸化聚二醇醚的适宜盐。
[0055] 可以用于制备本发明化合物的乳油的代表性有机液体为芳香族液体，例如二甲 苯、丙基苯馏分；或混合萘馏分，矿物油，取代芳香族有机液体，例如邻苯二甲酸二辛酯；煤 油；多种脂肪酸的二烷基酰胺，特别是脂肪醇和二醇衍生物的二甲基酰胺，例如二甘醇的正 丁基醚、乙基醚或甲基醚，三甘醇的甲基醚，石油馏分或烃类例如矿物油，芳香族溶剂，石蜡 油等；植物油例如大豆油，菜子油，橄榄油，蓖麻油，葵花籽油，椰子油，玉米油，棉子油，亚麻 子油，棕榈油，花生油，红花子油，芝麻油，桐油等；和以上植物油的酯等。两种或更多种有机 液体的混合物还可以用于制备乳油。有机液体包括二甲苯和丙基苯馏分，其中在一些情况 下最优选二甲苯。表面活性分散剂典型地用于液体制剂，用量为〇. 1重量％至20重量％， 基于分散剂与一种或多种化合物的总重量。制剂还可包含其它相容性添加剂，例如，用于农 业的植物生长调节剂和其它生物活性化合物。
[0056] 含水悬浮液包含将一种或多种水不溶性的式I化合物分散在水性媒介物中的悬 浮液，浓度为约5重量％至约50重量％，基于含水悬浮液的总重量。悬浮液通过以下制备： 将一种或多种化合物精细研磨，将经研磨物质剧烈混合到由水和选自上述相同类型的表面 活性剂构成的媒介物中。还可以添加其它组分，例如无机盐、和合成树胶或天然树胶，以增 加水性媒介物的密度和粘度。通常最有效的是通过以下方式同时研磨和混合：制备含水混 合物并在设备例如砂磨机、球磨机或活塞式匀浆机中匀化。
[0057] 含水乳液包含将一种或多种水不溶性杀虫活性成分在水性媒介物中乳化的乳液， 其浓度典型地为约5重量％至约50重量％，基于含水乳液总重量。如果所述杀虫活性成分 为固体，则在制备所述含水乳液之前必须将所述杀虫活性成分溶解在适当的水不混溶性溶 剂中。通过以下方式制备乳液，将所述液体杀虫活性成分或其水不混溶性溶液在水性介质 中乳化，所述水性介质通常含有有助于上述乳液形成和稳定的表面活性剂。这通常是借助 由高剪切混合器或匀浆机提供的剧烈搅拌完成的。
[0058] 式I化合物还可作为粒状制剂施用，粒状制剂特别用于施用到土壤。以粒状制剂 的总重量计，所述粒状制剂通常含有分散在惰性载体中的约〇. 5重量％ -约10重量％所述 化合物，所述惰性载体完全或大部分由以下物质构成：粗糙粉碎的惰性材料例如凹凸棒石、 膨润土、硅藻土、粘土或类似廉价物质。该制剂通常通过以下制备：将化合物溶解在适宜的 溶剂中并且将其施用至已预先形成为约〇. 5mm至约3mm适当粒度的粒状载体。适宜的溶剂 为化合物基本上或完全可溶的溶剂。该制剂还可以通过以下制备：将所述载体和化合物和 溶剂制成糊状或膏状，然后压碎并干燥得到所需颗粒粒度。
[0059] 含有式I化合物的粉剂可以通过以下制备：匀质混合粉末状的一种或多种所述化 合物和合适的粉尘状农用载体（例如高岭粘土、研碎的火山石等）。粉剂可适宜地包含约1 重量％至约10重量％的化合物，基于粉剂的总重量。
[0060] 制剂可以另外包含辅助表面活性剂以增强化合物在靶标作物和生物上的沉积、润 湿和渗透。这些辅助表面活性剂可以任选地用作制剂组分或用作桶混合物。辅助表面活 性剂的量将典型地从0. 01体积％变化为1. 0体积％ (所述体积基于水的喷雾体积），优 选0. 05体积％至0. 5体积％。适宜的辅助表面活性剂包括但不限于，乙氧基化壬基苯酚， 乙氧基化合成或天然醇，酯的盐或磺基琥珀酸的盐，乙氧基化有机硅，乙氧基化脂肪胺，表 面活性剂与矿物油或植物油的共混物，作物油浓缩物（矿物油（85% )+乳化剂（15% )); 壬基苯酚乙氧基化物；苄基椰油烷基二甲基季铵盐；石油烃、烷基酯、有机酸与阴离子性表 面活性剂的共混物；C 9-C11烷基葡糖苷；磷酸化醇乙氧基化物；天然伯醇（C12-C16)乙氧基 化物；二-叔丁基苯酚EO-PO嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基封端物；壬基苯酚乙氧基化物 +尿素硝铵；乳化甲基化种子油；十三醇（合成）乙氧基化物（8E0);牛脂胺乙氧基化物 (15E0) ;PEG(400)二油酸酯-99。制剂还可以包括油包水乳液，例如美国专利申请系列号 11/495, 228中公开的那些，将其公开内容明确地并入本发明以作参考。
[0061] 制剂可以任选地包括包含其它杀生物化合物的组合。这种另外的杀生物化合物可 以为杀真菌剂，杀昆虫剂，除草剂，杀线虫剂，杀螨虫剂，杀节肢动物剂（arthropodicides)， 杀细菌剂，或其组合，所述另外的杀生物化合物可在选择用于施用的介质中与本发明的化 合物相容，并且对本发明化合物的活性不产生拮抗性。因此，在该实施方式中，其它杀生物 化合物用作用于相同杀生物应用或不同杀生物应用的补充毒剂。式I化合物以及组合的杀 生物化合物可通常以1:100至100:1的重量比存在。
[0062] 本公开的化合物还可以与其它杀真菌剂组合以形成杀真菌混合物及其增效混合 物。本公开的杀真菌化合物经常与一种或多种其它杀真菌剂联合施用