到达感染部位，在肺表面活性物质存在下不会失去功效，并且可成功地与用于这 个患病严重的患者群体的总治疗计划的许多常见药剂一起给药。阿维巴坦穿透到人ELF的 水平（约30% )，以及甚至在与用于治疗身体其它部位的感染相同的剂量水平下，肺表面活 性物质不会影响阿维巴坦恢复头孢他啶在医院性肺炎感染部位的活性的功效的事实是令 人惊奇的，并且代表用于NP患者的可能治疗方案的巨大进展。
[0030] 在本发明的一个方面中是治疗有需要的患者的医院性肺炎的方法，其包括向所述 患者给药有效量的头孢他啶或其药学上可接受的盐以及阿维巴坦或其药学上可接受的盐。
[0031] 头孢他啶是（6R，7R) -7- [ [ (2Z) -2- (2-氨基-1，3-噻唑-4-基）-2- (1-羟基-2-甲 基-1-氧代丙烷-2-基）氧基亚氨基乙酰基]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1-鑰-1-基甲 基）-5_硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸盐五水合物。化学结构绘制如下：
[0032]
[0033] 阿维巴坦是[(2S，5R) -2-氨基甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1] 辛-6-基]硫酸一盐。化学结构绘制如下：
[0034]
[0035] 根据一些实施方案，本发明提供通过提供包含约2000mg头孢他啶和约500mg阿维 巴坦的剂型治疗有需要的患者的医院性肺炎感染的方法。在这个实施方案中，剂型的给药 构成给药一定剂量的组合。在这个实施方案的一个方面中，患者每8小时接受一次组合剂 量。在这个实施方案的一个方面中，患者经由静脉内输注接受每个组合剂量。在这个实施 方案的一个方面中，患者经由历时约2小时给药的静脉内输注接受每个组合剂量。在这个 实施方案的一个方面中，患者经由历时约1小时给药的静脉内输注接受每个组合剂量。在 这个实施方案的一个方面中，患者在单次输注中接受所述组合。在这个实施方案的一个方 面中，患者在一系列输注中接受所述组合。
[0036] 在一些实施方案中，本发明提供基本上由头孢他啶和阿维巴坦或者其中任一组分 或两种组分的药学上可接受的盐的组合组成的组合物。在此类组合物中，头孢他啶和阿维 巴坦是唯一的活性成分。本文中所定义的活性成分是有效治疗医院性肺炎感染的成分。此 类组合物可具有无活性和/或不是抗菌剂、抗微生物剂的其它成分。此类成分的实例包括 但不限于一种或更多种药学上可接受的载体、赋形剂、添加剂或可用于配制组合物的其它 成分。
[0037] 本发明的一个实施方案是头孢他啶或其药学上可接受的盐以及阿维巴坦或其药 学上可接受的盐的组合，其用作药物。
[0038] 本发明的一个实施方案是头孢他啶或其药学上可接受的盐以及阿维巴坦或其药 学上可接受的盐的组合，其用于治疗医院性肺炎感染。在这个实施方案的一个方面中，所述 组合用于治疗由一种或多种表达一种或多种内酰胺酶的病原体引起的医院性肺炎感 染。在这个实施方案的一个方面中，所述组合用于治疗对作为单一疗法的头孢他啶不敏感 的医院性肺炎感染。在本发明的一个方面中，所述组合用于治疗作为医院获得性肺炎（HAP) 的医院性肺炎感染。在本发明的一个方面中，所述组合用于治疗作为通风器获得性肺炎 (VAP)的医院性肺炎感染。
[0039] 在本发明的一个实施方案中，所述头孢他啶或其药学上可接受的盐以及阿维巴坦 或其药学上可接受的盐的组合进一步包含一种或更多种另外的治疗剂。在这个实施方案的 一个方面中，所述组合进一步包含选自抗菌剂、β -内酰胺酶抑制剂和抗真菌剂的另外的治 疗剂。在这个实施方案的一个方面中，所述组合进一步包含选自妥布霉素、左氧氟沙星、万 古霉素、利奈唑胺、替吉环素和粘菌素的抗菌剂。
[0040] 在本发明的一个实施方案中，所述头孢他啶或其药学上可接受的盐以及阿维巴坦 或其药学上可接受的盐的组合同时给药。在本发明的另一个实施方案中，所述头孢他啶或 其药学上可接受的盐以及阿维巴坦或其药学上可接受的盐的组合独立地配制并且共给药。 在本发明的另一个实施方案中，所述头孢他啶或其药学上可接受的盐以及阿维巴坦或其药 学上可接受的盐的组合独立地配制并且相继给药。在本发明的任一上述实施方案中，所述 组合每剂包含约2000mg头孢他啶或其药学上可接受的盐以及约500mg阿维巴坦或其药学 上可接受的盐。在这些实施方案的一个方面中，所述组合约每8小时给药一次。在任一这 些实施方案的一个方面中，所述组合约每12小时给药一次。
[0041] 在本发明的一个实施方案中，所述头孢他啶或其药学上可接受的盐以及阿维巴坦 或其药学上可接受的盐的组合静脉内给药。在这个实施方案的一个方面中，所述组合历时 约1-2小时静脉内给药。在这个实施方案的一个方面中，所述组合历时约1小时静脉内给 药。在这个实施方案的不同方面中，所述组合历时约2小时静脉内给药。
[0042] 任何上述实施方案和实施方案的方面都可以彼此组合，以形成本发明的另外的预 期实施方案。
[0043] 有许多标准参考文献描述了用于制备适于给药本发明的化合物的各种组合物的 过程。潜在组合物和制剂的实例包含在例如以下文献中：Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association (现tx片反）；Pharmaceutical Dosage Forms :Tablets(Lieberman，Lachman 和 Schwartz 编）现行版，由 Marcel Dekker 公司出版； 以及Remington' s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol 编），1553_1593(现行版）。
[0044] 所述组合物可以是固体或液体，并以药物形式，例如素片或糖衣片剂、明胶胶囊 剂、颗粒剂、栓剂、注射制剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂呈现，并根据通常方法进行制备。可将活 性成分与通常用于这些药物组合物中的赋形剂一起掺入，所述赋形剂例如滑石、阿拉伯胶、 乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性媒介物、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍 生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂以及防腐剂。在本发明的一个实施方案中，所述头 孢他啶和阿维巴坦的组合的剂量静脉内给药。
[0045] 所述组合物可以意欲即兴溶解在合适的媒介物，例如无热原无菌水中的冷冻干产 物的形式呈现。例如，所述组合物可以配制为固体剂型，例如干燥粉末，以在给药前用稀释 剂重构。在示例性实施方案中，所述组合物可以配制为包含头孢他啶和阿维巴坦的组合的 干燥粉末。所述干燥粉末可在给药前用无菌稀释剂，例如水重构，以形成重构溶液。重构溶 液的pH可为约4至约10。在其它实施方案中，重构溶液的pH可为约5. 6至约7。所述重 构溶液可在给药前使用合适的溶液，例如输液剂进一步稀释。此类输液剂的实例是0.9%氯 化钠（生理盐水）、5%葡萄糖、2. 5%葡萄糖和0. 45%氯化钠以及乳酸盐化的林格溶液。
[0046] 所述组合物可以配制为各种液体口服剂型，包括水性和非水性溶液、乳剂、混悬 剂、糖浆剂和酏剂。此类剂型还可以含有本领域已知的合适的惰性稀释剂，例如水和本领域 已知的合适的赋形剂，例如防腐剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂以及用于乳化和/或悬浮本发 明的化合物的药剂。本发明的组合物可例如以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其它制剂 也是可能的。
[0047] 在一些实施方案中，所述方法可包括每4小时、每6小时、每8小时、每12小时、每 18小时或每24小时给药一次头孢他啶和阿维巴坦的组合。例如，所述头孢他啶和阿维巴 坦的组合可每8小时通过历时约1小时的输注来静脉内给药。例如，所述头孢他啶和阿维 巴坦的组合可每8小时通过历时约2小时的输注来静脉内给药。在其它实施方案中，所述 方法可包括通过连续或长期输注来给药所述头孢他啶和阿维巴坦的组合。例如，所述头孢 他啶和阿维巴坦的组合可通过历时3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10 小时、11小时或12小时的输注给药。在其它实施方案中，输注的持续时间可能会超过12小 时，例如，13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时或 22小时、23小时或24小时。
[0048] 治疗的持续时间可取决于感染的严重程度以及患者的临床和细菌学进展，以及患 者可能具有的任何共病。在一些实施方案中，治疗可持续约5-14天。在其它实施方案中， 治疗可持续约5-7天。例如，约2000mg头孢他啶和约500mg阿维巴坦的组合可每8小时给 药一次，持续约5-14天。在其它实施方案中，约2000mg头孢他啶和约500mg阿维巴坦可每 8小时给药一次，持续约5-10天。在其它实施方案中，约2000mg头孢他啶和约500mg阿维 巴坦可每8小时给药一次，持续约5-7天。
[0049] 术语"约"或"大约"是指对于特定值，本领域技术人员确定在可接受的误差范围 内，其部分取决于值是如何被测量或测定的，即，测量系统的限制。例如，"约"可以指按照 本领域的惯例在1个或大于1个标准偏差内。或者，对于组合物，"约"可以指加或减至多 20%，优选至多10%，更优选至多5%的范围。或者，特别是对于生物系统或过程，所述术语 可以指在值的一个数量级内，优选在值的5倍内，更优选在值的2倍内。在特定值于申请和 权利要求中描述的情况下，除非另有说明，否则术语"约"是指在特定值的可接受的误差范 围内。例如，当提及时间（例如，小时）时，本值（±20% )更适用。因此，6小时可以是例 如4. 8小时、5. 5小时、6. 5小时、7. 2小时以及通常的6小时。
[0050] 术语"治疗"是指以下中的一项或多项：减轻或缓解个体的细菌感染的至少一种症 状；减轻或缓解个体所经历的细菌感染的表现的强度和/或持续时间；以及阻止、延缓发作 (即，感染的临床表现之前的时间）和/或降低细菌感染发生或恶化的风险。
[0051] 应用于剂量或量的术语"治疗有效的"是指在给药到有需要的哺乳动物时足以实 现期望活性的化合物或药物组合物的量。"有效量"是指当给药到患者用于治疗感染或疾病 时足以实现此类治疗的本发明的化合物的量。"有效量"会根据以下因素而变化：活性成分、 待治疗的感染、疾病或病症的状态以及其严重程度，以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、 身体状况和反应性。 实施例
[0052] 实施例1-CAZ-AVI在肺表面活性物质中的体外效能
[0053] 细菌菌株
[0054] 在这项测试中使用的细菌菌株是安置在AstraZeneca R&D Boston (AstraZeneca Research Collection，称为ARC)的微生物培养物保藏的一部分。用于这项测试的一组细 菌分离株包含5种CLSI QC参考菌株，并且其余是表达β -内酰胺酶的最近的临床分离株 或来自原代细菌筛选组的分离株。
[0055] 研宄设计
[0056] MIC值使用具有微小变化的CLSI液体培养基微量稀释法测定。制备储备化合物母 板，并使用所述母板，使用Perkin-Elmer MiniTrak?多位分配器将2倍系列药物稀释液的 2 yL等分试样点到96孔子板的第1-11列。第12列不含药物并且作为生长对照。使用多 通道FinnpipetteK，将 100yL(5X10E5CFU/mL)含有 0、1%、2· 5%、5%或 10%肺表面活性 物质的在CAMHB中的接种物体积加入96孔板的每个孔中。当与头孢他啶组合测试时，阿维 巴坦以4 μ g/mL的固定浓度进行测试。
[0057] 实验步骤
[0058] 根据CLSI准则使用液体培养基微量稀释法测定每种生物体/药物组合的最低抑 制浓度（MIC)值。将每个测试组的推荐参考细菌菌株以及参考化合物纳入每个测试中。对 于革兰氏阴性菌，参考细菌菌株是大肠杆菌ATCC 25922、大肠杆菌ATCC 35218、肺炎克雷 伯菌ATCC 700603和铜绿假单胞菌ATCC 27853。金黄色葡萄球菌ATCC 29213是革兰氏阳 性菌的参考细菌菌株。
[0059] 数据分析
[0060]目测读取个别分离株的MIC值。将在肺表面活性物质中的每种化合物或组合的 MIC与仅在CAMHB中测试的所述化合物或组合进行比较。
[0061] 结果
[0062] 在不同CAMHB浓度中测试的头孢他啶、阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和达托霉素 的抗菌活性列于表1中。除MIC的偶然（+/-)2倍瞬时变化以外，对于头孢他啶、阿维巴坦或 头孢他啶-阿维巴坦，针对在至多10%肺表面活性物质中测试的任一种革兰氏阳性细菌菌 株或革兰氏阴性细菌菌株，未观察到MIC的增加。相反，对所测试的金黄