用于创伤愈合的成膜药物组合物和用于制备其的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于直接在创伤（伤口，wound)上形成膜以加速创伤愈合的药物组合 物、其用途、使用其的治疗方法以及用于制备其的方法。
【背景技术】
[0002] 创伤是一种类型的损伤，并且可以分为其中皮肤被撕裂、刺穿或切割开的开放性 创伤以及由钝力导致的闭合性创伤如淤伤、挫伤等。存在多种用于治疗创伤的方法。当创 伤轻微时，其仅通过清洁而自然愈合；然而，当创伤是严重的开放性创伤时，其需要治疗如 清洁、消毒、缝合和包扎。在最清洁的开放性创伤的情况下，它们不需要抗生素治疗，但是可 能会被细菌感染的创伤或已经感染的创伤需要抗生素治疗。
[0003] 创伤愈合过程涉及：包括血管收缩和凝血链式反应的凝血阶段，其中免疫相关细 胞被激活的炎症阶段，其中受损的血管重新形成以及成纤维细胞形成的增殖阶段，以及其 中无组织的胶原蛋白纤维重排并交联的成熟和重排阶段。当创伤发生时，血液与胶原蛋白 接触以促进血小板聚集和炎性物质的分泌。纤维蛋白和纤连蛋白交联以形成一种栓塞，防 止进一步的血液损失。在创伤发生之后的一小时内，多形核嗜中性粒细胞到达创伤部位并 且在两天后成为创伤中的主要细胞。这些嗜中性粒细胞吞噬创伤中的碎片和细菌。巨噬 细胞对于创伤愈合来说是必需的并且在损伤后两天内代替多形核嗜中性粒细胞成为创伤 中的主要细胞。这些巨噬细胞的主要作用是吞噬细菌和受损组织并且它们还通过释放蛋 白酶来清除受损组织。这些巨噬细胞还分泌参与创伤后的增殖阶段的生长因子，促使将创 伤愈合过程推向下一阶段。在创伤发生之后的约两天或三天，成纤维细胞开始进入创伤位 置，标志着增殖阶段的开始。当内皮细胞迀移至创伤部位时，对该阶段是重要的血管发生 (angiogenesis)与成纤维细胞增殖同时发生。在血管发生的同时，成纤维细胞开始在创伤 部位中积累。在创伤之后的二至五天之间，随着炎症阶段逐渐结束，成纤维细胞开始增加。 它们的数量在创伤之后的一至两周之间达到顶峰。尽管此类成纤维细胞的最重要的功能之 一是生产胶原蛋白，但生产胶原酶和降解胶原蛋白的其他因子也是它们的功能之一，并且 这种生产比创伤中的降解更迅速地发生。肉芽组织由成纤维细胞、炎性细胞、内皮细胞、新 血管等组成。在上皮细胞迀移并且在创伤和环境之间形成屏障时，开放性创伤中的肉芽组 织的形成允许上皮再形成阶段可以发生。收缩是创伤愈合的关键阶段并且在成纤维细胞分 化为成肌纤维细胞时开始。当胶原蛋白生产和降解的水平相等时，创伤修复的成熟和重排 阶段开始。在成熟期间，III型胶原蛋白逐渐被I型胶原蛋白代替，并且成纤维细胞重排并 交联，产生增加的组织张力。根据创伤类型，这个阶段可以持续一年或更长。
[0004] 已经对创伤治疗方法研宄了很长时间，并且多种产品已经在市场上销售。已经 销售了用于对创伤表面消毒的含有含氧水、聚维酮碘、乙醇、异丙醇等的消毒产品以及有 助于凝血和保护创伤表面以防止二次感染的敷料产品（如纱布、绷带等）等等。此外， 已经通常以凝胶或软膏的形式销售了含有抗生素如莫匹罗星（mupirocin)、夫西地酸 (fusidic acid)及其盐、短杆菌素（tyrothricin)等用于可能担心感染或因此类创伤而 感染的创伤，或者含有单独或与类固醇或抗生素组合的雷公根（Centella asiatica)的滴 定提取物（titratd extract)的产品。代表性产品包括Fucidin?软膏、Tyrosur?凝胶、 Madec.assol? 等。
[0005] 这些凝胶或软膏制剂的使用具有以下多种问题。在施用至创伤后，由于与纱布、衣 服等的外部接触，创伤表面上的制剂不能长时间存在。因此，药物不能与创伤表面持续接触 并且因此不能连续递送至创伤。此外，当创伤通过药物被移除的区域暴露于外部时，再次感 染的可能性将会增大。此外，暴露的创伤导致病人感觉到由其他外部物理刺激引起的疼痛。 因此，许多患者使用一次性绷带、纱布或与使用这些制剂组合的绷带来应对这些缺点，但是 对于每次施用更换这些敷料非常不方便。此外，含有单独的抗生素的典型产品在感染的创 伤部位中表现出抗生素活性并且因此它们仅防止感染的创伤部位中的感染。然而，实现快 速恢复的促进创伤愈合的效果尚未知晓。
[0006] 因此，本发明的发明人已经进行了连续的研宄以克服上述制剂的缺点。作为结果， 他们发明了创伤愈合凝胶，其在储存和使用期间通常为凝胶形式，在施用至创伤部位后转 化为膜的形式以保护创伤部位，将药物连续递送至创伤部位，并且不被衣服、纱布等从创伤 部位移除。
[0007] 含有药物成分作为活性成分并且在施用至皮肤后形成膜的多种制剂在本领 域中是已知的。韩国专利号0551930、韩国专利公开号2008-0049797和韩国专利号 1996-0009415公开了这样的组合物，其包含活性物质以及亲水性增稠剂、疏水性聚合 物如辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯 (ammonio methacrylate)共聚物、丙稀酸乙醋甲基丙稀酸甲醋、和挥发性溶剂如乙醇。然 而，这些组合物由于高含量的疏水性聚合物导致在创伤上形成膜之后随渗出物而被分开并 且由于高含量的有机溶剂而刺激创伤表面，并且因此这些组合物不适用于创伤愈合。此外， 韩国专利号0979347公开了用于在施用至皮肤之后形成膜的包含特比萘芬（terbinafine) 或其盐以及三甲氧基娃酸醋（trimethyloxysilicate)的抗真菌组合物。然而，由于上述问 题如高含量的疏水性物质和有机溶剂，这种组合物也不适用于创伤愈合。
[0008] 韩国专利号0748390公开了包含表皮生长因子以及壳聚糖（chitosan)、甘油等 的用于创伤愈合的缓释膜制剂。然而，这种技术降低了创伤和制剂之间的粘附力（粘连， adhesion)，因为其不直接在创伤表面上形成膜。因此，药物递送和创伤表面的保护不完全。 尤其是，在一部分皮肤剥离的不规则创伤的情况下，粘附力被进一步降低粘附力。
[0009] 韩国专利公开号2011-0027434公开了用于形成具有持续药物递送能力的憎水膜 的组合物，所述组合物包含夫西地酸钠、乙基纤维素、大豆油和乙醇。如上所述，具有高含量 有机溶剂的制剂导致在施用至皮肤后的疼痛并且降低了创伤愈合的速率。
[0010] 韩国专利公开号2002-0066024公开了包含用水化学改性的水溶性壳聚糖以及肝 素作为活性物质的软膏组合物和膜。
[0011] 韩国专利号0440239公开了用于制备包含聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖的 水凝胶的方法。该组合物具有高含量的聚合物并且因此凝胶中的水不被蒸发。因此，它不 能形成膜。
[0012] 韩国专利号0608192和0644369公开了用于通过将溶解的壳聚糖冷冻干燥来制造 海绵的技术。这些技术也不直接在创伤表面上形成膜并且因此降低了与创伤的粘附力。因 此，这些技术具有与以上所述相同的问题。
[0013] 韩国专利公开号2012-0023653和2012-0022930公开了这样的医用乳膏，其包 含夫西地酸、磺胺嘧啶和壳聚糖作为活性物质以及初级和次级乳化剂、蜡、酸和水中的至 少一种。这些组合物含有大量的不挥发的、亲脂性的且半固体的材料如石蜡、鲸蜡硬脂醇 (cetostearyl alcohol)等以提供适合的粘度。然而，在以上发明中公开的组合物具有差的 成膜性，并且即使形成膜，其也容易被外部机械刺激破坏。
[0014] 本发明的发明人已经深入地进行研宄以克服与含有上述抗生素的常规制剂相关 的缺点。作为结果，本发明的发明人发明了包含活性物质、在储存期期间维持凝胶的形式、 并且在施用至创伤后形成膜的制剂。我们发现，本发明的组合物具有比现有技术更简单的 构造，具有优异的成膜效果和高机械强度，并且具有在施用至创伤部位厚直接在创伤表面 上形成膜以提供与创伤的高粘附力并且容易从愈合的创伤的正常组织移除的优异性能，由 此完成了本发明。
【发明内容】
[0015] 技术问题
[0016] 本发明的目的是提供药物组合物、其用途、使用其的治疗方法以及用于制备其的 方法，所述药物组合物包含活性物质，在施用至创伤之前维持凝胶的形式，在施用之后直接 形成膜以保护创伤，连续地递送药物，防止制剂由于与纱布、绷带等物理接触而损失，并且 防止被细菌再感染。因此，其克服了用于创伤愈合的常规制剂（如凝胶、软膏等）的缺点并 且改善了创伤愈合效果。
[0017] 解决问题的方案
[0018] 为了实现以上目的，本发明提供了在施用至创伤之后在其上形成膜并且使创伤愈 合效果最大化的组合物。
[0019] 本发明提供一种用于创伤愈合的药物组合物，其在施用至皮肤后形成膜，所述用 于创伤愈合的药物组合物包含：(a)药物活性物质；(b)作为成膜物质的壳聚糖或其盐；和 (C)用于溶解壳聚糖的溶剂，其中相对于所述组合物的总重量，以0. 3重量％或更大、优选 0. 4至20重量％并且更优选0. 5至15重量％的量含有所述成膜物质，并且其中所述组合物 还包含膏基组分（乳膏基础组分，cream base component)，并且所述成膜物质与所述膏基 组分的重量比为1 : 70、1 : 60、1 : 50、1 : 40、1 : 30、1 : 25或更大。
[0020] 在一个实施方案中，创伤是切伤（incised wound)、撕裂伤（lacerated wound)、贯 通伤（penetrating wound)、穿孔伤（perforated wound)、刺伤（puncture wound)、开放性 创伤（ope