羟基苯甲酸丁酯；抗菌 酯如对羟基苯甲酸的酯；以及其他抗菌剂如氯己啶、氯甲酚（chlorocrosol)、苯甲酸、多 粘菌素（polymixine)和苯氧乙醇。优选地，防腐剂可以包括选自由以下各项组成的组 中的至少一种：苯甲酸钠、苯氧乙醇、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、咪唑烷基脲和重氮烷基脲 (diazolidinyl urea)。相对于组合物的总重量，可以优选以0. 1至10的量含有所述防腐 剂。
[0048] 本发明的组合物还可以包含典型地加入至用于外部施用的常见药物制剂中的其 他添加剂。例如，添加剂可以包括防腐剂、调味剂、碱、湿润剂、稳定剂、消泡剂、镇痛剂、 抗氧化剂、增稠剂、胶凝剂、乳化剂、收敛剂、遮光剂等，并且它们的实例在"Handbook of Pharmaceutical Excipients (药物赋形剂手册），第 6 版，Pharmaceutical Press" 中充分 描述。本领域技术人员可以选择这些添加剂并且在本发明的制剂中使用它们而没有任何技 术困难。此外，这些添加剂典型地加入至用于外部施用的药物制剂中，并且可以适当地使用 在施用本发明的组合物后不干扰膜形成的那些。甚至当这些添加剂对应于本说明书中描述 的膏基组分时，可以以优选在本说明书中描述的范围内调节的量使用这些添加剂。
[0049] 本发明的组合物在使用之前是半固体如液体、凝胶、或软膏的形式，但是在施用 至皮肤之后形成膜。在制剂中存在的活性物质的形式可以是其中细粒以固态悬浮的混悬 液或其中细粒溶解在油相中的乳液。此外，当活性物质本身被良好溶解或增溶时，其可以 以液体的形式存在。可以通过典型的药物制备方法如"Remington' s Pharmaceutical Science (雷明顿药物科学），Mack Publishing Co. "中描述的方法制备用于本发明的组合 物的制剂。
[0050] 此外，本发明提供抑制创伤愈合的方法，所述方法包括用治疗有效量的药物组合 物治疗（处理，treat)受试者。本发明的创伤愈合方法包括缓解性治疗和治愈性治疗。优 选地，所述方法用于人的治疗。
[0051] 术语"药学上有效的"意指由政府的管理机构批准的，或者在药典或用于动物并且 更尤其是用于人的通常已知的药典中列出的。
[0052] 本发明的组合物意图局部地并且直接地施用至创伤。在一个实施方案中，组合物 是直接在创伤（例如，皮肤等）上铺展的软膏、液体或凝胶的形式并且在施用至创伤后形成 膜。
[0053] 此外，本发明涉及本发明的药物组合物用于创伤愈合的用途。
[0054] 此外，本发明涉及组合物在用于制备用于创伤愈合的药物组合物中的用途。
[0055] 在本发明的用途、组合物和方法中提到的细节同等地应用，除非它们矛盾。
[0056] 发明的有益效果
[0057] 本发明提供以下效果：
[0058] 第一，在将典型形式的组合物施用至皮肤后，其形成膜以防止制剂由于物理接触 而从创伤表面分离开，因此减少了绷带或纱布的使用和使用次数。
[0059] 第二，所述膜在创伤表面上直接形成并且增加对创伤的粘附力。尤其是，在不规则 创伤的情况下，粘附力进一步增加。
[0060] 第三，所形成的膜允许药物连续递送至创伤表面，因此增加创伤愈合效果。
[0061] 第四，在创伤表面上形成的膜可以保护创伤不被外部细菌等感染。
[0062] 第五，其防止切伤，如由刀切割的切口的两个边缘被打开，因此改善切伤的治疗。
[0063] 最后，本发明的组合物趋向于仅在潮湿环境中粘附至创伤表面并且因此其随着创 伤愈合过程继续而从愈合部位选择性地分离开。
[0064] 附图简述
[0065] 图1示出了用实施例1和13以及商购获得的制剂如TyrosuZ和Fueidinli治疗 的擦伤动物模型中的创伤收缩比率。
[0066] 图2示出了用实施例1和可商购的制剂如TyrosurlP Fueidinκ'治疗的烧伤动物 模型中的创伤恢复率。
[0067] 发明实施方式
[0068] 将参照以下实施例更详细地描述本发明。然而，以下实施例意在举例说明本发明， 并且本发明不受以下实施例的限制。
[0069] 实施例1至6 :含有短杆菌素和水的成腊凝胶的制各
[0070] 使用高架混合器将短杆菌素、乙醇、丙二醇、氯化十六烷基吡啶每，和调味剂以在以 下表1中描述的量混合并且完全溶解，由此制备液体1。撇开以上液体1，将水置于Homo-Agi 混合器中，加入壳聚糖并分散，并且进一步加入乳酸并溶解。向溶解的液体中进一步加入泊 洛沙姆407(和聚山梨醇酯80)并溶解。将含有短杆菌素的液体1加入至所得到的溶液中 并且完全溶解，由此制备含有短杆菌素的成膜凝胶。
[0071] 当将以下实施例的制剂施用至皮肤时，在10至20分钟之后在所有情况中形成透 明膜。
[0072] [表 1]
[0074] *100, 000以下的分子量
[0075] 林100, 000~2, 000, 000以下的分子量
[0076] ***通过用盐酸处理壳聚糖并且在水中溶解而制备
[0077] 实施例7至9 :含有不同浓度短杆菌素和水的成腊凝胶的制各
[0078] 通过与实施例1相同的方法制备如在以下表2中描述的具有不同壳聚糖浓度的成 膜凝胶。当将以下实施例的制剂施用至皮肤时，在10至20分钟之后在所有情况中形成透 明膜。
[0080] 实施例10 :含有短杆菌素和水的成腊液体的制各
[0081] 使用高架混合器将短杆菌素、乙醇、丙二醇、氯化十六烷基吡啶?!和调味剂以在下 表3中描述的量混合并且完全溶解，由此制备液体1。分开地，将水和壳聚糖置于另一个高 架混合器中并分散，并且进一步加入乳酸以溶解壳聚糖。将含有短杆菌素的液体1加入至 该壳聚糖溶液中并且完全溶解，由此制备含有短杆菌素的成膜液体。当将实施例10的制剂 施用至皮肤时，在10至20分钟之后形成透明膜。
[0083] 实施例11至14 :含有短杆菌素、7k和乙醇的成腊凝胶的制各
[0084] 使用高架混合器将短杆菌素、乙醇（Ig)、丙二醇、氯化十六烷基吡啶镣、苄醇和调 味剂以在下表4中描述的量混合并且完全溶解，由此制备液体1。分开地，使用高架混合器 将壳聚糖分散在水（40g)中，之后加入乳酸以溶解壳聚糖，由此制备液体2。将乙醇（45g) 置于Homo-Agi混合器中，并且加入羟丙基纤维素并溶解。将液体1置于Homo-Agi混合器 中并搅拌，之后将液体2加入并完全溶解，由此形成含有短杆菌素的成膜凝胶。当将以下实 施例的制剂施用至皮肤时，在8至15分钟之后在所有情况中形成透明膜。
表
[0086] 实施例15和16 :含有夫西地酸钠的成腊凝胶的制各
[0087] 使用高架混合器将夫西地酸钠或夫西地酸钠和氢化可的松、水（20g)、聚山梨醇酯 80、丙二醇、乙醇和调味剂以在下表5中描述的量混合并且完全溶解或分散，由此制备液体 1。分开地，将水加入至Homo-Agi混合器中，加入壳聚糖并分散，之后加入乳酸以溶解壳聚 糖。向所得到的溶液中，进一步加入泊洛沙姆407并通过搅拌溶解。将液体1置于Homo-Agi 混合器中并搅拌，之后将液体2加入并完全溶解，由此形成含有夫西地酸钠等的成膜凝胶。 当将以下实施例的制剂施用至皮肤时，在10至20分钟之后在所有情况中形成透明膜。
[0089] 实施例17至20 :含有雷公枏的滴宙提取物的成腊凝胶的制各 [0090] 将雷公根的滴定提取物（实施例17)、雷公根的滴定提取物和硫酸新霉素（实施 例18)、或雷公根的滴定提取物、硫酸新霉素和氢化可的松（实施例19)与丙二醇、乙醇、乙 二醇硬脂酸酯、调味剂和聚山梨醇酯80以在下表6中描述的量混合并且溶解或分散。向 其中加入氯化十六烷基吡啶镣并且通过加热均匀混合，由此制备液体1。分开地，将水置于 Homo-Agi混合器中，之后将壳聚糖加入并分散。向其中加入乳酸并溶解，之后加入液体1并 搅拌，由此制备含有相应活性成分的成膜凝胶。当将以下实施例的制剂施用至皮肤时，在10 至20分钟之后在所有情况中形成透明膜。
[0091][表 6]
[0092] 比较例I :含有壳聚糖的乳膏制剂的制各
[0093] 由韩国专利公开号2012-0022930中公开的实施例1的成分制备含有0. 25% (w/ w)壳聚糖和磺胺喃啶银的乳膏制剂。
[0094] 磺胺嘧啶银1 % +壳聚糖乳膏
[0095]
[0096] 实骀例I :枏据本发明的实施例和比较例1制各的腊的强度的比较 [0097] 从根据本发明的实施例1、7至9和20的制剂以及根据比较例1的乳膏制剂中各 取〇.5g。将样品施用至1.5cm X 1.5cm PE塑料袋并且在37. 5°C下干燥，由此形成膜。使 用纹理分析仪（Stable Micro Systems，UK)测量每个膜的断裂强度，并且结果在表7中示 出。可以看到，与比较例1相比，由本发明的组合物形成的膜的强度显著增加至少10倍。
[0098] [表 7]
[0099]
[0100] 实骀例2 :在檫伤樽塑中枏据本发明的组合物与商购获得的产品的创伤愈合效果 的比较
[0101] 将患有通过静脉内注射链佐星（streptozocin) (40mg/kg)诱发的糖尿病的SD 大鼠麻醉并且在每只大鼠中形成直径为40mm的擦伤。使用实施例1和13的制剂以及比 较