Bpo洗液乳状组合物的制作方法
【专利说明】BPO洗液乳状组合物
[0001] 本发明涉及用于局部施用的组合物，以及涉及其作为化妆品或药品的用途，所述 组合物用于皮肤科疾病的治疗，并且具体地用于痤疮的治疗中。
[0002] 痤疮为常见的多因素病状，其攻击富含皮脂腺的皮肤（面部、肩部区域、手臂和擦 烂区域（intertriginal areas))。这是皮肤病最常见的发生形式。以下五种致病因素在痤 疮的形成中起到决定性的作用：
[0003] 1.遗传倾向，
[0004] 2.皮脂过度产生（皮脂溢），
[0005] 3.雄激素，
[0006] 4.滤泡角质化紊乱（新生暗疮），以及
[0007] 5.细菌定殖和炎症因素。
[0008] 存在几种形式的痤疮，所有它们的共同因素为对毛囊皮脂腺滤泡的攻击。具体地 可提到聚合性痤疮、颈项部瘢痕瘤性痤疮、药物性痤疮（acne medicamentosa)、复发粟粒性 痤疮、坏死性痤疮、新生儿痤疮、经前痤疮、职业性痤疮、红斑痤疮、老年痤疮、日光性痤疮和 寻常痤疮。
[0009] 寻常座疮，也被称为多形态的青少年座疮，是最常见的。它包括以下四个阶段：
[0010] -阶段1对应特征为大量敞口的和/或闭合的粉刺和大量的微囊的粉刺性痤疮；
[0011] -阶段2,或丘疹脓疱性痤疮，具有轻度或中度的严重性。其特征为敞口和/或闭合 的粉刺的存在、微囊的存在、还有红丘疹和脓疱的存在。这主要影响面部并留下少许疤痕；
[0012] -阶段3,或丘疹粉刺性痤疮，为更严重的并扩展至背部、胸部和肩部。其伴随大量 疤痕；
[0013] -阶段4,或结节囊性痤疮，伴随大量疤痕。其表现出结节和还有疼痛的体积大的 深红色脓疱。
[0014] 上文描述的各种形式的痤疮可用活性剂例如抗皮脂溢剂和抗感染药，例如过氧化 苯甲酰（具体地由Pierre Fabre公司出售的产品Ecjaran_;)，用类维生素 A例如维A酸 (具体地由Galderma出售的产品Retacnyl? )或异维A酸（由Roche Laboratoires出 售的产品Roaccutane? )，或另外用萘甲酸衍生物治疗。萘甲酸衍生物例如6-[3-(1-金 刚烷基）-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸，其常被称为阿达帕林（由Galderma出售的产品 Differine? )，被广泛描述并公认为与维A酸同样有效的用于治疗痤疮的活性成分。 Ioannides D. , Rigopoulos D.和 Katsambas A. , 2002. Topical adapalene gel 0.1 % vs. isotretinoin gel0.0 5 % in the treatment of acne vulgaris:a randomized open-label clinical trial[Br J Dermatol. Sep ; 147 (3):523-7]〇
[0015] 与Rx产品（主要地用于局部/ 口服的类维生素 A) -起出现的一些不良事件产生 重要的相关AE以及频繁发生的影响皮肤的副作用例如Ziana :27%的对象具有相关施用位 点的AE并且最重要的为干燥的皮肤。
[0016] 皮肤科医生建议的用于治疗痤疮的护肤方案包括以下步骤：
[0017] 步骤1:清洗
[0018] 步骤2 :药物治疗（Rx治疗）
[0019] 步骤3:水合&保护
[0020] 拥有改善痤疮征兆/症状的护肤产品是有用的。
[0021] 已充分证实Rx治疗是有效的。但需要新的耐受性良好的局部药物组合物，其既具 有治疗、改善皮肤质量的特性，又具有清洗优选地痤疮病人的皮肤的特性。所以根据本发 明，步骤2的药物治疗是可选的或可被认为通过在所述组合物中使用过氧化苯甲酰（BPO) 自动实现。
[0022] 本发明提供局部用的皮肤科/药物组合物并具体地提供稳定的并且耐受性良好 的BPO洗液组合物。
[0023] 当BPO与皮肤接触时，所述BPO的有效性与它的分解有关联。在该分解过程中所 生成的自由基的氧化特性产生了期望的作用。因此，为了保持所述过氧化苯甲酰的最佳有 效性，在使用之前，即在贮藏期间阻止它的分解是重要的。
[0024] BPO为不稳定的并且与大量的原材料特别地表面活性剂和油反应的化合物。这种 固有的不稳定性使得BPO难以配制在成品中，特别地含有表面活性剂（出于它们的清洁和 发泡特性的益处）的洗液组合物。
[0025] 发明人还已观察到，熟知的表面活性剂不能与BPO相容并且导致更不稳定的组合 物。还已知具有清洁特性的经典表面活性剂对皮肤有刺激性。
[0026] 在一个实施方案中，本发明提供以减少继痤疮治疗发生的不良事件（即干燥的皮 肤；红疹；刺痛/灼烧）为目的的组合物。
[0027] BPO洗液产品已在市场上存在；但许多都没有很好地稳定。一些产品使用两性表 面活性剂，这已显示使得BPO不稳定。因此存在这些组合物可为化学更不稳定的风险。这 些产品中的某些在包装上指出所述产品需要在使用前剧烈摇晃。这暗示所述组合物和/或 BPO悬浮液经历沉淀并因此显示出物理不稳定性的形式，附加地这些产品中的某些使用这 类高浓度的BPO和/或恶化与痤疮治疗有关的刺激的某些表面活性剂。通过一些病患的 意见使得各种产品的刺激作用显著。这些产品中的几种确实具有如病患优选的最佳发泡特 性。这些限制影响病患的顺从性和痤疮治疗的最终有效性。
[0028] 发泡特性通常不能与乳液相容，因为为形成乳液所需的大多数乳化剂（即乳化在 外相或连续相中的乳液的内相）抑制泡沫的形成即它们为泡沫破坏者。因此，生产具有所 需水平的物理和化学稳定性以及适当水平的发泡特性的乳液基BPO洗液是非常具有挑战 的。然而可想像乳液基BPO洗液乳比凝胶基BPO洗液配方可提供针对化妆品而言更具吸引 力的配方。软化性，皮肤触感和铺展性和其它感官特性为乳液熟知的优点；但它们可具有凝 胶可能不具有的稳定性挑战例如相分离。
[0029] 因此需要非刺激性的BPO洗液乳。在具体的实施方案中，本发明提供BPO洗液组 合物，优选地采用具有期望的耐受性、稳定性、发泡特性的乳液基洗液的形式。
[0030] 专利权人已发现，可在相同的组合物中使用至少一种特定的表面活性剂，葡糖酸 锌，甘草酸或甘草次酸的盐或衍生物以及合适的乳化剂（一种或多种）来满足该需求以获 得具有适当的化学和物理稳定性的含BPO的乳液基洗液。
[0031] 因此本发明的一个方面为组合物，其为包含以下成分的局部用洗液乳：
[0032] a)过氧化苯甲酰（BPO)
[0033] b)至少一种温和的表面活性剂，其具有清洁和/或发泡特性，能与BPO相容，选自 阴离子型和/或非离子型表面活性剂类
[0034] c)葡糖酸锌
[0035] d)甘草酸二钾
[0036] e)油相
[0037] f)至少一种非离子型乳化剂，其来自糖酯衍生物，和/或聚甘油酯和/或双子表面 活性剂（gemini surfactant)家方矣。
[0038] 所述组合物包括过氧化苯甲酰（BPO)。
[0039] BPO可溶解或分散于所述组合物中。在本发明的具体实施方案中，所述过氧化苯 甲酰是以分散的形式在所述组合物中。根据本发明通过分散的形式，BPO被认为正维持 在所述组合物中的稳定的悬浮液内。备选地，所述过氧化苯甲酰被封装（除了在专利US 7, 758, 888所描述的封装工艺）或被吸附或被吸收/被涂布在载体上或采取游离形式。
[0040] 例如，BPO可被封装在由多孔微球构成的聚合物系统中，例如由Cardinal Health 以名称过氧化苯甲酰MICROSPONGE P009A销售的微海绵或甲基丙烯酸烯丙酯交联聚合物例 如由Amcol HBS以名称Poly-Pore 438BP/过氧化苯甲酰销售的Poly-Pore。
[0041] 优选地，所述组合物包含在0. 5%和10% w/w之间的ΒΡ0,优选地在1% w/w和15% w/w之间，优选地在2. 5% w/w和3. 5% w/w之间。重量重量比的百分数（％ w/w)用相对于 所述组合物的总重量的活性成分的重量表示。
[0042] 专利权人已注意到，用相对较低浓度的BPO (例如〈5 % w/w ΒΡ0)比较高浓度的BPO 更难以实现BPO的化学稳定性。但由于对低刺激性和高耐受性的要求，本发明的组合物应 含有优选地不超过3. 5%浓度的ΒΡ0。该低浓度导致为确保随着时间在所述组合物中可接 受的BPO稳定性的附加的困难。
[0043] 本发明人已观察到，大多数熟知的表面活性剂不能与BPO相容并且这导致更不稳 定的组合物。
[0044] 具体地，还发现当使用特定类型的表面活性剂时，包含BPO的组合物的化学稳定 性得以大幅改善。确实，考虑到一大组的表面活性剂例如两性表面活性剂，非离子型，阴离 子型表面活性剂或阳离子型表面活性剂，出于本发明的目的在实例中已显示仅特定的阴离 子型表面活性剂和非离子型表面活性剂可提供具有BPO的稳定的组合物。
[0045] 因此，在一个实施方案中，本发明提供组合物，其含有具有清洁和/或发泡特性的 新一代的非常温和的阴离子型和/或非离子型表面活性剂，所述表面活性剂适应痤疮和敏 感性皮肤并能与BPO以及乳液基洗液组合物相容。
[0046] 当表面活性剂的应用引起皮肤的最小程度的肿胀、紧绷和刺激时，这样的表面活 性剂被认为是温和的。通常将月桂基硫酸钠（SLS)选为刺激性表面活性剂的参考实例。温 和的表面活性剂不但比月桂基硫酸钠、还比月桂基醚硫酸钠更不具有刺激性。通常认为月 桂基醚硫酸钠是比SLS更不具有刺激性的阴离子型表面活性剂。
[0047] 表面活性剂的第一分类为具有去垢、清洁和/或发泡特性的温和表面活性剂，其 选自阴离子型和/或非离子型表面活性剂并且更具体地选自以下列表，单独或联合使用。 [0048] 阴离子型表面活性剂被定名为这样归因于分子的负电性离子的存在。阴离子型表 面活性剂的通式为RX M+，其中R为碳链长度，M为中和基团（例如钠、钾、镁、锌、铝、铵、三乙 醇胺…），X为负电性物质，其可为以下任一种：羧酸根、磺酸根、硫酸根或磷酸根。
[0049] 这些表面活性剂具有期望的发泡和去垢和/或清洁的特性。