90°C，待温度升到设定值且稳定后，缓慢提高转速至50rpm，匀速加入物理混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过40目筛，得到厚朴酚固体分散体粉末。
[0032]实施例8
[0033]将厚朴酚与和厚朴酚两者混合物(20% )、泊洛沙姆(10% )、Soluplus(70% )混合均匀，过80目筛，制备成物理混合物，设置双螺杆挤出机的挤出温度在90°C，待温度升到设定值且稳定后，缓慢提高转速至50rpm，匀速加入物理混合物，得到条状挤出物，冷却，粉碎过80目筛，得到厚朴酚固体分散体粉末。
[0034]其中实施例中所涉及的原料:和厚朴酚(纯度98%，西安天本生物工程有限公司)；厚朴酚(纯度98%，西安天本生物工程有限公司)；厚朴酚与和厚朴酚两者混合物(厚朴酚占52.4%，和厚朴酚占43.8%，西安天本生物工程有限公司);共聚维酮S-630 (Plastone S-630，ASHLAND,美国);羟丙基纤维素(HPC，ASHLAND,美国)；聚乙二醇2000(国药集团化学试剂有限公司)；丙烯酸树脂(Eudragit EPO, EV0NIK，德国)；聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus，BASF，德国)；山梨醇(阿拉丁试剂有限公司)；木糖醇(阿拉丁试剂有限公司)；甘露醇(南京多隆多生物科技有限公司)；泊洛沙姆(国药集团化学试剂有限公司)；单硬脂酸甘油酯(安耐吉化学)。
[0035]仪器:双螺杆热熔挤出机(美国赛默飞世尔公司)；200F3型差示扫描量热仪(德国耐士科技有限公司)；D/max 2500/PC阳极转革ElX射线衍射仪(日本理学公司)；MPA傅立叶变换近红外光谱仪(布鲁克光谱仪器有限公司)；XP_6百万分之一天平(瑞士梅特勒-托利多公司);ZRS-8GD智能溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司);Waters e2695型高效液相色谱仪(美国Waters公司)；TGL_16C高速离心机(上海安亭科学仪器厂)。
[0036]实施例9:本发明表征有关实验资料
[0037](一 )表征方法
[0038]1.色谱条件:色谱柱:Thermo C18 (4.6 X 250mm, 5 μ m);流动相:甲醇:水=78:22(V/V);流速:lmL/min ;紫外检测 A 波长:294nm ;柱温:35°C ;进样量=1yL0
[0039]2.差示扫描量热分析:称取5-10毫克的样品置于铝盘中，以氧化铝为参比物，在氮气流中升温范围为40-200°C，以10°C /min-1的速率升温扫描。
[0040]3.粉末X-射线衍射分析:铜靶，管压40KV，管流200mA，扫描角度2 Θ，角度为
5-40°，扫描速率为5° /min。
[0041]4.粉末FT-1R图谱分析:样品采用KBr压片，扫描波数范围4000-400cm-l，精度2cm-1 ο
[0042]5.溶出度测定:分别精密称取厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物的原料药、物理混合物、制备的厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体粉末适量(相当于药物约20mg)，其中厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物的原料药样品为厚朴酚、和厚朴酚或厚朴酚与和厚朴酚两者混合物直接粉碎过60目筛；物理混合物为上述实施例所中描述的物理混合物；固体分散体样品为上述实施例中所制备的固体分散体；
[0043]照中国药典2010版二部附录XC第二法，以含0.1 %吐温80醋酸盐缓冲液(pH4.5) 900mL 为溶出介质，转速为 75rpm，温度 37± 1°C，于 10，20，40，60，90，120，180，240，300, 480min时取样5ml,并同时补充相同温度相同体积的溶出介质，经0.45 μπι的微孔滤膜滤过，精密吸取10 μ L样品进waters液相定量分析，计算药物累计溶出度。
[0044]( 二)表征结果
[0045]1.分散状态:各实施例所制备得的固体分散体的DSC，X-射线及FT-1R图谱扫描图谱见图1，图2及图3。图1中的a是厚朴酚原料药；b是上述实施例1中的载体辅料，粉碎过60目筛；c是实施例1中的物理混合物，d是实施例1中的固体分散体。图2中的a是厚朴酚原料药；b是上述实施例2中的载体辅料，粉碎过80目筛是实施例2中的物理混合物，d是实施例2中的固体分散体。图3中的a是厚朴酚原料药；b是上述实施例3中的载体辅料，粉碎过100目筛是实施例3中的物理混合物，d是实施例3中的固体分散体。
[0046]DSC及X-射线衍射结果显示和厚朴酚或厚朴酚或二者混合物固体分散体中药物以无定形态分散于载体辅料中，FT-1R结果表明药物与辅料之间可能存在氢键。
[0047]2.体外溶出度:体外溶出度曲线见图4(n = 3)。图4中的原料药是和厚朴酚原料药，粉碎过60目筛；物理混合物是实施例4中的物理混合物，固体分散体是实施例4中的固体分散体。体外溶出结果表明制备得到的固体分散体能显著提高原料药的体外溶出度。
[0048]上述实施方式仅是对本发明的具体实施说明，并不是限制于此，凡是采用等效替换手段做出的与本发明实质上相同的技术方案均为本发明保护的范围。
【主权项】
1.一种厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体，其特征在于，由厚朴酚或和厚朴酚或两者的混合物、亲水性高分子载体辅料和增塑剂制成，其中，厚朴酚或和厚朴酚或二者的混合物的重量百分比为:1-50 %，亲水性高分子载体辅料50 % -90%,增塑剂0-20 %，所述的亲水性高分子辅料为聚乙二醇或共聚维酮S-630，或羟丙基纤维素或丙烯酸树脂或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。2.根据权利要求1所述的厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体，其特征在于，所述的增塑剂为山梨醇、木糖醇、甘露醇、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种或不添加。3.根据权利要求1所述的厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体，其特征是采用热熔挤出工艺制备而成，包括以下步骤: 1)分别将原料药厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物和其他辅料混合均匀后过60-100目筛，制成物理混合物； 2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为80-160°C，温度升到设定值后，将螺杆转速逐级升到30-120rpm，转速达到设定值后，将步骤I)中的物理混合物匀速加到挤出机中，物料经过剪切、挤压、混合，最终以条状挤出，得条状挤出物； 3)条状挤出物冷却后，粉碎处理过20-100目筛，得到药物固体分散体颗粒或粉末。
【专利摘要】本发明属于医药制剂领域，具体公开了一种厚朴酚或和厚朴酚或两者混合物固体分散体及其热熔挤出制备方法。本发明主要特征是以聚乙二醇或共聚维酮S-630或羟丙基纤维素或丙烯酸树脂或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物作为主要的分散载体辅料，必要时加入糖醇类辅料作为增塑剂，以热熔挤出技术(HME)作为制备技术，使药物以无定形态分散于载体辅料中，增加了药物的溶出度，提高了药物的生物利用度。本发明采用的热熔挤出技术相较于传统固体分散体制备技术具有不使用有机溶剂、安全无污染、工艺稳定、连续化操作、易于工业化放大生产的特点。
【IPC分类】A61K9/14, A61P35/00, A61K9/16, A61P21/02, A61K47/48, A61K31/05, A61P3/06, A61K47/32, A61K47/34, A61K47/38, A61P39/06, A61P29/00, A61P31/04
【公开号】CN105012242
【申请号】CN201510430383
【发明人】狄留庆, 李 杰, 李俊松, 康安, 乔宏志
【申请人】南京中医药大学
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月21日