4克~12克，所述硬脂 酸镁的用量为I. 〇克~2. 6克，所述二氧化硅的用量为0. 2克~1. 6克。
[0027] 根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为 1〇〇克，所述苹果酸的用量是2克~18克，所述微晶纤维素的用量为37克~80克，所述聚 维酮K30的用量为2克~10克，所述交联聚维酮的用量为4克~12克，所述硬脂酸镁的用 量为I. 〇克~2. 6克，所述二氧化硅的用量为0. 2克~1. 6克。
[0028]根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为 1〇〇克，所述酒石酸的用量是2克~18克，所述微晶纤维素的用量为37克~80克，所述聚 维酮K30的用量为2克~10克，所述交联羧甲基纤维素钠的用量为4克~12克，所述硬脂 酸镁的用量为I. 〇克~2. 6克，所述二氧化硅的用量为0. 2克~1. 6克。
[0029]根据本发明的实施例，基于每1000片所述阿比朵尔片剂，所述阿比朵尔的用量为 1〇〇克，所述酒石酸的用量是2克~18克，所述微晶纤维素的用量为37克~80克，所述聚 维酮K30的用量为2克~10克，所述交联聚维酮的用量为4克~12克，所述硬脂酸镁的用 量为I. 〇克~2. 6克，所述二氧化硅的用量为0. 2克~1. 6克。
[0030] 发明人发现，经过上述稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和稳定增强剂的混 合造粒后，阿比朵尔片剂高温稳定性得到进一步明显改善，杂质的增长得到进一步显著抑 制。
[0031] 在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备上述阿比朵尔片剂的方法，其特征 在于，该方法包括：（1)将阿比朵尔、稀释剂、崩解剂、粘合剂和稳定增强剂混合；其中，稳定 增强剂是酸性调节剂；（2)将步骤（1)中所得到的混合物进行造粒，压片，以便获得阿比朵 尔片剂；在步骤（1)中，首先将阿比朵尔、所述稀释剂和所述崩解剂混合，并向所得到的混 合物中添加含有粘合剂和稳定增强剂的水溶液，在步骤（2)中，造粒为湿法造粒，在步骤 (2)中，湿法造粒后获得的颗粒进行干燥处理并与润滑剂和助流剂混合，以便获得阿比朵尔 片剂，所述压片的硬度是6~10kg。根据本发明的具体实施例，本发明所述的一种制备阿比 朵尔片剂的方法中，酸性调节剂为选自稀盐酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和富马酸的至少一 种，优选酸性调节剂为选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸的至少一种。
[0032]根据本发明的实施例，通过上述制备方法所得到的阿比朵尔片剂，具有如前所述 的效果和优点，所得到的阿比朵尔片剂高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑 制。
[0033]需要说明的是，在本发明中所使用的术语"单杂"和"总杂"，根据本领域技术人员 的一般理解，单杂是阿比朵尔片剂中单个组分杂质，总杂是除主成分阿比朵尔外其他所有 杂质物质的总和。
【附图说明】
[0034] 图1是根据本发明实施例的阿比朵尔片在0. 57%醋酸溶液中的溶出曲线；
[0035] 图2是根据本发明实施例的阿比朵尔片在pH4.0醋酸-醋酸钠缓冲液中的溶出 曲线；
[0036] 图3是根据本发明实施例的阿比朵尔片在0.lmol/L盐酸中的溶出曲线；以及
[0037]图4是根据本发明实施例的阿比朵尔片在pH6. 8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
【具体实施方式】
[0038]下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的 实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条 件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪 器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0039] 在下面实施例中用到有稀释剂、粘合剂、崩解剂、稳定增强剂、润滑剂助流剂如下 所述：
[0040] 其中，稳定增强剂选自抗氧化剂、酸性调节剂、碱性调节剂至少之一。抗氧化剂选 自EDTA-Na、EDTA-Na、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钙、硫代二丙酸月桂酯、乙氧喹、卵磷脂、 偏亚硫酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠至少之一。酸性调节剂选自稀盐酸、 酒石酸、苹果酸、柠檬酸和富马酸至少之一。碱性调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢 钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾至少之一。
[0041] 其中，稀释剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉的至少之一。
[0042] 其中，粘合剂选自聚维酮K30、羟丙基纤维素、淀粉、低粘度羟丙基甲基纤维素的至 少之一。
[0043] 其中，崩解剂选自羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮的至少之一。
[0044] 其中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉的至少之一。
[0045] 其中，助流剂是二氧化硅。
[0046] 实施例1阿比朵尔片剂高温稳定性考察
[0047] I. 1 处方 1
[0048]
[0049] 1. 2处方1的制备方法：
[0050] 1. 2. 1混合：先将称好的阿比朵尔、微晶纤维素、交联聚维酮进行初步混合，混合 5min后，再过40目筛，混合均匀；
[0051] 1. 2. 2配制粘合剂：10 %聚维酮K30水溶液；
[0052] 1. 2. 3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制 粒；
[0053] 1. 2. 4干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60°C烘箱中放置2h，取出测定中 间体水分和含量；
[0054]I. 2. 5 20 目整粒；
[0055] 1. 2. 6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；
[0056] 1. 2. 7压片：根据含量计算出理论片重，压片时硬度控制在8kg。
[0057] 1. 3高效液相色谱检测
[0058] 将处方1阿比朵尔片与现有市售阿比朵尔片的参比（批号140508)制剂同时放置 在75 °C烘箱中，放置70h，取出，送检有关物质。
[0059] 有关物质的色谱条件：
[0060] 取本品的细粉适量，加[乙腈-水（50:50)]溶解并稀释制成每Iml中含阿比朵尔 0. 3mg的溶液，以每分钟10000转，离心5分钟，取上清液作为供试品溶液；精密量取适量， 用[乙腈-水（50:50)]定量稀释制成每Iml中3微克的溶液，作为对照溶液。照高效液相 色谱法（中国药典2010年版二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动 相A为20mmol/L高氯酸铵，1 %三乙胺，用磷酸调节pH值至6. 00-乙腈（50:50)，流动相B 为乙腈；按表1进行线性梯度洗脱，柱温为30°C，；检测波长为254nm。取阿比朵尔适量，加 [乙腈-水（50:50)]溶解并稀释制成每Iml约含0.Img的溶液，置75°C下加热30分钟，得 阿比朵尔与其降解杂质的混合溶液，取20微升注入液相色谱仪，记录色谱图，阿比朵尔与 其降解杂质的分离度大于2. 0。取对照溶液20微升注入液相色谱仪，调节灵敏度，使主成分 色谱峰的峰高约为满量程的25%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20微升，分别注入 液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单 一杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0. 1倍（0. 1% );各杂质峰面积的和不得大于 对照溶液主峰面积（1. 0% )。分析结果如表2所示。表1 :线性梯度洗脱条件
[0061]
[0062] 表2:色谱分析结果
[0063]
[0064] 表2结果可以看出，在高温条件下放置70h后，阿比朵尔原料药总杂没有明显变 化，说明杂质的变化与主药阿比朵尔无关。本发明进行处方筛选的处方1所得片剂、以及市 售阿比朵尔片（批号140508)参比制剂与阿比朵尔原料药相比，两种片剂的最大单杂质含 量和总杂都明显偏高，总杂含量超过1 %，而且两种片剂的片面和片芯均变色，推测可能是 现有技术的处方组成不利于阿比朵尔原料药的稳定性，需要添加能够改善制剂稳定性的辅 料。
[0065] 实施例2稳定增强剂筛选实验
[0066] 2. 1为了改善制剂的稳定性，发明人在处方中分别引入抗氧化剂、酸性调节剂、或 碱性调节剂，筛选处方如下：
[0067] 处方 2
[0068]
[0081] 2. 2制备方法
[0082] 2. 2. 1混合：先将称好的主药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠（或交联聚维酮） 进行初步混合，混合5min后，再过40目筛，混合均匀；
[0083] 2. 2. 2配制粘合剂：配制10 %聚维酮K30水溶液，将处方量的抗氧剂（或酸性调节 剂、或碱性调节剂）溶解在到粘合剂中；
[0084] 2. 2. 3湿法制粒：加入适量粘合剂，直至软材轻握成团、一触即散，用20目筛网制 粒；
[0085] 2. 2. 4.干燥烘箱：将湿颗粒平摊在不锈钢托盘内，60°C烘箱中放置2h，取出测定 中间体水分和含量；
[0086] 2. 2. 5 20 目整粒；
[0087] 2. 2. 6总混：加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁至整粒后的颗粒中，混合1分钟；
[0088] 2. 2. 7压片：根据含量计算出理论片重，硬度控制在6-10kg。
[0089] 2. 3高效液相色谱检测
[0090] 色谱条件与实施例1相同，分析数据如表3所示
[0091] 表 3
[0092]
[0093] 表3结果显示，外观最好的是处方5和处方6,对杂质增长抑制效果最好的是处方 6,该处方中加入酸性调节剂对制剂的稳定性改善的效果优于抗氧化剂和碱性调节剂，结果 提示需要进一步对酸性调节剂的种类进行筛选。
[0094] 实施例3酸性调节剂种