用于减脂的比马前列素、比马前列素类似物、前列腺酰胺和前列腺素的持续释放的制作方法
【专利说明】用于减脂的比马前列素、比马前列素类似物、前列腺酿胺和 前列腺素的持续释放
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年4月12日提交的美国临时专利申请序列No. 61/811,682的权 益，该临时专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文。
[0003] 发明概述
[0004] 本发明涉及出于减脂（包括局部减脂）的目的从可注射和可植入的储库持续释放 比马前列素、比马前列素类似物、比马前列素前药、前列腺酰胺、前列腺素、前列腺素类似物 和前列腺素衍生物的组合物和方法。
[0005] 已显示局部用比马前列素在局部施用后可在动物模型中有效阻止脂肪细胞形成 和成熟并使脂肪细胞萎缩。此外，局部施用比马前列素后的减脂的临床证据已有报道。本 发明涉及用于局部减脂的比马前列素、比马前列素类似物、比马前列素前药、前列腺酰胺、 前列腺素、前列腺素类似物和衍生物和前列腺素类似物（例如拉坦前列素和曲伏前列素） 的持续释放方法和制剂。
[0006] 附图简述
[0007] 图1示出采用可注射PLGA植入物的比马前列素的体外释放曲线；
[0008] 图2示出采用可注射SynBiosys植入物的比马前列素的体外释放曲线；
[0009] 图3A和3B示出100天内ReGel100或ReGelB的释放数据；
[0010] 图4A-4C示出ReGel100或ReGelB递送体系的拉坦前列素释放数据的比较；
[0011] 图5示出注射后40分钟的2-DMR图像，该图像透过腓肠肌纵向取向以显示每条 腿的MGL和MGM肌群。右腿注射HA/白蛋白-IL，左腿仅注射白蛋白-钆；
[0012] 图 6A示出在含有 20% 比马前列素、45%R203s、20%RG752s10%R202H、5% PEG-3350的制剂中的比马前列素的释放速率；
[0013] 图6B示出在图6B底部示出的制剂中的比马前列素的释放速率；
[0014] 图6C示出表I中制剂的化合物#1的释放速率；
[0015] 图7A示出可用于持续释放比马前列素以进行局部减脂的比马前列素微球体；
[0016] 图7B示出比马前列素从拉坦前列素微球体的释放速率；
[0017] 图8A和8B示出含有10%比马前列素的二乙二醇二苯甲酸酯（凝胶）；以及，
[0018] 图8C示出比马前列素从含有10%比马前列素的二乙二醇二苯甲酸酯储库（凝 胶）释放的实例。
[0019] 本发明的一些实施方案包括于以下段落中：
[0020] 1) -种减脂的方法，其包括将选自比马前列素、比马前列素类似物、比马前列素前 药、前列腺酰胺、前列腺素、前列腺素类似物、拉坦前列素和曲伏前列素以及前列腺素衍生 物及其混合物的化合物的持续释放制剂注射到脂肪沉积体中。
[0021] 2)根据段落1所述的方法，其中所述化合物选自比马前列素、拉坦前列素、曲伏前 列素和化合物#1及其混合物。
[0022] 3)根据段落1所述的方法，其中所述持续释放制剂选自可注射储库、凝胶混悬液、 ReGe1递送体系、透明质酸释放平台、植入物、微球体、大球体和可注射溶剂。
[0023] 4)根据段落2或3所述的方法，其中所述化合物为比马前列素。
[0024] 5)根据段落1-4所述的方法，其中将所述持续释放制剂直接注射到所述脂肪沉积 体中。
[0025] 6)根据段落1所述的方法，其中所述减脂是在注射部位处及其周围的局部减脂。
[0026] 7)根据段落1或3所述的方法，其中所述持续释放制剂为具有约20%比马前列 素、约45%R203s、约20%RG752s、约10%R202H和约5%PEG-3350的制剂的植入物。
[0027] 8)根据段落1或3所述的方法，其中所述方法导致褐色和白色脂肪细胞两者萎缩 并且导致局部减脂。
[0028] 9)根据段落7所述的方法，其中所述植入物在超过100天的时间内将比马前列素 释放到所述脂肪沉积体中。
[0029] 10)根据段落1所述的方法，其中所述持续释放制剂全身性地释放所述化合物，以 靶向在体内未处于所述持续释放制剂所在位置或处于难以到达的区域的脂肪沉积体。
[0030] 11)根据段落1或10所述的方法，其中所述持续释放制剂被注射或植入到，作为非 限制性实例的，允许减少腹部脂肪沉积体、内脏脂肪沉积体、心外膜脂肪沉积体、皮下脂肪 沉积体和异位脂肪沉积体的位置处。
[0031] 12) -种用于局部减脂的组合物，其中所述组合物为选自可注射储库、凝胶混悬 液、ReGel递送体系、基于透明质酸的平台、植入物、微球体、大球体和可注射溶剂的持续释 放组合物。
[0032] 13)根据段落12所述的组合物，其中所述组合物还包含选自比马前列素、比马前 列素类似物、比马前列素前药、前列腺酰胺、前列腺素、前列腺素类似物、拉坦前列素和曲伏 前列素以及前列腺素衍生物的化合物。
[0033] 14)根据段落12和13所述的组合物，其中所述持续释放组合物为Regel递送体 系，并且所述化合物为比马前列素。
[0034] 15)根据段落14所述的组合物，其中所述组合物被注射到局部脂肪沉积体中。
[0035] 16)根据段落15所述的组合物，其中所述组合物在多个注射部位被注射到单一局 部脂肪沉积体中。
[0036] 17)根据段落15所述的组合物，其中所述组合物在超过100天的时间内将比马前 列素释放到所述局部脂肪沉积体中。
[0037] 18)根据段落12或13所述的组合物，其中所述持续释放制剂为由约20%比马前 列素、约45%R203s、约20%RG752s、约10%R202H和约5%PEG-3350组成的植入物。
[0038] 19)根据段落18所述的组合物，其中所述组合物被注射到选自腹部脂肪沉积体、 内脏脂肪沉积体、心外膜脂肪沉积体、皮下脂肪沉积体和异位脂肪沉积体中的至少一者中。
[0039] 20)根据段落18所述的组合物，其中所述组合物的注射导致在所述局部脂肪沉积 体中的脂肪细胞的萎缩以及局部脂肪的减少。
[0040] 21)根据段落12或13所述的组合物，其中所述持续释放制剂为由选自聚（d，1-丙 交酯-共-乙交酯）、聚（d，l_丙交酯）、聚（己内酯）、聚（对二氧环己酮）、聚（乙二醇）、 聚（原酸酯）、聚酯、聚（膦嗪）、聚（磷酸酯）、聚己内酯、硅酮、天然聚合物如乳胶、明胶 或胶原或聚合物掺混物中的至少一种聚合物组成的植入物，并且所述化合物选自比马前列 素、拉坦前列素、曲伏前列素及其混合物。
[0041] 22)根据段落12或13所述的组合物，其中所述持续释放制剂为由选自透明质酸 钠、交联透明质酸、硫酸软骨素、纤维素材料、明胶、胶原、糖胺聚糖或其它合成的或天然存 在的多糖中的至少一种化合物组成的凝胶混悬液，并且所述化合物选自比马前列素、拉坦 前列素、曲伏前列素及其混合物。
[0042] 23)根据段落22所述的组合物，其中所述凝胶混悬液为热胶凝递送体系。
[0043] 24)根据段落22所述的组合物，其中所述热胶凝体系由A-B-A或B-A-B三嵌段共 聚物或B-A嵌段共聚物的溶液组成。
[0044] 25)根据段落12或13所述的组合物，其中所述持续释放制剂为可注射储库，其包 含选自DMSO、NMP和DMAC或其混合物的生物相容性溶剂。
[0045] 发明详述
[0046] 比马前列素和其它化合物可溶解或分散在凝胶、可生物降解的固体植入物或含有 溶剂化聚合物的生物相容性溶剂（其一经注射可形成固体储库）中。另外，还可利用比马前 列素的热胶凝递送体系。用于持续释放的固体植入物可由聚（d，l_丙交酯-共-乙交酯）、 聚（d，l_丙交酯）、聚（己内酯）、聚（对二氧环己酮）、聚（乙二醇）、聚（原酸酯）、聚酯、 聚（膦嗪）、聚（磷酸酯）、聚己内酯、硅酮、天然聚合物如乳胶、明胶或胶原或聚合物掺混物 组成。凝胶混悬液可含有透明质酸钠、交联透明质酸、硫酸软骨素、纤维素材料、明胶、胶原、 糖胺聚糖或其它合成的或天然存在的多糖。用于注射原位成形储库的生物相容性溶剂包括 DMSO(二甲基亚砜）、NMP(N-甲基吡咯烷酮）、DMAC(二甲基乙酰胺）或其它注射用非水性 溶剂。
[0047] 比马前列素递送体系和用于其它化合物的递送体系可通过植入物或可注射储库 的注射或植入进行施用以减少脂肪组织。此类递送体系可用于减少局部脂肪组织（例如皮 下脂肪）和/或作为用于持续全身性递送的方法来实现内脏脂肪和其它通过局部施用植入 物或注射不容易到达的脂肪垫沉积物（例如心包脂肪沉积物）的减少。比马前列素为低熔 点化合物，其持续从多种递送平台中释放的能力令人惊讶。具体的递送平台包括但不限于 可注射比马前列素递送储库、原位成形比马前列素储库、透明质酸储库、固体形式的比马前 列素植入物、比马前列素微球体和可注射溶剂储库。
[0048] 可将本发明的递送体系注射或植入到一个位置来实现皮下脂肪沉积体和脂肪组 织例如腹部脂肪、内脏脂肪、心外膜脂肪、颏下脂肪、眶周脂肪和异位脂肪垫的减少。
[0049] 实施例I
[0050] 可沣射储库
[0051] 已显示PLGA和多嵌段聚合物在储库形成时释放比马前列素。将聚合物和药物溶 解在诸如N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或DMSO的生物相容性溶剂中。将制剂无菌过滤、 高压处理或辐照以进行灭菌。
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