疾病组织的全身和局部组合治疗的制作方法
【专利说明】疾病组织的全身和局部组合治疗
[0001] 发巧背景 1.发明领域
[0002] 本发明设及用于治疗由病毒（如瘤疹病毒）引起的疾病组织的试剂盒和方法，其 组合了全身和局部治疗。 阳00引 2.相关技术
[0004] 由病毒引起的组织疾病，特别是影响上皮组织的那些，包括I和II型单纯性瘤疹 病毒、带状瘤疹、水痘-带状瘤疹、巨细胞病毒和HHV-8,其将导致卡波济氏肉瘤。运些病毒 可引起疼痛、毁容和/或高度传染性的疾病组织（例如，水瘤或病变），其是生理上和屯、理上 的衰弱。由病毒引起的疾病组织往往难W治疗并可W持续一生。
[0005] I和II型单纯性瘤疹病毒和瘤疹水痘-带状瘤疹，通常被称为"瘤疹病毒"或"瘤 疹"，是已经全国性地达到危机比例的传染性疾病，根据美国社会健康协会（ASHA)的报告， 估计受感染的人数占美国人口的70% -80%，并且每年增长500000人W上。
[0006] 瘤疹通常通过与受感染的宿主接触经由表皮组织的极小创口化reaks)进入人体 并且W-个或多个水瘤（通常成群）发疹为特征，潜伏期为大约四到十天。通常，感染性发 作的过程W前驱阶段开始，发展到水瘤发作，随后是溃瘍，聚结，消退和潜伏期。发作可W持 续数周且平均持续两至=个星期。在某些免疫受损个体中，发作可能持续数月。由水痘-带 状瘤疹（带状瘤疹）引起的病变可W持续21天或更长时间。水瘤可W出现在上皮组织的 任何地方，包括皮肤或粘膜，通常出现在嘴唇（如感冒疮）、腺体、口腔粘膜、结膜和角膜、生 殖器、肛口粘膜和肛口周围的组织。
[0007] 瘤疹症状包括：腹股沟肿胀、疼痛、发热、全身乏力、头痛、肌肉酸痛和腺体肿胀。患 有影响=叉神经的口腔瘤疹的有些个体有痛苦的面部疼痛，进食、吞咽困难和面部肿胀。患 有影响紙神经的瘤疹的个体有严重的大腿疼痛、肿胀和行走非常困难。
[000引瘤疹反复发作，存在于神经节中，然后由于一些未知的刺激机制而复发。复发性瘤 疹感染可W由几乎任何因素促成，包括暴露于阳光下、营养缺乏、压力、月经、免疫抑制、某 些食物、药物、发热疾病、免疫系统抑制等等。
[0009] 瘤疹感染造成严重的健康威胁，往往会造成失明、宫颈患癌风险增加、无菌性脑膜 炎和脑炎、新生儿死亡、病毒血症、人类免疫缺陷病毒化IV)的传播等。瘤疹疾病的破坏性 影响远远超出人类承受的医疗范围。瘤疹可带来严重的屯、理和精神痛苦W及巨大的经济损 失。其他病毒性疾病W不同的方式传播并且可能具有不同的症状，但一样可W造成患者情 绪和身体痛苦。
[0010] 瘤疹性或其他病毒疾病的最常见（且仅FDA批准的）的治疗性治疗是通过全身治 疗，例如使用抑制或阻止引起病症的病毒复制的核巧类似物或其他药物。全身治疗可采取 口服或静脉注射并且可W防止或抑制发作。全身治疗通常抑制或破坏祀病毒的繁殖周期。 然而，全身治疗可能需要大量的时间代谢和转化为活性形式。一旦为活性形式，它们必须在 患者的整个身体内递送W消灭病毒。在将药物递送到患者的身体所需要的时间内，在患者 等待药物生效的同时，患者仍然可能经历引起显著不适的发作。此外，基底层可W防止药物 通过到达表皮，从而表皮的感染区域继续经历发作周期。因此，全身治疗可能对于治疗现有 的皮肤病变发作无效，包括患者经历的疼痛和不适。此外，人类通过接触受感染的发作区域 (即使采取了全身用药）W及使自己身体的另一区域暴露于病毒可W再次感染自身。
[0011] 与全身治疗相反，局部治疗的目的是减少与瘤疹或其他病毒引起的疾病组织相关 的疼痛和严重程度。它们可W作为疾病组织的柔嫩表面上的药膏令人舒缓。然而，它们几 乎从不对病症的潜在原因提供实际的治疗性治疗，病症的潜在原因是病毒在人的身体内的 全身范围的存在。
[0012] 鉴于瘤疹和其他病毒引起的疾病组织的普遍性质，再加上现有治疗的一般无效， 持续地需要开发可W缩短、减少或消除疾病组织的发作的有效治疗。
【发明内容】
[0013] 本文公开的是用于治疗人类中的由病毒引起的疾病组织的试剂盒和方法，其设及 共同施用全身抗病毒药物和局部施用抗感染组合物。现已发现，适当的局部治疗与全身抗 病毒药物一起施用可W协同地发挥作用W增加全身治疗的有效性，从而缩短发作的持续时 间、减少或消除未来的发作并减少或消除瘤疹后神经痛（导致患者在病变治愈后经历疼痛 数周、数月、数年或几十年的病况）。
[0014] 全身抗病毒药物可W内部施用，例如口服或静脉注射，并且设计成破坏或抑制人 体内的病毒复制。实例包括核巧类似物、核巧类似物前体和核巧酸类似物。局部施用的治 疗是一种渗透的抗感染组合物，其包括至少一种抗感染剂，如有机面化物（例如，氯化苯甲 控锭），并且其被配制为渗透到疾病组织表面W下并杀死疾病组织部位处的病毒而不进入 血液流。所述抗感染组合物减少了治疗疾病组织和其潜在原因所需要的全身抗病毒药物的 给药时间和/或剂量。当与全身抗病毒药物一起使用时，它也降低或消除可引起带状瘤疹 后神经痛的神经损伤。
[0015] 运是令人惊奇和意外的，因为局部瘤疹治疗被认为仅仅是临时舒缓剂而不是全身 性有效地杀死病毒的药物。据推测，在导致疾病组织病变的发作期间，患者体内的不成比例 的大量病毒都集中在疾病组织部位处的皮肤表面附近。据进一步的推测，通过施用渗透的 抗感染组合物局部灭活运类病毒降低必须由全身药物治疗的患者体内的病毒的总数，从而 显著减少使用全身药物自身治疗发作所需的全身抗病毒药物的时间量和/或剂量。此外， 据推测，在某种程度上基底层抑制全身施用的药物穿过到达表皮，在疾病组织部位处局部 治疗和灭活病毒可能比使用全身治疗灭活此类病毒更有效。结果是通过结合全身治疗和使 用渗透的抗感染组合物在皮肤表面处的疾病组织的局部治疗来协同双重治疗疾病，全身治 疗高度有效地治疗内部病毒但是不太有效地治疗皮肤表面处的病毒，局部治疗有效地灭活 皮肤表面附近的病毒但在内部的效力未超过疾病组织部位。
[0016] 另外的协同作用表现在全身抗病毒药物和局部施用的渗透的抗感染组合物的共 同施用还降低或消除可能会导致带状瘤疹后神经痛（PHN)的神经损伤。运是出乎意料的， 因为全身抗病毒药物自身往往可W消退与疾病组织相关的急性症状但不能防止神经损伤 和/或慢性神经痛，运是没有已知的治愈的极其痛苦的神经疾病。
[0017] 在哺乳动物中治疗由病毒引起的疾病组织的示例方法包括：（1)对有需要的哺乳 动物内部施用有效量的全身抗病毒药物W全身地破坏或抑制病毒复制；和（2)局部施用包 含至少一种抗感染剂的抗感染组合物到疾病组织，W使所述组合物渗透到疾病组织表面之 下并允许所述抗感染剂灭活疾病组织部位处的病毒。
[0018] 用于在哺乳动物中治疗由病毒引起的疾病组织的一个示例试剂盒包括：（1)有效 量的口服施用的全身抗病毒药物，当对需要的哺乳动物施用时，该药物全身地破坏或抑制 病毒复制；和（1)局部施用的渗透的抗感染组合物，其包含抗感染剂和组织渗透液体载体， 所述组织渗透液体载体促进所述抗感染组合物渗入疾病组织和表面之下，W允许所述抗感 染组合物杀死疾病组织部位处的病毒。
[0019] 相比于不共同施用局部抗感染组合物而单独通过抗病毒药物治疗疾病组织的情 况，局部施用抗感染组合物可W降低全身抗病毒药物的持续时间和/或剂量至少约10%， 优选至少约20%，更优选至少约30%，且最优选至少约40%。全身和局部治疗的共同施用 还可W减少或消除瘤疹后神经痛，运是一种常见的症状，即使是在使用抗病毒药物成功消 退疾病组织之后。此外，在整个治疗过程中，治疗可能设及仅5次敷用或更少的局部施用抗 感染组合物，优选3个剂量或更少，更优选为2个剂量或更少，最优选单个剂量。
[0020] 根据一个实施方案，抗感染组合物可W包括至少一种局部麻醉剂，其不仅减少疼 痛，而且增强抗感染组合物渗入疾病组织和加快病毒失活W及疾病组织愈合。
[0021] 本发明的另外的特征和优点将在下面的描述中阐述，而且在某种程度上，本领域 的普通技术人员从说明书和所附的权利要求容易想到运些另外的特征和优点，或运样的人 经过本发明的实践可W获知运些另外的特征和优点。 阳似]附图的简要说巧
[0023] 图1是表皮和真皮的乳突的垂直横截面；
[0024] 优洗连施方案的详细描沐 阳0巧]I.导言
[00%] 本发明设及用于治疗由病毒引起的组织疾病，特别是影响上皮组织的那些，如I和II型单纯性瘤疹病毒、带状瘤疹、水痘-带状瘤疹或HHV-8 (其导致卡波济氏肉瘤）的方 法和试剂盒。所述方法通常包括：（1)对有需要的哺乳动物施用有效量的全身抗病毒药物 W在体内全身地破坏或抑制病毒复制；和（2)对疾病组织局部施用抗感染组合物，W使所 述组合物渗透到表面之下并允许所述抗感染剂杀死疾病组织部位处的病毒。令人惊奇和出 乎意料地，相比于不局部施用抗感染组合物而只施用全身抗病毒药物自身的情况，局部施 用抗感染组合物降低全身抗病毒药物治疗潜在的病毒疾病的时间量和/或剂量数量。
[0027] 另外的协同作用表现在全身抗病毒药物和局部施用的渗透的抗感染组合物的共 同施用还降低或消除可能会导致瘤疹后神经痛的神经损伤。运是出乎意料的，因为全身抗 病毒药物自身往往可W消退与疾病组织相关的急性症状但不能防止神经损伤和/或慢性 神经痛，运是没有已知的治愈的极其痛苦的神经疾病。II.用于全身治疗的组合物
[0028] 如本文所使用的，"全身治疗"指的是对患者内部（目P，在体内）施用抗病毒药物。 施用可W是口服和/或肠胃外（例如，皮下、肌内、静脉内、皮内、銷内和/或硬膜外施用）。 全身治疗通常会在全身范围基础上而不是W局部水平影响身体。全身组合物可W包括一个 或多个组分，其包含活性剂、载体和/或治疗组分，如现在将描述的。
[0029] A.用于全身治疗的活性剂
[0030] 全身组合物的活性剂可W包括一种或多种抗病毒药物。运类药物的作用是破坏或 抑制瘤疹和瘤疹相关病毒的复制。可用于全身治疗的抗病毒药物的实例包括核巧类似物、 核巧类似物前体和核巧酸类似物，其模拟病毒复制所需的核巧或核巧酸，但不是成功或健 康的病毒复制所需的实际的核巧或核巧酸。核巧类似物的实例包括，但不限于，
[0031] 阿昔洛维（aciclovir)(可替代地拼写为"阿昔洛韦（acyclovir)")(无环鸟巧） (2-氨基-1，9-二氨-9-((2-径基乙氧基）甲基）-6H-嚷岭-6-酬）（可替代地拼写为"阿 昔洛韦"）， 柳巧喷昔洛韦（2-氨基-9-[4-径基-3-巧圣甲基）下基]-6,9-二氨-3H-嚷岭-6-酬） (^商标〇6113\'1悚出售）， 柳33] 泛昔洛韦（2-[(乙酷氧基）甲基]-4-(2-氨基-9H-嚷岭-9-基）乙酸下醋HW商标Famvi愧;出售），
[0034]舰巧（1- [ (2R，4S，5R) -4-径基-5-(径甲基）草脈胺-2-基]-5-舰代-1，2, 3, 4-四 氨喀晚-2, 4-二酬），
[00对更昔洛韦（2-氨基-9-{[(l，3-二径基丙烷-2-基）氧基]甲基}-6,9-二 氨-3H-嚷岭-6-酬）（W商标Cytov州日|霞出售）， W36] 西多福韦（（{[做-1-(4-氨基-2-氧代-1,2-二氨喀晚-1-基）-3-径基丙 烧-2-基]氧基}甲基）麟酸）（W商标Vistide⑥出售），和
[0037] 运些的衍生物。
[0038] 核巧类似物前体（即，其在体内转化成核巧类似物阿昔洛韦）的实例包括伐昔洛 韦（S) -2- [ (2-氨基-6-氧代-6, 9-二氨-3H-嚷岭-9-基）甲氧基]乙基-2-氨基-3-下 酸甲醋）（W商标Valtrex取出售）及其衍生物。核巧酸类似物的实例包括，但不限于，阿德 福韦（{巧-(6-氨基-9H-嚷岭-9-基）乙氧基]甲基}麟酸）（W商标Hepsera饭出售）、 替诺福韦（（{[(2时-1-(6-氨基-9H-嚷岭-9-基）丙烷-2-基]氧基}甲基）麟酸）（W 商标Viread饭出售）和它们的衍生物。
[0039] 还考虑瘤疹病毒DNA复制的抑制剂（例如，4-氧代-二氨酿类），瘤疹病毒 基因表达的可能的抑制剂（例如，福米韦生、化挫哇嘟和苯并嚷吩），瘤疹病毒装配、衣 壳化和出核的抑制剂（例如，叮晚酬、硫脈抑制剂、苯二胺-横酷胺和核糖基苯并咪挫 Cribosy化enzimazole)、阻止病毒复制的细胞蛋白的抑制剂（例如，CDK抑制剂，运样的核 抑制剂）和环加氧酶抑制剂（例如，BMS-279652、BMS-279654、BMS-279655)和麟甲酸（麟 甲酸钢）。 W40] 已广泛研究了阿昔洛韦的抗病毒性质。阿昔洛韦的化学式是9- (2-径基乙氧基甲 基）鸟嚷岭，其具有W下结构：
[0042] 阿昔洛韦憐酸醋衍生物也可用于全身组合物，其实例包括：
[00创阿昔洛韦单憐酸醋（ACV-MP); W44] 阿昔洛韦二憐酸醋（ACV-D巧； W45] 阿昔洛韦单憐酸甘油醋（ACV-MP-G);
[0046] 阿昔洛韦二憐酸甘油醋（ACV-DP-G);
[0047] 阿昔洛韦单憐酸吗嘟醋（ACV-MP-吗嘟）； W48] 阿昔洛韦单憐酸异亚丙基甘油醋（ACV-MP-isoP-G);和
[0049] 阿昔洛韦二憐酸异亚丙基甘油醋（ACV-DP-isoP-G)。
[0050] 美国专利第5580571号教导了用于制备上述阿昔洛韦憐酸醋衍生物的方法，其通 过引用并入本文。
[0051] 其他的阿昔洛韦衍生物可W从嚷岭基和喀晚基四氨巧喃形成W增强抗病毒活性。 运些衍生物可包括：
[0052] 3R- (3a，4 0，5a) ] -2-氨基-1，9-二氨-9-四氨-4-径基-5-(径甲基）-3-巧喃 基]-6H-嚷岭-6-酬； 阳化引 巧3-巧〇脚)，3〇,40]]-四氨-0，3,4-^径基-2-巧喃乙醇；
[0054] |；2S-(2a, 3a, 40 )]-四氨-3, 4-二径基-2-巧喃甲醒； 阳化引 巧R-(2曰，3曰，40)]-四氨-3, 4-二径基-2-巧喃甲醇；
[0056] [4aR- (4aa，7a，7aa)]-四氨-2, 2-二甲基-4H-巧喃并巧，2-d] -1，3-二恶 英-7-醇；
[0057] [4aR- (4aa，7a，7aa)]-四氨-2, 2-二甲基-4H-巧喃并巧，2-d] -1，3-二恶 英-7-醇，乙酸醋； 阳05引 口R-(2a，3a，40)] -四氨-3,