苯横酸形成活性剂的盐形式。
[0176] 在另一个实施方案中，活性剂可W是一种不同于核巧或核巧酸类似物的试剂，其 通过不同于模仿复制所必需的核巧或核巧酸的其他机制损害病毒的生殖功能。例如，活性 剂可W防止病毒进入细胞，运对于病毒复制是至关重要的。 阳177] 活性剂在制剂中存在的量应足W为抗病毒有效的和无毒的。因为核巧类似物、核 巧类似物前体和核巧酸类似物是本领域已知的，一名或普通的技术人员可确定活性剂的药 学上可接受的剂量。所需的剂量可WW合适的间隔作为两个、=个、四个或更多个亚剂量 在全天施用。运些亚剂量可WW单位剂量的形式施用，例如，每单位剂量形式包含10至 lOOOmg，优选20至500mgW及最优选100至400mg的活性剂。
[0178] B.用于全身治疗的载体和治疗组分
[0179] 用于全身地递送活性剂的合适的方法包括，但不限于，口服和肠胃外（包括皮下、 肌内、静脉内、皮内、銷内和硬膜外）。优选的途径可根据患者的病况而变化。递送的量将取 决于病况的严重程度，运可通过主治医生来确定。
[0180] 虽然可W单独施用活性剂，但优选的是将它们呈现为药物制剂。该制剂包含至少 一种活性剂W及一种或多种载体和任选的其他治疗组分。优选地，载体与制剂的其他组分 相容并且对接雙治疗的患者无害。 阳181] 制剂可方便地W单位剂量形式呈现，并且可W通过制药领域中熟知的任何方法来 制备。运样的方法包括使活性剂与构成一种或多种辅助组分的载体结合的步骤。一般而 言，通过使活性剂与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起，然后，如 果需要的话，使产品成形来制备制剂。 阳182] 适于口服施用的全身治疗的制剂可W呈现为离散单位，例如各自含有预定量的活 性剂的胶囊、扁囊剂或片剂；呈现为粉末或颗粒；呈现为含水液体或无水液体中的溶液或 悬浮液；或者，呈现为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性剂也可W呈现为大丸剂、药 糖剂、糊剂、明胶胶囊或糖浆。可任选地加入另外的调味剂或着色组分。 阳183]可W通过压缩或模制，任选地连同一种或多种辅助组分制备片剂。可W通过在合 适的机器中压缩自由流动形式（如粉末或颗粒）的活性剂，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性 稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合来制备压缩的片剂。例如，硬脂酸儀、淀粉、乳糖、 葡萄糖、稻米、面粉和白聖可用于形成片剂。可W通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂 润湿的粉状化合物的混合物模制来制备模制的片剂。所述片剂可W任选地进行包衣或刻 痕，并且可W配制成使其中的活性剂缓慢或受控制地释放。
[0184]适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓 冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；W及水性和非水性无菌悬浮液，其 可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安飯和 小瓶，并且可W储存在冷冻干燥（冻干）条件下，仅需要在使用前立即加入无菌液体载体， 例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可W由无菌粉末、颗粒和先前所描述的片剂制备。也 可W考虑肌内施用的制剂。 阳185]此外，其他治疗组分可W与活性剂组合使用。在一个实施方案中，也可加入增强核 巧的抗病毒活性的治疗组分。例如，在一个实施方案中，核糖核巧酸还原酶（RR)抑制剂可 用于与阿昔洛韦结合使用，W提供增强的抗病毒效果，如美国专利第4758572中所教导的， 其通过引用并入本文。在另一个实施方案中，可W任选地使用干扰素。 阳186] III.用于局部施用的抗感染组合物 阳187]术语"局部治疗"和"局部施用"是指抗感染组合物施用到由病毒引起的疾病组织 的表面。在一般情况下，所述抗感染组合物W使得治疗有效量的抗感染剂不会进入患者的 血液流中的方式配制和/或施加，因此不是全身治疗（只有少量、非治疗性的量可能能够进 入血液流）。局部治疗包括将抗感染组合物外部应用到疾病组织，即使疾病组织位于体腔内 (例如，口腔、肛口或阴道）。抗感染组合物可W包括一种或多种组分，其包含活性剂、载体 和/或治疗组分，如现在将描述的。
[0188]根据一个实施方案，包括在抗感染组合物中的活性剂包括在具有组织渗透组分的 液体载体中的有机面化物、二十二烧醇、舰、核巧类似物或核巧酸类似物中的至少一种。有 机面化物，如季锭面化物，包含至少一个碳-面素键。苯扎氯锭是示例有机面化物。其他有 机面化物包括有机漠化物和有机舰化物。优选地，有机面化物具有附接的烷基，如简单的 即2。+1链，其中n在1至约50的范围内。 阳189]苯扎氯锭的通用化学结构如下所示：
[0191] n= 8,10,12,14,16,18 阳192]如上所示，苯扎氯锭包括苯环和环附近的氮成分（即，季锭基团）。碳原子布置在 氮成分和苯环之间。两个甲基和不同大小的烷基从氮原子延伸。 阳193] 示例实施方案包括具有约40%Ci2、约50%Cm和约10%Cie的烷基链长分布的化 合物的混合物（CAS登记号68424-85-1)。实例包括梅森化学公司的MaquatMC-1412-50%， 50 %活性；梅森化学公司的MaquatMC-1412-80 %，80 %活性；和Stepan公司的BTC-835， 50%活性。尽管事实上"苯扎氯锭"通常指具有不同的烷基链长的化合物的混合物，但是应 当理解，可W利用只包含一个具有特定长度的烷基链的单一苯扎氯锭化合物。
[0194] 运些抗感染剂，特别是苯扎氯锭，对灭活病毒或W其他方式限制感染源W及与疾 病组织相关的其他并发症非常有效。另外，运些抗感染剂可W中和或消除由病毒引起的毒 素和炎性因子。快速消除或中和毒素、炎性因子及其来源导致迅速地缓解疼痛。 阳195] 苯扎漠锭和苯扎舰锭是合适的有机面化物的额外实例。苯扎漠锭有苯扎氯锭的结 构，区别在于氯由漠成分取代。类似的考虑适用于苯扎舰锭。合适的有机面化物的另一实 例是十六烷基=甲基漠化锭。
[0196] 具有抗感染性质的其他有机氯化物的实例包括节索氯锭、甲基节索氯锭、氯化 十六烷基化晚、氯二甲苯酪、六氯酪、=氯生和氯己定。请注意，上述的一些有机氯化物不适 于所有目的。例如，节索氯锭、氯二甲苯酪和氯己定不应使用的方式是使它们能够W有毒量 摄取。可能合适的其他有机面化物的实例，尤其具有碳原子为6-18个的烷基的季锭面化 物，包括：烷基苄基二甲基面化锭、烷基二甲基乙基苄基面化锭、正烷基二甲基苄基面化锭、 二异下基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基面化锭、正（CizCmCJ烷基二甲基苄基面化锭、十二 烷基二甲基面化锭、二辛基二甲基面化锭、二烷基二甲基面化锭、二烷基甲基苄基面化锭、 辛基癸基二甲基面化锭、月桂基二甲基苄基面化锭、邻苄基对氯酪、二癸基（dideryl)二甲 基面化锭、二辛基二甲基面化锭和烷基（CmCizCJ二甲基苄基面化锭。
[0197] 有效的有机面化物的其他实例包括双季锭化合物，其包括至少两个季锭化合物， 例如，正烷基二甲基苄基面化锭和正二烷基甲基苄基面化锭的混合物。一个实例由Stepan 分布为BTC7776,正烷基的链长度分布为60%Ci4、约30%约5%和大约5%Cis(CAS 登记号683991-10-5)，而正二烷基的链长度分布为约60%Ci4、约30%Cie、约5%Ci2和约 5 %Cis(CAS登记号68391-05-9)。另一实例包括正烷基二甲基苄基面化锭（I)和正烷基 二甲基乙基苄基面化锭（II)的混合物。一个实例由Stepan分布为BTC21257M系列，实 体（I)的正烷基的链长分布为约60%。4、约30%约5%和大约5%Cis(CAS登记 号683991-10-W，而实体（n)中的链长度分布为约68%CizW及约32%Ci4(CAS登记号 68956-79-6)〇
[0198] 液体载体优选具有增强治疗组合物渗入疾病上皮组织的能力的特性。该载体可具 有不显著大于水的粘度和/或密度，W最佳地使治疗组合物渗入疾病组织。使用粘度不会 显著大于水的载体组合物是与被涂覆到患病组织上的组合物形成对照。因此，根据一些实 施方案的治疗组合物排除可W被认为是主要或基本上凝胶、霜剂、洗剂、油剂、软膏，糊剂、 乳剂和粘性胶体悬浮液的制剂。可选地，局部组合物还可W包括可被认为是主要或基本上 凝胶、霜剂、洗剂、油剂、软膏、糊剂、乳剂和胶体悬浮液的制剂。此外，少量的惰性磨料可W 存在于局部组合物中。
[0199] 虽然水可W单独地用作载体，但它不是优选的，因为其他化合物，如某些醇，具有 水缺乏的组织渗透能力。局部组合物中的载体也优选不是完全从醇例如异丙醇或乙醇形 成，因为它们的使用在某些情况下可能更痛苦。当开放性溃瘍是疾病组织的一部分时，通过 加入水来调节具有显著的组织渗透能力的醇或其他组分的量，W便缓和患者由于对开放性 溃瘍应用该组合物所经历的不适量。此外，如异丙醇的醇快速蒸发。此外，由于监管问题， 可W优选地连同例如水的其它组分一起使用例如异丙醇的醇类。合适的醇类包括，但不限 于，乙醇、甲醇、节醇、嫁蜡醇。 阳200] 优选作为载体的其他化合物包括乙酸化合物（aceticcompound)，如丙酬、乙酸、 乙酸酢和类似物。虽然一些乙酸化合物可能不如某些醇类有效，然而丙酬表现出有效的 渗透组织的能力。在另一个实施方案中，载体可包括水、醇和丙酬的混合物。美国专利第 6211243号，其通过引用并入本文，描述了水和醇混合物W及包括乙酸化合物的载体的合适 浓度。 阳201]载体优选具有组织渗透组分，如异丙醇，其能够W快速方式渗透皮肤和细胞而不 会快速地扩散到皮肤W外和进入血液流。治疗组合物使皮肤的棘层在感冒疮或其他疾病组 织的区域中饱和一段时间，运使治疗组合物在扩散到身体内之前实现其目的。W运种方式， 治疗组合物在最需要其的区域中形成临时蓄水池（或浴）。W运种方式，治疗组合物可W最 大化其灭活疾病组织内的病毒的效果而同时最小化对周围健康组织或者整个有机体的可 能损害。 阳202] 虽然异丙醇是优选的载体，然而也可使用其他醇。除了异丙醇外，乙醇和甲醇也是 适合的载体。节醇可W用作载体或作为添加剂，因为它也可W作为抑菌剂和麻醉剂。也可 W使用丙酬。取决于应用，根据需要也可W使用上述溶剂的混合物。然而，如上所述，异丙 醇或乙醇优选与其他载体组分组合使用。例如，如上所述，可将水加入到异丙醇，W减少当 仅使用异丙醇时可被感觉到的疼痛。同样，异丙醇可W与嫁蜡醇或者嫁蜡醇、硬脂醇、肉豆 違醇或月桂醇的组合，W及水一起使用W降低疼痛。真皮渗透增强剂的实例包括二甲亚讽 值MS0)和相关的类似物。 阳203] 根据预期用途，包括异丙醇和水的载体可具有不同的比率。然而，对于治疗感冒 疮，包含的水的优选范围为载体的W体积计的约10%至约50%，余量为异丙醇。水含量的 更优选的范围为载体的W体积计的约20%至约40%，而且最优选为载体的W体积计的约 30%，其中包含的异丙醇的量为约70%。根据本发明的制备的实施方案可W包括载体，其 包括醇，优选异丙醇，浓度范围为W体积计的约20 %至约90 %，优选范围为W体积计的约 40 %至约85 %，更优选的范围是W体积计的约50 %至约80 %。所述载体还可W包括其他溶 剂，如丙酬和类似物。 阳204] 制备示例治疗组合物的优选方法包括取70%异丙基外用醇USP(70%异丙醇，V/V，20°C下比重0. 877,参见35USP，第357页），然后混合苯扎面锭，NF。异丙醇USP(IPA) 可从许多美国来源获得，包括UnionCarbide、Al化ichQiemical、Texaco和化ell。纯 水USP可从多个实验室后备库获得，例如Al化ich化emical、FisherScientific和VWR Scientific。纯水USP也可W通过设计成满足净化水USP要求的市售水净化系统获得。 阳205] 实施方案包括有机面化物的浓度范围是抗感染组合物的W重量计的约0. 001%至 约2%的制剂。当抗感染剂是苯扎氯锭或其他芳族面化季锭化合物时，局部组合物中的浓 度优选的范围W重量计为约0.Ol%至约0. 5%，更优选的范围W重量计为约0. 05%至约 0. 3%，最优选的范围W重量计为约0. 1%至约0. 2%。为了避免毒性，浓度可W按重量计小 于0. 26 %，并且更优选按重量计为约0. 13 %。 阳206] 对疼痛的感冒疮、带状瘤疹或其他疾病组织施用治疗组合物时，一个重要的问题 是使用者的适当的依从性。当施加到敏感疾病组织如感冒疮和带状瘤疹时，溶剂载体，如异 丙醇、乙醇、甲醇、丙酬等可引起难W忍受的疼痛。运种疼痛会阻止使用者的依从性和破坏 另外的有效的治疗组合物的有效性。因此，治疗组合物也可包括苯佐卡因或其他局部麻醉 剂，其可W通过减少疼痛而促进依从性，并且在某些情况下，甚至可W增强该组合物渗入疾 病组织。 阳207]出乎意料的是，苯佐卡因或其他局部麻醉剂，当W特定量包含时，可W增加运种治 疗组合物渗入疾病组织的能力，W使活性剂更迅速地接触和灭活疾病组织内的病毒或其他 病原体。苯佐卡因或其他局部麻醉剂还可W通过减少与应用抗感染组合物到疼痛的疾病组 织相关联（尤其是与开放性溃瘍相关联）的疼痛而增加患者的依从性。然而，除了仅减轻 疼痛，已发现苯佐卡因或其他局部麻醉剂增加治疗功效，因为它们促进治疗组合物更快地 渗入疾病组织，运减少了使组合物有效所需的擦揉（rubbing)或揽动（agitation)的量。 阳20引治疗组合物中的苯佐卡因或其他局部麻醉剂的量足够高W提高渗透，并且优选地 有利于缓解疼痛。然而，苯佐卡因或其他局部麻醉剂的量有利地不能高到在皮肤的表面上 留下残留物和/或导致周围组织失去感觉和/或持续一段延长的时期（例如，大于约15分 钟）。例如，如果包含过量，苯佐卡因或其他局部麻醉剂可引起人的嘴唇的大部分麻木持续 一段延长的时期，其会抑制正常的活动，如饮水和说话（例如，如一个人接受奴佛卡因注射 后离开牙科诊所会发生的）。 阳209]当麻木是暂时的并且一旦治疗组合物已经有效地渗入疾病组织并在疾病组织中 驻留足够长的时间W灭活病原体和中和导致疼痛的组织中的炎性因子麻木就消失时，苯佐 卡因或其他局部麻醉剂的使用量是最有效的。根据一个实施方案，将苯佐卡因或其他局部 麻醉剂的量选择为在麻木开始发生之后提供约1分钟至约20分钟，优选约2分钟至约15 分钟，更优选约3分钟至约10分钟，并且最优选约4分钟至约8分钟的时间段的麻木效应。 理想的是所包含的苯佐卡因或其他局部麻醉剂的量使得麻木在应用治疗组合物之后的大 约10秒或更少，优选约8秒或更少，更优选地约6秒或更少，并且最优选约4秒或更少的时 间内开始。
[0210] 将高渗透组合物配制成迅速渗透，使得小于约1分钟，优选小于约40秒，更优选小 于约20秒，最优选小于约10秒之后不再在皮肤表面上检测到治疗组合物。在有效渗透之