GnRH类似物的持续释放脂质预浓缩物和含有其的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及包含GnRH类似物作为药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物和包 含其的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 持续释放制剂被设计成W预定速率释放单一剂量的药理学活性物质W便在血流 中保持有效浓度的所述物质达特定时期，从而使由多剂量引起的副作用最小。
[0003] 考虑到其治疗机制及物理和化学性质，促性腺激素释放激素（GnRH)衍生物是被 设计为持续释放制剂的药理学活性物质的代表。
[0004] 促性腺激素释放激素（GnRH)或促黄体激素释放激素（LHRH)是由下丘脑神经血 管末端中的神经元合成并释放的神经内分泌肤。一旦被从下丘脑释放出来，GnRH选择性结 合垂体前叶促性腺激素细胞的膜上的特定受体，从而诱导促卵泡激素（FSH)和促黄体生成 激素（LH)的生物合成和释放。FSH和LH的作用是调节男性和女性中来自性腺的性类固醇 的产生。由于GnRH的生物学功能，其类似物可W用于治疗性激素依赖性疾病，如前列腺癌 (prostatecancer)、乳腺癌化reastcancer)、卵巢癌（ovariancancer)、子宫内膜异位症 (endometriosis)、子宫纤维瘤（uterinefibroid)、多囊卵巢综合征（polycysticovary syn化ome)、多毛症化ypertrichosis)、早熟青春期（precociouspuberty)、促性腺激素 细胞垂体腺瘤（gonadotro地pi1:uitaryadenomas)、睡眠呼吸暂停综合征（sleepapnea syn化ome)、肠易激综合征（irrit油Iebowelsyn化ome)、经前期综合征（premenstrual syndrome)、良性前列腺增生化enignprostatichyperplasia)和不育（infertility)。 W化]Lupron|'Depot是可商购的用于持续释放GnRH类似物醋酸亮丙瑞林 (Ieuprolideacetate)的肌内或皮下注射剂，W可生物降解的PLGA[聚（乳酸-共-乙醇 酸）]微粒递送为持续释放基质。通常，PLGA微粒在体内在特定的时期内降解成乳酸和乙醇 酸，从而W持续方式释放其中负载的药理学活性物质（美国专利号5, 480, 656)。然而，不但 PLGA微粒的制备过程是复杂且困难的，而且药理学活性物质W显著差的效率负载在其中。 另外，由于PLGA微粒难W过滤除菌，并且在40°CW上烙融，因此不能W常规方法实现对其 的除菌，而是需要高度无菌条件。理想的持续释放模式是使用两种W上不同的PLGA微粒获 得的，然而，运使制备和混合的过程进一步复杂（WO2005/074896)，增加生产成本。另外， 乙酸杂质和PLGA微粒的酸性降解产物诱导炎症并降低细胞生长速率化.Athanasiou,G. G.Niederauer,和C.M.Agrawal,Biomaterials, 17, 93 (1996))。为了持续释放，W显著量注 射在水溶液中的10~IOOymPLGA微粒的悬浮液，但是运在注射部位产生疼痛或组织损 伤。
[0006] Eligat'd"介绍为用于GnRH类似物（醋酸亮丙瑞林）的持续释放注射制剂，其弥补 了基于PLGA微粒的持续释放制剂的问题。EligarcT作为皮下注射剂广泛销售，其通过将具 有保护的簇基末端的PLGA[聚值k丙交醋-共-乙交醋）]与GnRH类似物（醋酸亮丙瑞 林）溶解在N-甲基-2-化咯烧酬（NMP)中而制备。Eligard"作为可流动组合物存化其可 W通过将可生物降解的组合物溶解在极性非质子溶剂中而制备，并且被设计为部分改善固 体PLGA微粒制剂的缺点的皮下注射剂（美国专利号6, 773, 714)。由于没有完全预填充的 注射器设备供应，运种商业产品应用性非常差，并且对混合溶液表现出低的药物稳定性。在 该产品中提供的装置包括可W彼此连接的两个注射器，W及混合、制备和注射工具。直到进 行多于约10个步骤才能获得最终的混合物溶液，并且仅给予从制备到注射的完整过程30 分钟。另外，该产品必须保存在冰箱中，并且除非保存在冰箱中，否则超过5天最终混合的 溶液就不能使用了。此外，关于高的初始突释（initialburst),在该产品中没有观察到改 进，高的初始突释是PLGA微粒制剂的典型缺点。相反，与PLGA微粒制剂Lup扔rfDepot 相比，该产品表现出更高的初始突释浓度（美国专利号6, 773, 714)。在功能上和毒理学上， 极大超过药物可W作用的浓度的初始突释浓度都是不理想的。特别考虑到GnRH类似物的 机制（其中性激素释放在初始给药阶段暂时增加，然后从某个时间点下调），必须避免过大 的初始突释浓度。
[0007] 作为对PLGA微粒制剂的问题的备选解决方案，国际专利公布号WO2005/117830 描述了一种预制剂，其包含至少一种中性二酷基脂质和/或至少一种生育酪，至少一种憐 月旨，和至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂。另一种备选方案记述在国际专利 公布号WO2006/075124中，其设及包含至少一种二酷基甘油、至少一种憐脂酷胆碱、至少 一种含氧有机溶液和至少一种GnRH类似物的预制剂。运些预制剂允许药理学活性物质在 体内持续释放四周，并且从其聚合物系统不会形成乳酸或乙醇酸降解产物，因此不引起疼 痛或炎症。然而，所述制剂有运样的问题：使用二酷基脂质（所述预制剂的一种必要成分） 作为药物赋形剂是不可用的，并且需要证明其是充分安全的，并且其必须的有机溶剂导致 一些药理学活性物质活性的减少化Ljusberg-W址re,F.S.Nielse, 298, 328-332(2005); 比S址，Y.B址LJournalofControlledRelease(可控释放杂志）106, 51-61 (200f5))。
[0008] 最后，本发明人提出了一种持续释放脂质预浓缩物，其包含：a)脱水山梨醇不饱 和脂肪酸醋；b)憐脂；和C)液晶硬化剂，W及包含所述预浓缩物的药物组合物（韩国专利 申请号10-2012-0093677)。与常规预浓缩物相比，运种持续释放脂质预浓缩物表现出相同 或更高水平的体内安全性和生物降解性，并且发现所述药物组合物允许持续释放其中负载 的药理学活性物质。
[0009] 此外，本发明人进一步的研究导致了运样的发现：当应用到持续释放脂质预浓缩 物时，GnRH类似物可WW持续的方式W足W在体内充当药理学活性物质的浓度释放，从而 产生了本发明。 阳010] 在下文中给出与本申请相关的现有技术的描述。
[0011] 美国专利号7, 731，947公开了一种组合物，其包括：包含干扰素、薦糖、甲硫氨酸 和巧樣酸盐缓冲液的颗粒制剂，包含溶剂（诸如苯甲酸节醋）的悬浮液，其中所述颗粒制剂 被分散在悬浮液中，表明GnRH类似物可W应用于其。在一个实施例中，描述了憐脂酷胆碱 连同维生素E(生育酪）一起溶解在有机溶剂中并用于将颗粒制剂分散在其中。然而，该组 合物与本发明不同，因为该组合物用于分散固体颗粒并且不允许形成液晶。
[0012] 美国专利号7, 871，642记述了制备用于递送药理学活性物质的分散体的方法，所 述方法包括激素配制，将憐脂、含有聚氧乙締的辅助乳化剂、甘油=醋和乙醇的均质混合物 分散在水中，其中含有聚氧乙締的表面活性剂选自聚氧乙締脱水山梨醇脂肪酸醋（聚山梨 醇醋）和聚乙氧基化的维生素E衍生物。分别通过将亲水聚合物聚氧乙締缀合到脱水山梨 醇脂肪酸醋和维生素E衍生的聚氧乙締脱水山梨醇脂肪酸醋和聚乙氧基化的维生素E衍生 物在结构上非常不同于脱水山梨醇脂肪酸醋和维生素E。它们通常被用作亲水表面活性剂， 利用聚氧乙締的性质，其不同于本发明的组分。
[0013] 美国专利号5, 888, 533记述了用于在身体内原位形成固体可生物降解植入物的 可流动组合物，其包含：非聚合的水不溶性可生物降解材料；和生物相容的有机溶剂，所述 生物相容的有机溶剂至少部分地使所述非聚合的水不溶性可生物降解的材料溶解，并且在 水或体液中是可混溶的或可分散的，并在放置在体内后能够从组合物扩散出或浸出到体液 中，由此所述非聚合的材料凝结或沉淀W形成固体植入物。在该组合物中，酱醇、胆酱醇醋、 脂肪酸、脂肪酸甘油醋、薦糖脂肪酸醋、脱水山梨醇脂肪酸醋、脂肪醇、脂肪醇与脂肪酸的 醋、脂肪酸的酸酢、憐脂、羊毛脂、羊毛脂醇及其组合被描述为非聚合材料，并且使用乙醇作 为溶剂。然而，与本发明的不同在于，该组合物不能形成液晶，并且被设计成通过水不溶性 材料的简单凝结或沉淀形成固体植入物，并且必然使用许多有机溶剂。
【发明内容】
[0014] 技术问题
[001引因此，本发明的目的是提供基于具有带有至少两个-OH(径基）基团的极性头的脱 水山梨醇不饱和醋的药物组合物，其具有显著的高安全性和生物降解性，并且W有利于注 射施用的液态存在，而当暴露于水性流体时形成液晶，从而增强GnRH类似物在体内的持续 释放。
[0016] 本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物可W在不产生疼 痛、炎症和初始突释浓缩物（在常规制剂中报道的问题）的情况下注射。
[0017] 问题的解决方案